PT94350A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem sucralfato e um medicamento - Google Patents

Description

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Descrição referente ã patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPA-ΝΪ, norte-americana, industriai e comercial, estabelecida em 201 Ta bor Road, Morris Plains, New Jer-sey 07050, Estados Unidos da América, {inventoresí Colin D. Gran-ger e Eileen P. Barry, residentes nos E*U*A*), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTEM SUCRALFATO E UM MEDICAMENTO* «

DESCRIÇÃO ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1· Domínio da invenção A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novas composições medicamentosas úteis no tratamento duma larga variedade de perturbações* As novas com posições compreendem sucralfato e uma quantidade terapeuticamen-te eficaz dum medicamento. Numa forma de concretização preferida o medicamento ê seleccionado do grupo constituído por antiãcidos» medicamentos antiulcerosos, medicamentos instáveis no estômago e medicamentos que são normalmente administrados em doses repartidas duas ou mais vezes ao dia. Tais composições medicamentosas são fiteis no tratamento de várias perturbações proporcionando um gel protector aderente â membrana mucosa no estômago contendo o

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medicamento integrado no seu interior. As novas composições medi camentosas podem ser utilizadas numa larga variedade de produtos farmacêuticos. A presente invenção também diz respeito a processos pelos quais estas composições medicamentosas e estes produtos farmacêuticos podem ser preparados, 2. Descrição da técnica anterior

As ulceras pêpticas são lesões na membra na mucosa do esófago, do estômago ou do duodeno causadas pelo acido gástrico e pela pepsina. Acredita-se que as úlceras pêpticas são causadas por hipersecreção dos fluidos gástricos ou por diminuição da resistência da membrana mucosa â acção dos ácidos gástricos e da pepsina.

Os métodos para o tratamento das úlceras incluem a modificação na dieta, a remoção cirúrgica da úlcera e o uso de medicamentos* Os medicamentos antiúlcera úteis incluem antiãcidos que neutralizam o excesso da secreção ácida; anticoli. nérgicos que diminuem a secreção ácida; agentes bloqueadores de receptores H2 de histamina, que bloqueiam a secreção de ácido gástrico; prostaglandinas que aumentam a resistência da membrana mucosa aos fluidos gástricos; agentes procinêticos que aumentam a motilidade gastrointestinal; e composições que formam um gel, que formam barreiras protectoras da úlcera.

Dm medicamento que forma gel nesta última categoria ê o sucralfato, que ê bem conhecido na especialidade como um complexo básico de sulfato de sucrose com aluminio que acelera a cicatrização das úlceras pêpticas» O mecanismo pelo qual o sucralfato funciona não está completamente compreendido mas ê sabido que o disaearídeo sulfatado não ê absorvido pelo tracto gastrointestinal e que a actividade antiúlcera é por isso exercida localmente e não sistemicamente» O sucralfato tem uma maior afinidade para a mucosa ulcerada do que para a mucosa não ulcerada e produz modificações morfológicas e funcionais na muco sa. Estas modificações incluem a libertação de muco, mudanças no transporte iõnico e o aumento da libertação de prostaglandinas • (por exemplo, prostaglandina E^) a partir da mucosa, - A valores de pB abaixo de cerca de 3,5, o

sucralfato coagula para formar uma massa do tipo de um gel* No tracto gastrointestinal esta massa tipo gel concentra-se nos locais da úlcera para produzir uma barreira citoprotectora aderente à úlcera com exsudado proteico* Neta barreira de proteína (a) liga-se ao local da úlcera para formar uma barreira protectora gue bloqueia a difusão de iões de hidrogénio, (b) absorve os sais biliares e inibe as propriedades ulcerogénicas potenciais da pepsina e (c) e bloqueia a difusão retrograda do acido gãstri co através da barreira proteica de sucralfato. Os efeitos antiul cexosos de sucralfato não são atribuídos ã neutralização do ácido gástrico porque o sucralfato tem uma capacidade despresãvel de neutralização de ácidos* A dependência do pH da formação de gel de sucralfato apresenta inconvenientes ao administrar a terapia antiúlcera de sucralfato* Os antiãcidos, por exemplo, que são também administrados usualmente a indivíduos com necessidade de terapia anti-úlcera, não podem ser administrados simultaneamente com sucralfato. Os antiãcidos geralmente provocam um aumento do valor do pH no tracto gastrointestinal que inibe a formação do gel de sucralfato*

