JPS60169421A - 胃腸病治療用薬剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は、０１６，０□８および／またはＯｇｏの鎖長
を有する不飽和脂肪酸基７５〜８６重量％を有する特殊
１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを有効成
分とし、所要に応じて他に１，２−ジアシルグリセロ−
８−ホスフェートが混合すれている胃腸病治療用薬剤に
関するものである。

−化ノウちヒトの１０％〜２０％については、胃または
腸の消化性潰瘍あるいは他の炎症性胃腸病変を経験する
。これらの原因には色々とあり、例えば胃酸および胆汁
酸の如き内因性の細胞毒性物質、あるいはエタノールま
たは薬物の如き外因栄養素が挙げられる。このように、
胃腸官は薬物の副作用により最も頻繁に影響を受ける器
官系に含まれる。実際には、非ステロイド性抗炎症性剤
が胃のびらんおよび潰瘍形成をもたらす。

今日、冑および腸の粘膜損傷（潰瘍）の治療は攻撃的要
因の排除に基づくものであり、例えばニー酸中和（制酸
剤、例えば水酸化アル４ニウム１、炭酸カルシウム、マ
ナセアイト、水酸化マグネシウムおよび重炭酸ナトリウ
ム等）１分泌物の抑制（抗コリン作用薬、Ｈ，−拮抗薬
、例えばシメチジンまたはランチジン、迷走神経切断ま
たは末端胃切除）あるいは排除速度の増加（メトクロプ
ラミド、スルピリド（５ｕｌｐｉｒｉｄｏ　））による
酸およびペプシンのブロッキングニ ー吸収（コレスチルアミン、制酸剤）または排除速度の
増加（メトクロプラミド、スルピリド）による１胃の中
の十二指腸液のある成分（胆汁酸、リゾレシチン）の毒
性作用の防止が挙げられる。

更に、被膜形成剤、例えば硫酸化二糖（スクラルフェー
ト）が使用されている。

このように今日までの治療は、主に胃酸およびペプシン
の活性を減することによるものであり、このことは粘膜
壁のつきぬけを防止せんとするものである。しかし、こ
の治療の結果、食物の消化に悪影響を及ぼし、このこと
は結局更に障害をもたらし、胃腸官を痛めることになる
。

（発明が解決しようとする問題点） 今日まで使用されてきた上記治療薬は他に多くの欠点が
あるｑとが知られている。例えば、酸の胃液自体も、例
えば対バクテリアにおいて防護機能を有しているが、こ
の自然の防護機能が失なわれる。更に制酸剤は、該薬剤
の組成により側温または結石形成の原因となり、あるい
はミネラルおよび薬剤の吸収を抑制するおそれがある。

コリン作用抑制剤および近年極めて頻繁に使用されてい
るＨ３−拮抗薬は同様の作用を有し、更に、一層の障害
をもたらす。これら薬剤は吸収されやすく、従って全身
に亘り作用し、多くの副作用を伴う。

例えば、コリン作用抑制剤は口の乾燥および調節機能の
障害をもたらし；Ｈ８−拮抗薬は頭痛、下痢、関節およ
び筋肉痛、疲労、めまい、脱毛、性行為障害、肝臓障害
等の原因となる。

また、欧州特許第９２，１２１号では、粘膜損傷を防止
するために胃粘膜を両性の燐脂質で被覆することが提案
された。これらの考えは、肺の中の天然の界面活性剤の
防護機能に基づくものである６かかる「界面活性剤」の
性質は、例えばＢ−Ｉ（、ＨｉｌｌＢ氏等著、Ｊ、　Ａ
ｐｐｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　ｉ　Ｅｎｖｉｒｏｎ、　
ＥｘｅｒｃｉｓｅＰｈｙｓｉｏｌ、　１９１．５８（１
）、　１１９−１２８　：　１９８２．５８（＋１１）
。

４６８−４６９　：　１９８１３．５４（２）、　４２
０−４２６　：　Ｒｅ５ｐｉｒａ−ｔｉｏｎ　ＰｈｙＳ
ｉＯ１０ｇｙ１９８ａ、　１５１．７９−９Ｊ３　：　
Ｌ、Ｍ、　ｈｉｃｈｔｅｎ−ｂｅｒｇｅｒ、　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　２１９　（１９８８）、　１８２７−１８２９
において詳細に検査されている。

確認された最も重要な成分はニジバルミトイルホスファ
チジルコリン（ＤＰＰＯ）、 ジパルミトイルホス７アチジルグリセロール（ＤＰＰＧ
　）、 ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰ
ＰＥ　） およびスフィンゴマイニリン（ＳＰ　）である。

例えば、次のような組合せが特に有利である：ＤＰＰＯ
：　ＤＰＰＥ　：　ＤＰＰＧ　：　ＳＰ　（５：　２　
：　２　＋　１　）ＤＰＰＯ：　ＤＰＰＥ　：　ＤＰＰ
Ｇ　（５ｒ　２　：　２　）ＤＰＰＧ　：　ＤＰＰＥ　
（１：　１　）ＤＰＰＯ：　ＤＰＰＧ　（ｌ　ｊ　１　
）またはＤＰＰＯ！　ＤＰＰＥ　：　ＳＰ しかし、被膜形成を可能にするためにはリン脂質内の脂
肪酸基が直鎖状に延びることができることが重要である
（　Ｂ、Ａ、　Ｈｉｌｌｓ氏等著、Ａ、Ｊ−Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ、２４４　（Ｇａ５ｔｒｏ土ｎｔｅｓｔ、Ｌｉｖｅ
ｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ７）。

Ｇ　５６１−　Ｇ　５６８．１９８８　）。従って、飽
和脂肪酸基だけ、特にパルミチン酸における脂肪酸基が
適当である。

しかし、粘膜損傷の治療のためにこの種の「界面活性剤
」を用いることは次のような多くの問題を伴うニ ー複雑な構造の天然界面活性剤を得るのに多くの労力を
要する。

−この種の界面活性剤の治療のための使用に際し、リン
脂質中の優勢な飽和脂肪酸基は、これらの脂質代謝に対
する好ましくない作用およびかかる脂肪酸基に起因する
アテローム性動脈硬化症の危険により、大きな問題を抱
えていると考えなければならない。

−胃の中の防護被膜の形成は著しく困難である。

胃腸官の粘膜に対して肺胞内の界面活性剤の機能を推定
することは、二器官系の間の解剖学上および生理学上の
違いのために不可能なこｋである。

肺胞は非分泌で単層の平坦な内皮で覆われており、かか
る内皮は脂質の安定な分子被膜について良好なる基体と
なる。その機能については、小さな気体分子（０，ｔ　
Ｃｏｇ　）の交換だけがそこで起こり１これらは唾なく
脂質被膜内を拡散し通過する。