Para além disso, devido ã complexidade da doença ulcerosa, a cura completa das úlceras pepticas ê raramente conseguida independentemente da substância particular uti-lisada. Por exemplo, uma evidência crescente sugere que o micro-organismo Campylobacter pylori causa úlceras duodenais que reapa recem depois dum tratamento aparentemente com sucesso, ver C.D* Dooley et al., Annals of Internai Medicines 108, pp. 70-73 (1388 . Em consequência, as combinações de medicamentos, como seja a de um agente antimicrobiano e de um antibiótico, têm sido usadas pa ra intervir contra a recorrência da úlcera. As preparações anti-bacterianas de bismuto adequadas e os antibióticos usados para tratar Campylobacter pylori estão descritas nos pedidos de Paten tes Britânicas nQs. 2 135 830 e 2 135 831, nos pedidos de Patentes Europeias ftfis. A2 206 626, A2 206 625, A2 206 627 e Al 217 440, e no pedido de Patente PCT nc» Wo86/05981. A Patente dos Estados Unidos nO. 4 772 . 470, depositada por Nitto Electric Industrial Co., I*td. e tendo inventor designado Inoue et al., descreve uma ligadura oral que - 3 -

compreende um suporte de película para uma película adesiva macia de uma mistura de acido poliearboxílico e/ou de um anidrido de ácido policarboxxlico e um polímero de acetato de vinilo. A ligadura oral pode ter nela incorporado uma substancia tópica tal como sucralfato para administração â mucosa oral. A patente dos Estados Unidos no» 4 704 278, depositada por American Home Products Corp1 e tendo inventor designado Wu et al., descreve uma composição antiãcida aquosa de suspensão de magaldrato fluidificado que compreende gel de raagaldrato (hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio} e uma quantidade fluidificante de uma combinação dum gel de hidróxido de alumínio como primeiro fluidificador e uma fonte de ião cítri co fanoaceuticamente aceitável como segundo fluidificador# A com posição pode também conter outras substâncias terapeutieamente activas tal como o sucralfato. A Patente dos Estados Unidos nQ, 4 676 984, também depositada por American Home Products Corp. e tendo como inventor designado Wu et al·, descreve uma composição anti-ãcida aquosa de uma suspensão de magaldrato que compreende gel de magaldrato e uma quantidade fluidificante dum gel de hidróxido de alumínio como primeiro fluidificador e uma fonte de ião cí trico farmaceuticamente aceitável como segundo fluidificador e um álcool poli-hídrico. A composição pode também conter outras substâncias farmaceuticamente activas tal coroo o sucralfato. A Patente dos Estados Unidos no. 4 670 185 depositada por Lion Corporation e tendo como inventor designado Fujiwara et al,, descreve uma dispersão de vesículas aquosas que compreende (1) um surfactante nao iõnico seleccionado de entre éteres de óleo de rícino de polietileno e éteres de óleo de rícino hidrogenad© de polietileno, (2) um surfactante nao ió-nico que é um pcliéster de sorbitano, e (3) um surfactante iõnico. As dispersões podem ser usadas como agentes de regulação de libertação e podem conter agentes tópicos tais como medicamentos que tratam a ulcera pêptica que incluem sucralfato1 A Patente dos Estados Unidos no. 4 615 697, depositada por Bio-Mimetics, Inc·, e tendo como inventor de ' signado Robinson, descreve uma composição de libertação controla • 4 1 da que compreende um bioadesivo composto de um polímero carboxi- h

-funcional gue aumenta de volume com a água, mas insolúvel em agua, e um agente de tratamento que pode ser sucralfato. M. Itch et al*, Gastroenterology, 96, p. A229 (Maio de 1989}, em "Combination of EGF and Sucralfato Signi ficantly Accelerates The Healig o£ chronic Gastric Ulcera In The Rat", descreve a combinação do faetor de crescimento epidérmico (FCE) e sucralfato para tratamento de úlceras gástricas crónicas, Supõe-se que o sucralfato possibilita a permanência do FCE no es tômago numa concentração elevada.