これに対し、胃および腸においては激しい分泌と吸収作
用が起こる。特に、後者の作用は高水溶性分子に関する
ものであるため１被膜形成は殆ど不可能である。

今日、潰瘍の治療法は示されているが、決つして胎動あ
る療法ではない。それはせいぜい潰瘍を治癒させるだけ
であり、潰瘍形成の疾病を治癒させることはない。

このため、粘膜の防護的性質を高める治療法は、二者択
一の治療のねらいとして望ましいものといえる。粘膜の
防護的性質を高める第一の活性化合物はカルベノキサロ
ンであった。しかし、著しい副作用（ナトリウムおよび
水の遣残、低カリウム血症）のため、限られた使用のみ
が可能である。

実験的に十分に実証されたプロスタグランジンの性質、
例えば、炭酸水素塩および４粘液の分泌と＼粘膜中の血
液の流れと、上皮細胞め成熟および胃の空化の促進とを
高める如き性質は、かかる活性化合物群の投与による理
想的方法において細胞保護の治療原則が満されることを
示唆するものである。

しかし、現在まで臨床的に試験されてきた長寿命のＰＧ
Ｅ、類似体は、顕著な全前糸副作用を伴う欠点があった
。

対照的に、天然のプロスタグランジンは、他の器官にお
ける如く消化器官において所謂局部ホルモンとして作用
する。このことは、かかるプロスタグランジンが血液流
により作用位置に到達されることはないが、それが知合
なその作用を発揮する組織の極近傍かまたは直接その組
織においても形成され得ることを意味する。

従って、粘膜を保護するプロスタグランジンを腸粘膜の
局部において生理的に有利に合成させる治療手段を目指
すことが有益である。理論的考察から、このことに特に
適しているプロスタグランジン合成の基体は、経口投与
により胃腸粘膜において迅速にかつ絶え間なく蓄積され
るものである。

本発明の目的は、経口投与により胃腸粘膜において迅速
かつ絶え間なく蓄積され、これにより、粘膜を保護する
プロスタグランジンの合成のための基体として使用され
得る有用な胃腸病治療剤薬ｊ・１剤を製造することにあ
る。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、１６および／または１８および／または２０
の炭素原子を有するアシル基の７５〜８５重３１％が不
飽和脂肪酸またはこれらの混合物・である特殊ｌ、２−
ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを活性成分として
含む、リン脂質含有胃腸病治療用薬剤に関するものであ
る。

アシル基が１６および／または１８および／または２０
の炭素原子を有する不飽和優勢の脂肪酸基である特殊１
．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンは１胃腸病
の治療に著しく適していることが驚くべきことに見い出
された。適当なる特殊法ｌ、２−ジアシルグリセロ−８
−ホスホコリンは７５〜８６％の不飽和脂肪酸基を有す
る。好適な１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリ
ンは脂肪酸基としてリノール酸を含むか、若しくは以下
の組成： １０〜１４重景％のパルミチン酸 ８〜５重量慟のステアリン酸 ８〜１２重社係のオレイン酸 ６２〜６８重量％のリノール酸 ４〜６重量係のリルン酸 の脂肪酸の混合物を含み、個々の含量をこれらが総量で
常に１００％となるように選定する。

特に好適な１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリ
ンは、１−および２−アシル基が脂肪酸基の種々の混合
物から成るものである。

これら好適なる１、２−ジアシルグリセロ−８−ホスホ
コリンにおいては、１−位におけるアシル基が以下の脂
肪酸基： ２２〜２６重量％のパルミチン酸 ６〜９重１％のステアリン酸 ８〜１１重ｆｆｉ％のオレイン酸 ５０〜５４重量％のリノール酸 ４〜６重量係のリルン酸 の混合物から成り、また２位におけるアシル基が以下の
脂肪酸基： １〜２重量係のパルミチン酸 ０−１重量％のステアリン酸 ８〜１２重量鳴のオレイン酸 ７８〜８５重量％のリノール酸 ５〜８重蓋うのリルン酸 の混合物から成り、個々の含量をこれらの総量が常に１
００％となるように選定する。

１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンは次の一
般式： （式中のＲ１およびＲ８は同じものかまたは異なるもの
であって、次式： ％式％） 式中 で表わされる基であり、例えば以下の基：ＧＩＨ８（Ｏ
Ｈ，）□、ａｏ− ０）Ｉ８（ＯＨ，）０．（３０− ＯＨ，（ＯＨ，）、Ｏｌｉ：０ＨＯＨ，（ＯＨ，）６０
０−ＯＨ８（ＯＨ，）４（ＯＨ：０ＨＯ）ｔ、）、（Ｏ
Ｈ，）、０Ｏ−ＯＨ８０Ｈ，（ＯＨ：０ＨＯＨ，）、（
ＯＨ，）、０Ｏ−ＯＨ，（ＯＨ，）、　（ＯＨ！　０Ｈ
ＯＨり４　（ＯＨ，）　、００−である）で表わされる
化合物である。

特殊１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを有
するＷＩＩＩＩ病治療用薬剤は、所要に応じて２０％ま
での他の１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスフェート
またはこれらの混合物、例えば１゜２−ジアシルグリセ
ａ−３−ホスホエタ、ノールアミン、１，２−ジアシル
グリセロ−８−ホスホイノシトール、１，２−ジアシル
グリセロ−８−ホスホセリン、１，２−ジアシルグリセ
ロ−８−ホスホグリセロールを含むことができるが、特
には１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホエタノール
アミンを含み、アシル基が１．２−ジアシルグリセロ−
８−ホスホコリンに関して示したーも・のと同じ組成を
有する。しかし、以下の組成：２０〜ｌＯ重量臀のパル
ミチン酸 ５〜４重量％のステアリン酸 １０〜１２重量囁のオレイン酸 ６２〜６８重１％のリノール酸 ８〜６重量％のリルン酸 の脂肪酸を有する１、２−ジアシルグリセロ−δ−ホス
ホコリンが好ましい。特に好ましくは、１゜２−ジアシ
ルグリセロ−８−ホスホコリン中の１−および２−アシ
ル基が脂肪酸基の種の混合物から成るものである□ これら好適な１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコ
リンにおいては、１位におけるアシル基が以下の脂肪酸
基： ２２〜２６重量％あパルミチン酸 ７〜９重量％のステアリン酸 １ｇ〜９重量係のオレイン酸 ５４〜５０重量％のリノール酸 ５〜６重量％のリルン酸 の混合物から成り、また２−位におけるアシル基が以下
の脂肪酸基： １〜８重量％のパルミチン酸 ０〜２重量％のステアリン酸 ８〜１ｇ重量墾のオレイン酸 ８５〜？５重ｊｉ％のリノール酸 ６〜８重量％のリルン酸 ９混合物から成り、個々の含量をこれらの総量が常に１
００％となるように選定する。

これら１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを
、特に大豆からそれ自体知られた方法（欧州特許第５４
，７７０号、同第５４，７６８号および同第５４，７９
６号）により得ることができる。

全身放射能写真により示される如く、特殊１゜２−ジア
シルグリセロ−８−ホスホコリンは経口投与後１迅速か
つ絶え間なく胃腸粘膜に堆積する。

動物実験では、特殊１．２−ジアシルグリセロ−８−ホ
スホコリンによる予備治療により、実験動物が１粘膜を
刺激する薬剤によって引き起こされた胃粘膜に対する損
傷から良好に保護されることが示された。

臨床学士の研究は９人の患者に対して行なった。

この研究では、１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホ
コリンによる治療の前後における７棹の特徴ある自覚パ
ラメーター（胸やけ、上腹部痛１鼓脹、食欲減退、むか
つき、吐気、しゃっくり）の記録につとめた。尚、これ
ら症状は胃および十二指腸における粘膜のびらんおよび
潰瘍形成に関係して起こるものである。ドキュメンテー
ションは、症状の軽重を考慮した半定量的なものである
。９人の患者のうち８人（この内４人は非ステロイド性
抗すウマチ薬を摂取、１人は細胞成長抑止剤を摂取、１
人は胃基部（胃炎、１人は胆汁リフラックス（ｂｉｌｉ
ｏｕｓ　ｒｅｆｌｕｘ　）、１人は慢性で再発性の消化
性潰瘍であるンについては、その症状において著しい改
善が治療後１〜４日以内に記録され、そのうちの若干に
ついては劇的であった。副作用若しくは他の薬剤治療に
対する悪影響は起こらなかった。

動物実験および臨床学士の研究により示されたｍ＜、特
ａ−１．ｇ−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを用
いた径口および非径口投与の双方による治療は、胃粘膜
の永続的保護をもたらす。この細胞保護作用は、粘膜に
おける１、２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンの
堆積によりプロスタグランジン合成を局部的に刺激する
として説明することができる。長寿命のＰＧＥ、ａ類似
体による試みにおいて観察された如き、プロスタグラン
ジン作用の全身系に亘る増大は検出されなかった。

研究により示された如く、特殊１，２−ジアシルグリセ
ロ−８−ホスホコリンを経口および非経口投与すること
により胃粘膜の永続的保護がもたらされる。このことは
特に驚くべきことであり、また欧州特許第０．Ｏｎ、１
２１号明細書の内容からは予期し得ないことであった。

この理由は、本発明に係る高不飽和１，２−ジアシルグ
リ七ｏ−３−ホスホコリンが生理学的条件下において有
用な防護被膜を形成することができないからである。

更に、非経口投与でも、この場合被膜形成が完全に妨げ
られるので、胃粘膜の永続的保護がもたらされることは
全く予期し得なかった。

本発明において使用すべき特殊１，２−ジアシルグリセ
ロ−８−ホスホコリンは、日に１回着シくは数回、体重
１にｇ当り０．２〜１５０　ｍｇ、特に１０〜５０ｍ９
の投与量で経口および非経口の双方で投与することがで
きる。これは予防および治療のために投与することがで
きる。更にまた、胃の潰瘍形成およびびらんの原因とな
る薬剤で治療中に投与することができる。薬剤により引
き起こされる胃粘膜への損傷を予防しまたはなくすため
に、かかる薬剤による治療前、中または後において１゜
２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを投与するこ
とができる。好ましくは、１．２−ジアシルグリセロ−
８−ホスホコリンの投与によるか若しくは該薬剤との同
時投与により予備治療を行なって、該薬剤による胃粘膜
への起こり得る損傷を回避する。

ひどい潰瘍形成の治療においては、例えばＨ，−拮抗薬
の如き潰瘍治療用薬剤を用いて攻撃的要因を減じ、次い
で１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンによる
治療に変えることができる◇このことは、潰瘍の治療用
薬剤の副作用を減するという利点がある。

特に、胃および腸に対し攻撃的である活性化合物で疾病
を治療する際には、１度または数回の投与量で特殊１，
２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンにより予備治
療し、かっ／または同時投与することが有利である。上
記活性化合物としては、例えば細胞成長抑止剤、例えば
メントレキセート：抗高血圧薬、例えばレスルピン：結
核菌抑制薬、例えばり７アンピシン；またはｐ−７ミ／
サリチル酸：抗生物質、例えばペニシリン：または鎮痛
薬または抗炎症薬、例えばピラゾロン（フェニルブタシ
ン、オキシ７エンタゾンン、サリチル酸誘導体（サリチ
ル酸、サリチルアミド、アセチルサリチ／Ｉ／酸、ベノ
リレート、ジフルニザール）フェニルアルカン酸、例え
ばイブプロフェン、ナプロキセン、アルクロ７エナツク
、ケトプロフェン、ジクロフェナック、フェノプロ７エ
ン、トルメチン、フルルビプレフェン、スプロ７エン、
インドプロ７エン、カルプロ７エン、ビルプロフェン、
フェンクロフェナック、スリンダク、インドメタシン、
ピロキシカム、アセメタシン、ビメタシン、ナムプメト
ン等がある。

特？Ｊ　１　ｅ　２−ジアシルグリセ１２−８−ホスホ
コリンを投与する場合、これを適当な形態１例えばカプ
セル、溶剤、乳剤、錠剤、粉剤、かむことのできるカプ
セル、飲用アンプルまたは水性乳剤並びに通例の非径口
形態に変換する。

ｅ殊１ｔ２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを軟
質ゼラチンカプセル内に充填することができ、更に有利
には、所要に応じて適当な助剤または充填剤と共にそれ
自体知られた方法で硬質ゼラチンカプセル内に充填する
ことができ、例えばかかる方法は西独国特許出願公開第
８，０２２，１８６号公報に記載されている。軟質また
は硬質のゼラチンカプセルは−まるごと飲み込むかまた
はかみくだくことができる。