Enquanto que as composições medicamentosas referidas podem proporcionar algum grau de actividade cito-protectora melhorada e de terapêutica antiúlcera, nenhuma das composições ultrapassa o problema de inibição do antiãeido na formação do gel de sucralfato. Para além disso, a cura completa das úlceras pepticas é raramente realizada independentemente da substância particular empregue. As composições de barreira de gel protectora isoladamente não matam os microorganismos e as preparações antibacterianas não curam úlceras e é sabido que sus citam problemas de toxicidade# Outros tratamentos podem tomar os indivíduos hipoelõrieos (níveis de ácido clorídrico baixo} £a cilitando outras perturbações gastrointestinais tal como infec-ções e carcinomas.

Assim seria desejável desenvolver uma formulação citoprotectora na qual o sulfalcrato e um antiãeido pudessem ser administrados simultaneamente bem como uma formulação na qual as substâncias antiúlcera pudessem ser administradas em combinação para produzir uma intensificação no efeito antiúlcera. A presente invenção proporciona tais composições citopro-tectoras melhoradas bem como composições de protecçio semi-entê-rica e de libertação sustida, e produtos farmacêuticos nos quais estas composições podem ser empregues.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas 1 composições medicamentosas úteis no tratamento duma larga varie-1 dade de perturbações. As novas composições contêm sucralfato e — 5 —

uma quantidade terapeuticamente eficaz dum medicamento. Ruma for ma de realização preferida# o medicamento é seleccionado do grupo constituído por antiãeidos, medicamentos anti-úlcera# medicamentos gastro-instaveis e medicamentos que são normalmente administrados em doses separadas duas ou mais vezes ao dia. Tais com posições medicamentosas são úteis no tratamento de varias pertur baçÕes proporcionando um gel protector aderente ã membrana mucosa no estômago que tem o medicamento integrado no seu interior. As novas composições medicamentosas podem ser utilizadas numa larga variedade de produtos farmacêuticos. A presente invenção também diz respeito a processos pelos quais estas composições me dicamentosas e estes produtos farmacêuticos podem ser preparados.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novas composições medicamentosas que com preendem sucralfato e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum medicamento. Numa forma de concretização preferida» o medicamento i seleccionado do grupo constituído por antiãeidos# medicamen tos antiúlcera, medicamentos gastro-instáveis e medicamentos que são normalmente administrados em doses separadas duas ou mais ve zes ao dia·

Numa forma de realização da invenção# as novas composições medicamentosas são composições citoprotectoras que compreendem sucralfato e uma quantidade terapeuticamente efi caz de um antiacido que é ou que pode ser tornado substancialmen te insolúvel em agua. Tais composições citoprotectoras são úteis no tratamento de úlceras pêpticas formando uma barreira de gel protectora aderente à úlcera na qual o antiacido é aprisionado proporcionando assim uma neutralização localizada e sustida da acidez gástrica no local da úlcera.

Numa outra forma de realização da invenção, as novas composições medicamentosas são composições citopro tectoras que compreendem sucralfato e uma quantidade terapêutica mente eficaz dum medicamento anti-úlcera. Estas composições cito protectoras são úteis no tratamento da úlcera piptica formando 6 - cr·

uma barreira de gel protectora aderente ã úlcera na qual o medicamento anti-úlcera ê aprisionado proporcionando assim uma terapia anti-úlcera localizada e sustida no local da úlcera.