かみくだくことのできる硬質ゼラチンカプセルを製造す
る場合には、リン脂質を以下に示すものと混合する： 薬理学上不活性なビヒクル、例えばワックス、硬化油、
天然、半合成または合成トリグリセリドおよびこれらの
混合物、例えばココアバターおよび例えばトリグリセリ
ドを基材とする通例の生薬組成物、例えばウィテプソー
／ｌ／　（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）生薬組成物（Ｈ，Ｐ、　
Ｆｉｅｄｌｅｒ、　Ｌｅｘｉｋｏｎ　ａｅｘ　１（ｉｌ
−ｆｉ；５−ｅｆｔｉｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　、　Ｋ
ｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎ−ｚｅｎａｅ　
Ｇｅｂｉｅｔｅ　（ｐｅｘｉｃｏｎ　ｏｆ　１ｕｘｉｌ
ｉａｆｆｉｉｅｓ　ｆｏｒＰｈａｒｍａｃｙ、　００８
ｍ６ｔｉ０８　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　ａｒｅａｓ　
）１９’／７４１．　ＶＯｌ、　９　、５４８〜５０頁
および６８２〜６８４頁参照）：脂肪アルコール：個体
炭化Ｉ水素、例えばワセリンまたは硬質パラフィン；飽
和脂肪酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パラミチ
ン酸、ステアリン酸：乳化剤、例えばエトキシル化トリ
グリセリド、ポリエトキシル５化植物油；糖の脂肪酸エ
ステル：シリコーン；ゼラチン：メチルセルロース：ヒ
ドロキシプロボキシセルロース：ヒドロキシブワビルセ
ルロー初：ポリエチレングリコール：ボリビニルビロリ
リＦン一：、ポリビニルアルコール；ポリアクリル１０
酸およびその塩。

エタノールをかかる組成物に添加するが、その分量は、
得られた添加物が室温若しくはこれよりも僅かに高い温
度において加圧下で自由に流れるような量とする。即ち
、生成物はこの温度において１″加圧下での輸送に対し
ちょうど十分な低さの粘度か若しくはこれよりも僅かに
低い粘度を有し１該生成物を、西独国特許出願公開第８
，０２２，１８６号公報に記載された方法と似た方法に
より１液体充填用付属物および加熱自在の充填ノズルを
備えた既知の充填装置を用いた容器内に充填することが
できる。

１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを他の潰
瘍治療剤と一緒に、または粘膜に損傷を与える副作用を
有する薬剤とさえ一緒に製造することができる。かかる
造造方法には１例えば後者の薬剤を粘性１，２−ジアシ
ルグリセロ−８−ホスホコリン組成物を容器内に充填す
る前に該組成物の中に混入するか、またはかかる薬剤を
１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを容器内
に充填した後に該組成物の中に粉剤または錠剤の形態で
計量して入れる方法があり、この場合に１゜２−ジアシ
ルグリセロ−８−ホスホコリンと他の活性化合物との比
は０・１．：１からｌ：２０まで変動させることができ
る。

錠剤および粉末混合物２製造するためには１゜２−ジア
シルグリセロ−８−ホスホコリンを固体形態に変えるこ
とが必要であるが、このことはかかる物質が粘性である
ために極めて困難なことである。固体組成物は、２〜ｌ
Ｏ重量％の塩化カルシウムを添加することにより得るこ
とができる。

固体組成物を製造する場合、特殊１．２−ジアシルグリ
セロ−８−ホスホコリンを通例の助剤と一緒に水または
有機溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプ
ロパツールの如きアルコール、炭化水素、例えばヘキサ
ン、塩素化炭化水素またはこれらの混合液に溶解させる
か若しくは乳化させ、これに塩化カルシウムを添加し、
得られた混合物を穏やかに加熱し乍らかさまぜ、次いで
減圧下で溶媒を除却し、これにより乾燥粉末を得る。か
かる混合物に添加すべき塩化カルシウムの量は１，２−
ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンに対し１〜２０％
であるが、特には２〜１０％である。

１．２−ジアシルグリセ０−８−ホスホコリンの処理に
ついて好適な溶剤はアルコールであり、特にはエタノー
ルである。

乾燥に関しては通例の処理、例えば真空ドラム乾燥、噴
霧乾燥および凍結乾燥が適当である。乾燥し粉Ｗした１
、２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン／塩化カル
シウム混合物を、所要に応じて通例の方法により粉砕し
粒状化することができる。生成物の安定化のために、使
用するｌ、２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンの
分量に対し０．１〜２重量％の安定化剤または安定化剤
の混合物、例えば酢酸トコフェロールおよび／またはバ
ルジｆ＞ｍアスコルビル（ａｓｃｏｒｂｙｌ　ｐａｌｍ
ｉｔａｔｅ）を使用するのが有利である。

また、特殊１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリ
ンを、粘膜に損傷を与える副作用を有する薬剤と一緒に
製造することもできる。かかる薬剤の一例として、細胞
成長抑止剤、化学療法薬剤、抗生物質、ステロイド、特
にステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬剤がある
。

かかる薬剤または非ステロイド性抗炎症薬剤と特殊１．
２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンとを含む固体
経口投与形成形物の製造を以下の種々の方法で実施する
ことができる： 粉剤混合物： 適当な粒度にされた上記薬剤と特殊１，２−ジアシルグ
リセロ−８−ホスホコリン／塩化カルシウムとの混合物
に通例の製薬助剤を添加して混合し、次いで圧縮して錠
剤とするか若しくはカプセルに充填する。

噴霧乾燥剤組成物： 有機溶媒若しくは水に上記薬剤を溶解させた溶液または
分散ぎせた分散液を、有機溶媒若しくは水にｅ殊１，２
−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを溶解だせた溶
液または浮化させた浮濁液。

および有機溶媒若しくは水に塩化カルシウムを溶解させ
た溶液と、また所要に応じて他の通例製薬助剤と混合し
、この混合物を噴霧乾燥する。得られた噴霧乾燥された
組成物に他の製薬助剤を添加したものを錠剤の形態に圧
縮するかまたはカプセルに充填する。

剤皮側組成物： 有機溶媒または水に特殊１．２−ジアシルグリ溶解させ
た溶液と混合し、次いで流動床において、予め所望の粒
度まで小ざくした上記薬剤に被覆する。自由に流動する
粉末形態の得られた生成物に製薬助剤を添加したものを
錠剤形態に圧縮するか、若しくはカプセルに充填する。

上記薬剤対１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリ
ン／塩化カルシウムの比は、治療の必要条件に応じて１
　：　０．１から１：２０の重量比まで変動させること
ができる。上記薬剤の投与量当り、５０〜２５０ＷＩ９
、特にＮ００ｍｇの１．２−ジアシルグリセロ−８−ホ
スホコリン／塩化カルシウム混合物を用いるのが有利で
ある。