Ainda numa outra forma de realização da invenção, as novas composições medicamentosas são composições protegidas semi-entericas que compreendem sucralfato e um quantidade terapeuticamente eficaz dum medicamento gastro-instâvel» Estas composições protegidas semi-entêricas são úteis no tratamento duma larga variedade de perturbações formando uma massa de gel protectora aderente ã membrana mucosa no estômago no qual o medicamento gastro-instâvel esta contido e protegido* O termo "entérico* significas de, relacionado com, ou que é uma preparação medicinal tratada para passar através do estômago inalterada e desintegrar-se nos intestinos, O termo *semi-entêrico,, tal como é usado na presente memória descritiva e nas reivindicações significa: de, relacionado com, ou que ê uma preparação medicinal tratada para não se desin tegrar no estômago durante um período de tempo suficiente para permitir que um gel de sucralfato se forme no estômago*

Ainda numa outra forma de realização da invenção, as novas composições medicamentosas são composições de libertação sustida que compreendem sucralfato e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento normalmente administra do em doses separadas duas ou mais vezes ao dia. Estas composições de libertação sustida são úteis no tratamento duma larga y§ riedade de perturbações proporcionando um gel aderente â membrana mucosa protector no estômago no qual o medicamento estã conti do, proporcionando deste modo a libertação localizada e sustida do medicamento nas paredes do estômago em quantidades terapeuticamente eficazes*

Os medicamentos que são úteis na presente invenção são substancialmente insolúveis em água ou pedem ser tornados substancialmente insolúveis em ãgua misturando o medica mento com uma substancia que retarda a libertação* O medicamento deve ser substancialmente insolúvel nos fluidos gástricos visto que o gel de sucralfato não aprisiona eficientemente um medica-*. mento em solução. Eterna forma de concretização, o medicamento ê 1 substancialmente insolúvel ou praticamente insolúvel em ãgua. De 7 vl. vido a que os medicamentos geralmente considerados substancial-mente insolúveis ou pratieamente insolúveis podem contudo ter ainda alguma solubilidade pequena mas finita na água, o requeren te define os medicamentos substancialmente insolúveis em agua na presente invenção como incluindo medicamentos que a níveis terapêuticos são suficientemente insolúveis, ou que possuem uma velo cidade de dissolução nos fluidos gástricos ou de reacção suficientemente baixa nestes fluidos, de tal modo que (a) o medicamento seja substancialmente aprisionado no gel de sucralfato antes de se dissolver nos fluidos gástricos, e/ou (b) o medicamento não provoque a elevação do valor de pH dos fluidos gástricos aci ma de cerca de 3,5 e deste modo iniba a formação de gel de sucralfato e previna o subsequente envolvimento do medicamento pelo gel* Em geral, estes medicamentos substancialmente insolúveis em água são menos que cerca de 1% solúveis em água,

Numa outra forma de realização da presen te invenção, o medicamento é um medicamento solúvel em água que pode ser tomado substancialmente insolúvel em água por combinação do medicamento com uma substância de ôncapsulação ou de retardamento de libertação* & forma encapsulada ou de libertação retardada empregue na presente invenção pode ser qualquer forma bem conhecida na especialidade, incluindo revestimentos de base aquosa, revestimentos com base era solventes, revestimentos de dispersão aquosa eloidal (látex) ou quase coloidal (pseudolatex). Podem também usar-se lipidos para formar uma substancia do tipo de um lipossoma ou lipo-medicamento. Por encapsulação do medicamento normalmente solúvel em água para formar uma substância de libertação retardada ou tipo lipossoma, a dissolução do medicamento nos fluídos gástricos e/ou o aumento do valor de pH dos fluidos gástricos são retardados ou impedidos. 0 termo "medicamento solúvel em água” tal como ê usado aqui também inclui os me dicamentos que são considerados substancialmente insolúveis nos fluidos gástricos mas que apesar disso reagem com e neutralizam os fluidos gástricos ou dissolvem-se rapidamente aos fluidos gás tricôs e devem ser combinados com uma substância que retarda a libertação para garantir o aprisionamento do medicamento no gel . e/ou impedir o medicamento de provocar o aumento do valor do pH 1 gástrico e deste modo inibir a formação do gel de sucralfato. - B -