（発明の効果） 上記薬剤と特殊１．２−ジアシルグリセロ−８一ホスホ
フリン／塩化カルシウム混合物とを含む固体経口投与形
成形物が、例えば西独国特許出願第２．８５６，８８８
号明細書に記載されている如き上記薬剤とリン脂質とを
含も製剤よりも優れていることは、次のようにして決定
することができる二上記薬剤とリン脂質とを含む固体経
口投与形成形物または上記薬剤と１，２−ジアシルグリ
セロ−８−ホスホコリン／塩化カルシウムとを含む該投
与形成形物から、胃液中において乳化したリン脂質また
は１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンの割合
をＵＳＰ溶解試験（回転バスケット法、１０ｏｒｐｍ、
胃液９００−１ｐＨ１，２）によりめた。

材　料： ＡＳ＝フェニルブタシン ｐｈ＝ホスファチジルコリン ＰＧ／ＧａＣ１，＝ｘ　、　２−ジアジｙグリセロー８
−ホスホコリン／塩化カル シウム（含量：　０ａＯ１，６，８４％　１カプセルに
夫々２００■のＡｓと１００■のＰＬまたはＰ　Ｏ／　
０ａ０１．　Ｔｔ充填グリセロ−８−ホスホコリン／塩
化カルシウムで１製造した胃腸病治療用薬剤の粉末の技
術特性にある。

ＡＳＡ＝アセチルサリチル酸 ｐＬ＝ホスファチジルコリン ＰＣ＝１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン １．２−ジアシルグリセｏ−３−ホスホコリン／塩化カ
ルシウム混合物で製造した薬剤成形物の粉末技術特性の
利点は、純粋な１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホ
コリンに比し、ｌ、２−ジアシルグリセｏ−３−ホスホ
コリン／塩化カルシウム混合物の有利な物理特性に帰す
ることができる。

生　成　物　８０分後に乳化／分散 Ｌ　ＰＬ＋ＡＳ　８７．７　ｆｆ１９ ＆　ＰＣｌｏａ（３１，＋ＡＳ　６７．５　＋１１９上
記薬剤と１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン
／塩化カルシウムとを含む本発明の好適なる胃腸病治療
用薬剤の他の利点は、上記薬剤とリン脂質とを含む薬剤
成形物と比較して、混合物形態において多量かつ必要量
の１．２−ジアシルクリセロ−８−ホスホコリンを既知
の方法によりＣａ１１ｇおよび上記薬剤と一緒にするこ
とができる能力にある。例えば、既知の流動床法を用い
た場合に、アセチルサリチル酸とホス７アチジルコリン
とで得ることができる最大混合比は僅か１：０．２であ
るが、これに対し、アセチルサリチル酸トｅ殊ｉ　、　
２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン／塩化カルシ
ウムの混合物は１　：　０．５を越える比で製造するこ
とができる。

更に他の大きな利点は、特殊１．２−ジアシル生成物の
名称　ＤＩＮ５８９１２に′よる沈降密度 ＬＰＯＩ−微粉化　ｚ２９（ｊ／１ ＆　Ｐ　０１１０ａＯ１，−微粉化　４５１ｇ／ｌ＆Ｐ
０１−噴霧乾燥　８８り／１ ４　Ｐ　Ｏ１／（３ａ０１８−噴霧乾燥　２２２ｇ１ｔ
＆ＰＣ２−微粉化　ｚｓｏｇ／ｌ ａ　Ｐ　Ｏ２／Ｃａ１ｌ、−微粉化　４４ｏ９／ＩＰＯ
１＝１．２−ジアシルグリセ０−８−ホスホコリン ＰＯ２＝１．２！−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリ
ン８０％と１，２−ジアシルグ リセロ−８−ホスホエタノールアミン ２０％との混合物 殊殊１．ｚ−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを他
の上記薬剤と一緒に投与せんとする場合には、かかる薬
剤コアを１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン
で被覆することもできる。

また、投与すべき上記薬剤および特殊１．２−ジアシル
グリセロ−８−・ホスホコリン組成物を含むパックを組
合せることもできる。

（実施例） 次に本発明を例に基づき説明する。

例１ 薬効を立証するために以下に示す実験を行なった： 胃腸粘膜における特殊ｌ、２−ジアシルグリセ四−８−
ホスホコリンの堆積 ラットに、８■で識別したホスホコリン（１，２−（９
，１０，１２，１８−８，Ｈ４）−シリノリル−ｓｎ−
グリセロ−８−ホスホコリン７０　ｍｇ／に９をＭ　管
栄養法により与えた。放射能は動物１匹当り４．４Ｘ１
０’ｄｐｍの８Ｈであった。投与して１．５　ｔ　８　
ｅ　６および２４時間経過後、ラットをエーテルによる
深い麻酔状態の下でア七トンとドライアイスの混合物（
−７２°Ｃ）に浸漬することにより殺した。しかる後に
、全身切片（ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ　５ｅｃｔｉｏｎｓ
　）を作った。これら乾燥全身切片および異なる放射能
を有する２種の標準試験片を均一加圧下で写真滓剤と接
触させ、−２０℃で感光させた。感光は４７日間続けた
。この放射能写真像より、投与された、１，２−ジアシ
ルグリセロ−８−ホスホコリンが胃腸粘膜に迅速かつ長
時間持続する蓄積をもたらすことが示された。尚、この
ことは写真像上における胃壁の極めて顕著な黒色化によ
り証明された。

例２ 粘膜への化学的損傷 フェニルブタシンの潰瘍誘発投与量（２００Ｗｖｋｇ、
５略〜）を、８日間−パンだけを与え次いで２４時間断
食させた雄ラットに経口投与した。しかる後に試験物質
を直ちに経口投与した。かかる動物に８．５時間後にエ
ーテル麻酔を施し、胃を肉眼で検査した。潰瘍形成を、
Ｔａｋａｇｉおよび０ｋａｂｅ氏の方法（Ｊａｐ、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１８　、９−１８　（１９６８
）により評価した。

ＰＰＯ８，２１，６−５０，０チ ＤＰＰＯ１，９１Ｊ　−８６，８チ ＤＰＰｃＪ／ＤＰＰＧＩ：Ｉ　Ｌ７　ＬＸ　−２Ｌｇ　
％ＰＰＯ−１ｔ２−　ジアシルグリセロ−８−ホスホコ
リン（アシル基の約６２〜６８チがリノール酸） ＤＰＰＯ−−ジパルミトイルホスフ、アチジルコリンＤ
ＰＰＧ−ジパルミトイルホスファチジルグリセロ９−ル ＤＰＰＥ−ジパルミトイルホスファチジルエタノールア
ミン ＤＰＰＩ−ジパルミトイルホスファチジルイノシトール Ｓｐｈ　−スフィンゴミエリン 混合ＤＰＰＯ／ＤＰＰＥ／ＤＰＰＧ／ＤＰＰＩ／ＳＰｈ
　（９：　ｌ　：　１！１：１）は、欧州特許第０，０
９２，１　ｇ　１号明細書に記載されている最も有効な
混合物に相当する。