Numa forme, de realização preferida o medicamento solúvel em água ê combinado oca» um lípido para formar um medicamento substancialmente insolúvel em água. O termo *li-possoma” significa ama estrutura composta de dupla camada de II-pidos que encerra um volume, O termo nlípides”, tal como ê aqui usado, significa substâncias Mdrofebie&s que são relativamente insolúveis na agua mas geralmente solúveis em solventes orgânicos e inclui óleos, gorduras e semelhantes· Os lípides mais habi tualmente usados são os fosfolípidos, A proporção em peso entre o lípido e o medicamento nas substancias tipo lipossoma ê a necessária para evitar que o medicamento iniba a formação do gel de sueralfat© e/ou a necessária para evitar que o medicamento se dissolva nos fluidos gástricos, ao mesmo tempo que não impede significativamente o medicamento de exercer a sua actividade terapêutica· A proporção em peso entre o lípido e o medicamento ê dependente de certos fautores como a natureza do lípido particular usado, a natureza do medicamento particular usado e o produto final desejado· Â proporção em peso exacta entre o lípido e o medicamento pode variar no sentido de se obter o resultado desejado no produto final e tais variações estão entre as capacidades dos especialistas na matéria sem necessidade de experimentação desnecessária.

Em geral, os lipossemas são preparados dispersando um lípido tal como um fosfollpido numa fase aquosa. Forma-se geralmente uma mistura heterogénea de estrutura vesicular a maioria da qual contém biearaadas múltiplas de lípido formando conchas esféricas concêntricas vulgarmente conhecidas como vesículas multilamelares. 0 tratamento com ultra-sons da dispersão converte as vesículas multilamelares em vesículas pequenas unilamelares que contêm apenas uma bicamada simples. As grandes vesículas unilamelares podem ser preparadas por têcnioas bem conhecidas como processos de infusão, evaporação de fase inversa e diluição em detergente. Num processo de mistura, deita-se uma solução de lípido num solvente não-pclar numa solução aquosa.

Num processo de evaporação de fase inversa, produz-se uma disper são de micelas invertidas de lípido num sistema que contém uma fase mista orgânica e aquosa. Têm sido usadas várias técnicas pa ra diluir detergente originalmente eodisperso com um lípido* A

*·»; .<A: 4c*1 preparação âe lipossomas foi descrita por. por oxexnplo, M.J. Os-» tro, Ed. t Liposomes, Mareei Dekker, Inc., Hew York. pp. 25-53 (1983), que aqui se dá como reproduzido. A preparação de liposso mas ê bem conhecida na especialidade e nao & o objectivo da presente invenção.

Proporciona-se tua processo para localiza:: a actividade de neutralização dum antiácido no local de urna «Ice ra que compreende administrar a um indivíduo uma composição cito protectora que compreende suerslfaio e uma quantidade terapeuti-camente eficaz dum antiãcido, que ê ou que pode ser tornado subs tancialmente insolúvel na água para formar uma barreira de gel citoprotectora aderente â úlcera na qual o antiãcido é integradè proporcionando deste modo uma neutralização localizada da acidez gástrica no local da úlcera. Também se proporciona um processo para prolongar o tempo de permanência de um antiácido no estômago de pelo menos quatro (4) horas que compreende administrar a um indivíduo a composição citoprotectora da presente invenção que compreende sucralfato e uma quantidade terapeutieamente eficaz dum antiãcido para formar uma barreira de gel citoprotectora aderente ã úlcera na qual o antiãcido está integrado proporcionando deste modo uma neutralização sustida da acidez gástrica no local da úlcera. Proporciona-se para alem disso um processo de tratamento de úlceras pêpticas (úlceras duodenais e gástricas), gastrites tipo B e dispepsia que consiste em administrar a um in dividuo a composição citoprotectora da presente invenção que com preende sucralfato e uma quantidade terapeutieamente eficaz dum antiãcido proporcionando deste modo uma neutralização sustida da acidez gástrica no local da úlcera. Devido a que a neutralização sustida da actividade do antiãcido está localizada no locai da úlcera e não por todo o estomago, a composição citoprotectora po de neutralizar a acidez gástrica de modo mais eficaz. A composição citoprotectora pode deste modo ser formulada com uma quantidade de medicamento antiãcido mais pequena, com uma redução nos efeitos secundários associados sem diminuição concomitante nos efeitos terapêuticos.