上記表から実証された如く、本発明に係る１、２−ジア
シルグリセ０−８−ホスホコリンが最も大きな潰瘍誘発
抑制をもたらすことは明らかである。

例８ １．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン浮濁液 １．２−ジアシルグリセ四−８−ホスホコリン４５．０
９乾ｍグルコース（デンプン氷解物）　５．０９香　味
　剤　１．０ｇ 防　腐　剤　０．１ｇ 添　加　水　１００，０９ １．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを、防腐
剤が添加された水中においてかきまぜ乍ら乳化し、次い
でこれに乾燥グルコースおよび香味剤を混合した。この
粘性浮濁液を管に入れた。

例４ 硬質ゼラチンカプセル ａ）充填物の組成および製造 １．２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン　７６．
０Ｉｃ９硬　質　脂　肪　１８．５　ｋｇ 大　豆　油　８．５　ｋｇ エ　タ　ノ　−　ル　２．０Ｐｃ９ は　っ　か　油　０．０４　ＩＣ９ 上記成分をニーダ−内において均一に混合した。

ｂ）硬質ゼラチンカプセルへの充填 ａ）に記載した組成物を硬質ゼラチンカプセル成形機で
硬質ゼラチンカプセルに充填した。尚、かかる成形機は
６０°Ｃにおける液体充填物用の充填部材を備えている
。カプセルの大きさは細長い０をであ・す、６５８ｍ９
の用量である。

例５ 飲用アンプル １−−ジアシルグリ七ロー８−ホスホコリン　９７．８
９組合せシロップ　１６０．０９ （Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　５ｉｒｕｐ　）モカエッセ
ンス　２．０− マルカラエッセンス　８．２− 精製水を添加して得た量　２０００．Ｑｔ＋ｔ１、ｇ　
−ジアシルグリセｏ−３−ホスホコリンを１．４７の水
中においてかきまぜ乍ら懸濁し、次いでスリットホモジ
ナイザーを用量て均質化した。

組合せシロップと香味剤の水溶液を添加した後、混合物
が２ノになるまで水を補給し、次いで濾過により滅菌し
た。次いで、得られた溶液を無菌条件下で射出バイアル
（５−）に充填した。

例６ ９８ｇの１１−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを
加温し乍らエタノールに溶解し、次いで、２りの塩化カ
ルシウム（無水）を５０−のメタノールに溶解した溶液
と混合した。減圧下で溶液を除去し、得られた生成物に
１チアエｐジル（Ａｅｒｏ−ｓｉｌ　）　２００を添加
したものをく１００μの粒度とした。得られた粉末をカ
プセルに充填した。

適当な助剤を添加して、かかる混合物を錠剤形態に圧縮
することもできた。

例７ ９０ｇの１．２−ジアシルグリ七ａ−Ｂ−ホスホコリン
を２００−のクロルホルムに溶解し、１０りの無水ａａ
ａｚ、を２００−のメタノールに溶解した溶液と混合し
、次いで混合物をブチ（Ｂｕｃｈｉ　）型１９０噴霧乾
燥機を用いて乾燥した。

得られた生成物に１％アエ田ジル２００を添加したもの
をく１００μの粒度とし、これはしかる後にカプセルに
充填するかまたは錠剤形態に圧縮することができた。

例８ ８０重量％の１．２−ジアシルグリセロ−８−ホールに
溶解し、次いで、６ｇのａａａｔ、　（無水）を１２０
ｄのエタノールに溶解した溶液と混合した。

溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を例６と類似し
た方法により処理した。

例９ ９０９の１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン
を５００４の蒸留水中において乳化し、次いで、１０ｇ
の無水０ａＧｌ、を５０−の蒸留水に溶解した溶液と混
合し、しかる後に例６と類似した方法により処理した。

例１０ 水性分散液 １．２−ジアシルグリセｖｘ−９−ホスホコリン／ＣＡ
ＬＯ１ｍ　５６−０ｋｇ芳香乳剤（Ｃｒｅａｍ　ａｒｏ
ｍａ　）　ｏ　、８　ｋｇモカチョコレートエッセンス
　５．６７９バ　ニ　リ　ン　Ｑ、４Ｊｃｇ ブドウ糖　８７．０　ｋｇ サッカリンナトリウム　０．１６　ｋｇ上記の成分を粉
末ミキサー内で均一に混合した。

飲用の水性分散液の製造においては、使用直前に１２．
５９の粉末混合物を１００−の水に添加し〜かかる混合
物を簡単に振った。

例１１ ＡＳＡ錠剤： ＡＳＡ−アセチルサリチル酸　８００１ｎ９１．２−ジ
アシルグリセロ−８−ホスホコリン／’０ａＯ１ｓ　１
００４アエｐジル２００　２０■ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　２０■水素化
ひまし油　１０■ 微結晶性セルロース　１５０■ 上記成分を混合し、圧縮し、これに通例の方法で既知の
錠剤被覆剤、例えば酢酸フタル酸セルロ−スまたはフタ
ル酸ヒドロキシメチルセルロースを付与した。

例１２ 五ＳＡカプセル： ムＳＡ−アセチルサリチル酸、＜１００μに微粉砕　８
００ｍ９１．２−ジアシルグリセｏ−Ｂ−ホスホコリン
１０　ａｃ　ｌ　ｓ　１００１ｖビ　ヒ　り　ル　１５
ｍノ ９０ｇの１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン
／　０ａＯｌｆＡを２００−のクロロホルムに溶解した
溶液と１０９の無水ａａａ１２を２００−のメタノール
に溶解した溶液とから成る溶液を、＜１００μに微粉砕
されたＡＳＡ上に流動床において噴霧した。

得られた自由流動性粉末を、１カプセル当り８００■の
ＡＳＡを含む硬質ゼラチンカプセルに充填した５例１３ フェニルブタシン錠剤： フェニルブタシン　２００■ １．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン１０ａＯ
！、１００■アエ四ジル２００８０１ｎ９ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　２０■水素化
ひまし油　１０ｒｖ 微結晶性セルロース　１４０１ｎ？ ２００りのフェニルブタシンを５０１Ｌｌ）りｌ：１０
ホルムに溶解し、この中に９８．５９のリン脂質を添加
してかきまぜ、次いで６．５９のａａａｚ、を１００ｆ
ｒＬｔのメタノールに溶解した溶液を添加した。