Também ê proporcionado um processo para localizar a actividade terapêutica dum medicamento anti-úlcera num local de uma úlcera que compreende administrar a um indiví- - 10 - ostófcf::*-'·' duo uma composição citoprotectora que compreende sucralfato e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum medicamento anti-ulce ra para formar uma barreira de gel citoprotectora aderente â ulcera na qual o medicamento anti-úlcera está integrado proporcionando deste modo tratamento anti-úlcera localizado no local da úlcera. Também é proporcionado um processo para alargar o tempo de permanência dum medicamento anti-úlcera no estômago durante pelo menos quatro (4) horas que compreende administrar a composjl ção citoprotectora da presente invenção a um indivíduo para formar uma barreira de gel citiprotectora aderente â úlcera na qual o medicamento anti-úlcera está integrado proporcionando deste mo do um tratamento anti-úlcera sustido no local da úlcera, Ê para além disso proporcionado um processo para tratar úlceras pêpti-cas (úlceras duodenais e gástricas}, gastrite tipo B e dispepsia que consiste em administrar a um indivíduo a composição citoprotectora da presente invenção proporcionando deste modo um tratamento anti-úlcera localizado e sustido no local da úlcera* Devido a que o tratamento com o medicamento anti-úlcera ê sustido e localizado no local da úlcera, e não por todo o estômago, a composição citoprotectora da presente invenção pode tratar as úlceras de modo mais eficaz. A composição citoprotectora pode por conseguinte ser formulada com uma quantidade menor de medicamento antiúlcera, com uma redução nos efeitos laterais associados sem uma diminuição concomitante nos benefícios terapêuticos. Por exemplo, os compostos de bismuto em quantidades terapeuticamente eficazes para tratar úlceras podem suscitar problemas tÕxicos. Por localização da actividade terapêutica do composto de bismuto no local da úlcera, pode manter-se uma concentração suficientemente elevada do composto de bismuto na úlcera sem atingir o problema de toxicidade no resto do corpo. Ê proporcionado ainda um outro processo para a administração de medicamentos que se degradam normalmente nos fluidos gástricos do estômago sob uma forma de protecção sem:* -entérica. 0 processo consiste em administrar a um indivíduo uma composição semi-entirica que compreende sucralfato e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum medicamento gastro-instãvel para formar um gel protector aderente â membrana mucosa no estômago no qual o medicamento está envolvido e protegido. Também é 11 -

proporcionado um processo para administrar um medicamento gastro -instável sob uma forma de protecçao semi-entérica, em que o medicamento ê libertado no estômago na forma de libertação imediata e de libertação sustida/ gue compreende administrar a um indi víduo a composição de protecçio semi-entérica da presente invenção, Devido a gue o medicamento gastro-instâvel estâ envolvido no gel de sucralfato protector aderente ã membrana mucosa, o medicamento encontra-se protegido da degradação pelos fluidos gástricos do estômago mas pode ser absorvido sob uma forma de liber tação imediata ou de libertação sustida através das paredes do estômago* Ao permitir gue um medicamento gastro-instâvel seja ab sorvido no estômago, a composição de protecção semi-entérica da presente invenção pode proporcionar um inicio mais rápido da ac-tividade farmacológica do medicamento, £ ainda proporcionado um outro processo para administração de um medicamento, normalmente administrado em doses separadas duas ou mais vezes ao dia, sob uma forma de libertação sustida· O processo consiste em administrar a um indi viduo uma composição de libertação sustida gue compreende sucral fato e uma guantidade terapeuticamente eficaz dum medicamento pa ra formar um gel aderente â membrana mucosa no gual o medicamento está envolvido e libertá-lo lentamente no gel. Também é proporcionado um processo para administrar um medicamento sob uma forma de libertação sustida, em que o medicamento ê libertado no estômago e no duodeno, gue compreende a administração a um indivíduo da composição de libertação sustida da presente invenção para formar um gel aderente ã membrana mucosa no qual o medicamento ê envolvido no gel e libertado para as paredes do estômago, For envolvimento do medicamento do gel aderente â membrana mucosa, a composição de libertação sustida pode libertar o medicamen to mais lentamente e mais uniformemente no estômago, e em seguida ainda no duodeno a valores de pH mais altos do gue as composi çôes de libertação sustida convencionais. A presente invenção também inclui um pro cesso para localizar a actividade terapêutica dum medicamento no estômago gue compreende administrar a um indivíduo uma composi· ção medicamentosa gue contém sucralfato e uma quantidade terapeu ticamente eficaz dum medicamento substancialmente insolúvel em - 12