得られた混合物を噴霧乾燥し、残りの成分と混合し、粉
砕し、圧縮して各々２００■のフェニルブタシンを含有
する錠剤を形成し、しかる後に例１１に類似した方法に
よりこれを被覆した。

例１４ インドメサジンカプセル： インドメサシン　６０■ １．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン１０ａ０
１，１００■ビ　ヒ　り　ル　５７Ｑ ９０りの１，２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン
を５００１ｎｌのイソプロパツールに溶解シた溶液と１
０７のｃａｃｌ、を１００−のメタノールに溶解した溶
液とから成る溶液を、微粉砕されたイントメサシ上に流
動床において噴霧した。得られた粉末を例６に記載した
ようにして処理した。

例１５ イププｐフェン錠剤： イブプロ゛フェン　ｇｏｏダ 、１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン１０ａ
Ｏ７，１００■アエロジ／ｌ／２０（Ｊ　３Ｑｙ＋＋ｇ
微結晶性セルロース　１５０■ ナトリウムカ〜ボキシメチｉデンプン　２０■ステアリ
ン酸マグネシウム　１０ｍ９ 目的物を例６に類似した方法により製造した。

例１６ イブプロフエンカプセル： イブプロフェン　２００　ｍ＋１９ １、トラアシルグリセロ−８峠スホコリンＡａＯＡｇ　
１００１ｎ９ビヒク／Ｉ／　１０■ 目的物を例１２に類似した方法により製造した。

例１７ スリンダク錠剤： スリンダク　１００　ＷＩ９ １、トラアシルグリセロ−８−ホスホコリン１０ａＣｌ
１２１００フ１１９アエロジｙｖ　２００　２０■ 微結晶性セルロース　１００■ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　２０ｍ９ステ
アリン酸マグネシウム　１０■ 目的物を例１１に類似した方法により製造した。

例１８ ナプロキセンカプセル： ナプロキセン　２５０　ｍ＋１９ １、トジアシルグリセロートホスホコリン１０ａｃｔ、
２１００　ＷＩ９吸着剤　１５ｍ＋１９ 目的物を例１２に類似した方法により製造した。

例１９ ジクロフェナックナトリウム錠剤ニ ジクロフェナックナトリウム　５０１１１９１．２−ジ
アシルグリセロ４−ホスホコリン　１００Ｔｎ９５アエ
ロジ／１７２００　１５■ 微結晶性セルロース　７５■ ステアリン酸マグネシウム　１０■ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　５　ｍｇ目的
物を例１２に類似した方法により製造した。

例２０ ジクロフェナック含有錠剤ニ ジクロフェナックナトリウム　１０００　／１アビセル
（ＡＶｉＣｅｌ）ＰＨ１０２１４６０，９アエロジ／Ｉ
／２００　２０　ｇ ステアリン酸マグネシウム　２５ｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン　２５ｇ上記成分
の混合物を圧縮して、夫々ジクロフェナックナトリウム
１５０１１１９を含有する両凸錠剤を形成し、次いで１
錠剤当り＃ｘｏｏｍｇの分量の以下の成分： １４−ジアシルグリセロ→−ホスホコリン　１５．０％
ＨＰＭＯｏｐ８’１．５％ コロイド状Ｓｉｎ、　１．５　％ エタノー／Ｉ／８８．０％ 塩化メチレン　８８．０％ の被覆組成物で被覆した。

例２１ ジシクロフェナック含有カプセル： ａ）ジクロフェナックナトリウム　１０００　ｇアビセ
ルＰＨ１０２４６０ｇ アエロジル２００　１０．９ ステアリン酸マグネシウム　１５Ｉ！ ナトリウムカルボキシメチルデンプン　１５９ｂ）充填
剤組成物： ＩＪ−ジアシルグリセロー８４スホコリン　９〜ポリエ
チレングリコール４００　１　Ｉｃ９エタノ−Ａ１０．
８ｋｇ 上記成分の混合物をニーグーにおいて６０℃で均ゴに混
合した。

Ｃ）充填液のための付属品を備えた硬質ゼラチンカプセ
ル成形機において上記ｂ）で記載した充填剤組成物を使
用することにより、８５０■のかかる混合物をサイズ０
の各ゼラチン硬質カプセルに計量して入れた。次いで、
同じ硬質ゼラチンカプセル充填装置と粉末用充填部材と
を用いて、上記ａ）で記載した粉末混合物１５０■を計
量して各カプセルに入れ、しかる後に該カプセルを密閉
した。

カプセルは５０〜１５００■の１．２−ジアシルグリセ
ロー８−ホスホコリンとｌθ〜２５０１ｎ９の非ステロ
イド性抗炎症薬剤とを含み、その抗炎症薬剤対１．２−
ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンの比は１７０．１
〜１：１０であるのか有利であった。

例２２ ジクロフェナック含有カブ上〃： ａ）ジクロツェナフナトリウム　１０００９アビセルＰ
Ｈ１０２４６０，９ アエロジＡｌ２００　１０　１９ ステアリン酸マグネシウム　１５７７ ナトリウムカ〃ボキシメチルデンブン　１５Ｆ！これら
物質を均一に混合し、圧縮して、６．５簡の直径を有す
る錠剤１５０■を形成した。

ｂ）充填剤組成物 １、Ｌ−ジアシルグリセロｍｌト也スホコリン　’ｙｅ
−ｓｋｇウイテブソｙｖ　（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　）　１
４．８　ｌｃ９大豆油　８．２Ｊ１９ エタノール　８．Ｑ、１１９ 上記各成分をニーダ−内において６０℃で均・−に混合
した。

〇）上記ｂ）で記載した充填剤組成物５００　”９　’
Ｅ　ｓ液体用充填部材を有する硬質ゼラチンカプセル成
形機において硬質ゼラチンカプセルに充填した。次いで
、同じ成形機および錠剤用充填部材を用いて、上記ａ）
に記載した組成物の錠剤をカプセルに導入し、しかる後
に該カプセ、１１／′ｆ：密閉した。

例２８ プレドニゾロン錠剤： プレドニゾロン　５１１Ｉ９ １１−グアシルグリセロ−８４スホコリン１０ａＯ１，
１００■微結晶性セルロース　６０■ アエロジ／ｌ／ＺＯＯ１０″ ナトリウムカルボキシメチ〃デンプン　１５Ｍ９ステア
リン酸マグネシウム　１（１”９目的物を例１８に類似
した方法により製造した。

例２４ デクサメタゾーン錠剤： （９−フルオロ−１６α−メチ、ルブレドニゾｐン〕デ
クサメタゾーン　０・５） １．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン１０ａ０
１．　５０．０■微結晶性セルロース　８０．０■ アエロジＩｖ２００　６．０１Ｎ９ ナトリウム力〃ボキシメチルデンプン　舎・５１ｎ９ス
テアリン酸マグネシウム　１０　１”９目的物を例１８
に類似した方法により製造した。

例２５ メトトレキサレート錠剤： メトトレキサレート　２．５■ １、ｉｌ−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリン１０　
ａｏ　１２　１００−０　”９微結晶性セルロース　５
０．０１１１９７ｚｏジ／Ｉ／１５．０　”９ ステアリン酸マグ牟シウム　７．５■ 目的物を例１８に類似した方法により製造した。

例２６ Ｐ−アミノサリチル酸錠剤： Ｐ−７ミ／−９−ＩＪｆＩＬＩｒＲ＋　）　ＩＪ　ｔ）
Ａ　−２Ｈ，０４００，０１１１９１，２−ジアシルグ
リセロ−８−ホスホコリン１０ａ（３ユ、　１００．０
■５ＴＡ−ＲＸ１５００（特別ナコーンスタ−ｆ　）　
４５．０　ｍ９ヒドロキシプロピルセルロース　１５・
ｏ＋ｌ′ｉ＋アエロジＡ／　１０・０１１１９ 目的物を例１２に類似した方法により製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　１６および／または１８および／または２０の炭素
   原子を有するアシル基の７５〜８５重量％が不飽和脂肪
   ｒ！Ｉまたはこれらの混合物である特殊１．２−シアス
   ルグリセロ−８−ホスホコリンを活性成分として含むリ
   ン脂質含有胃腸病治療用薬剤。 飯　不飽和脂肪酸基がリノール酸および／またはオレイ
   ン酸および／またはリルン酸および／またはアラキドン
   酸基である特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ＆　アシル基が以下の脂肪酸基： １０〜１４重量％のパルミチン酸 ８〜５重量％のステアリン酸 ８〜１２重量％のオレイン酸 ６２〜６８重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリルン酸 から成る混合物脂肪酸基である特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤。 表　混合脂肪酸基として、ｌ−アシル基が８２２〜２６
   重量％のパルミチン酸 ６〜９重量％のステアリン酸 ８〜１２重量％のオレイン酸 ５０〜５４重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリルン酸 を含み、２−アシル基が： １〜２重徽％のパルミチン酸 ０〜１重量％のステアリン酸 ８〜１２重量％のオレイン酸 ７５〜８５重量％のリノール酸 ５〜８種量％のリルン酸 を含む特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４１．２−ジアシルグリセ０−８−ホスフェート、例え
   ば： １．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホエタノールアミ
   ン、 １、．２−ジアシルグリセ四−８−ホスホイノシトール
   、 １．２−ジアシルグリセロ−８−六スホセリンまたは １．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホグリセロール の１種またはそれ以上を２０％まで含み、アシル基が前
   記のものと同じものである特許請求の範囲第１−４項の
   いずれか一つの項記載の薬剤。 ＆　所要に応じた通例の助剤に加え、１カプセル当り５
   ０〜５００■の特殊１，２−ジアシルグリセ５０−８−
   ホスホコリンを含む硬質ゼラチンカプセル形態である特
   許請求の範囲第１〜５項のいずれか一つの項記載の薬剤
   。 Ｉ　通例の助剤に加え、５〜６０％の特殊１゜２−ジア
   シルグリセロ−８−ホスホコリンを含有する水性滓剤を
   含む飲用アンプル形態である特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれか一つの項記載の薬剤。 ＆　通例の助剤に加え、特殊１．２−ジアシルグリセロ
   −３−ホスホコリンと該ホスホコリンに対し２−１０％
   の塩化カルシウムとを含む、粉剤または錠剤状の固体薬
   剤形態である特許請求の範囲第１〜５項のいずれか一つ
   の項記載の薬剤。 ９、　特殊１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリ
   ンに加え、他の潰瘍治療用薬剤を含む特許請求の範囲第
   １〜８項のいずれか−っの項記載の薬剤。 １０、特殊１．２−ジアシルグリセｐ−８−ホスホコリ
   ンに加え、抗炎症薬剤を０．１７１〜１：２０の重量比
   で含む特許請求の範囲第９項記載の薬剤。 １１１６および／または１８および／または２υの炭素
   原子？有するアシル基の７５〜８５重量％が不飽和脂肪
   酸またはこれらの混合物である特殊１．２−ジアシルグ
   リセロ−８−ホスホコリンを活性成分として含むリン脂
   質含有胃腸病治療用薬剤を製造するにあたり１所要に応
   じて他の活性化合物または助剤と一緒に、特殊１．２−
   ジアシル・グリセロ−８−ホスホコリンを硬質ゼラチン
   カプセルに充填することを特徴とする、口から摂取する
   ことのできるリン脂質含有胃腸病治療用薬剤の製造方法
   。 １！１．２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリンを水
   または有機溶媒に溶解または乳化させ、これに、水また
   は有機溶媒に溶解または懸濁させた塩化カルシウムを添
   加し、減圧下で溶媒を除却し、得られた生成物を通例法
   により乾燥し、所要に応じて微粉砕化し、しかる後に通
   例の処理により処理加工して薬剤組成物とすることを特
   徴とする特許請求の範囲第１１項記載の製造方法。 １１Ｌ　薬剤を所望粒度まで小ざくし、１，２−ジアシ
   ルグリセロ−８−ホスホコリンと塩化カルシウムとの粉
   末化された混合物と混合し、通例の薬剤形態、例えば錠
   剤およびカプセルに圧縮することを特徴とする特許請求
   の範囲第１１項記載の製造方法。 １表　薬剤を有機溶媒または水に溶解または分散した溶
   液または分散液を、特殊１，２−ジアシルグリセロ−８
   −ホスホコリンを有機溶媒または水に溶解または乳化し
   た溶液または乳濁液、塩化カルシウムを有機溶媒または
   水に溶解した溶液、および所要に応じて他の通例の製薬
   助剤と混合し、混合物を噴霧乾燥し、得られた噴霧乾燥
   した組成物を、所要に応じて他の製薬助剤と一緒に圧縮
   して錠剤形態とするかまたはカプセルに充填することを
   特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の製造方法。 １＆　特ａｌ、２−ジアシルグリセロ−８−ホスホコリ
   ンを有機溶媒または水に溶解または乳化した溶液または
   乳濁液？、塩化カルシウムを有機溶媒または水に溶解し
   た溶液と混合し、得られた混合液を、既め所望粒度まで
   小ざくした薬剤に流動床において被覆し、自由流動性粉
   末形態で得られた生成物に製薬助剤を添加したものを圧
   縮して錠剤形態とするかまたはカプセルに充填すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の製造方法。