água. Numa outra forma de concretização a presente invenção inclui um processo para prolongar o tempo de permanência dum medicamento no estômago durante pelo menos quatro (4) horas que compreende a administração a um indivíduo de uma composição medicamentosa que contêm sucralfato e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum medicamento substancialmente insolúvel em água*

Numa outra forma de realização, a presen te invenção inclui um processo para localizar a actividade terapêutica dum medicamento no estômago que compreende administrar a um indivíduo uma composição medicamentosa que contêm sucralfato e uma quantidade terapeuticamente efectiva duma mistura dum medi camento solúvel em agua com uma substância de retardamento da li bertação, em que o medicamento ê pré-misturado com a substancia de retardamento de libertação para formar um medicamento substan cialmente insolúvel em agua. A presente invenção também inclui um processo para prolongar o tempo de permanência dum medicamento no estômago durante pelo menos quatro {4} horas que compreende a administração a um indivíduo uma composição medicamentosa que contém sucralfato e uma quantidade terapeuticamente eficaz duma mistura dum medicamento solúvel em água com uma substância de retardamento de libertação, em que o medicamento ê prê-mistu-rado com a substância de retardamento de libertação para formar um medicamento substancialmente insolúvel em água.

Como estabelecido acima, o sucralfato também conhecido como complexo de alfa-D-glucopiranosido-beta-D--frutofuranosilo-octa-(hidrogenossulfato) com alumínio, & um com plexo de sulfato de sucrose com alumínio básico que acelera a ci catrização de úlceras pépticas. O sucralfato e um pó branco amor fo que ê solúvel em ácidos diluídos e em bases, mas é praticamen te insolúvel em água* A valores de pH abeixo de cerca de 3,5 o sucralfato coagula para formar uma massa semelhante a um gel. O sucralfato está comercialmente disponível sob o nome registado de CARAFATE, que ê distribuído por Marion Laboratories, Kansas City, Ho.

Numa forma de realização da presente invenção, o medicamento na composição medicamentosa é um antiácido Antiãcidos são substâncias que contrariam ou neutralizam a acidez no estômago. Os antiãcidos que são úteis na presente inven- - 13

ção são substancialmente insolúveis ou praticamente insolúveis na água* Devido a que os medicamentos antiãcidos geralmente considerados insolúveis ou praticamente insolúveis podem contudo ter ainda alguma pequena solubilidade finita na ãgua, o pedido define os antiãcidos substancialmente insolúveis em ãgua na presente invenção como incluindo os antiãcidos que a níveis terapêu ticos são suficientemente insolúveis ou suficientemente lentos na respectiva dissolução ou na reacção com os fluidos gástricos que não fazem subir o valor de pH dos fluidos gástricos acima de cerca de 3,5 e deste modo inibem a formação do gel de sucralfato e evitam o subsequente envolvimento do antiãcido no gel de sucralfato* Dum modo gerai, estes antiãcidos possuem ma solubilidade em ãgua inferior a 1%* São exemplos não-limitativos de antiãcidos substancialmente insolúveis em água o subcarbonato de bismuto [(BiOtgCOgl# o nitrato de bismuto [BiíNO^l, o trissilicato de magnésio [ 2MgO. 3S Í02. xH^O] , o dihidrôxido de alumínio - carbo nato de sódio [NaCO^ *A1 (OH) 23, e semelhantes bem como as suas misturas* Os antiãcidos substancialmente insolúveis preferidos são seleccionados do grupo constituído por subcarbonato de bismu to e trissilicato de magnésio e suas misturas.

Nuns outra forma de realização da presen te invenção, o antiãcido ê um antiãcido solúvel em ãgua que pode ser tomado substancialmente insolúvel em ãgua combinando o anti acido com uma substância de encapsulamento ou de retardamento de libertação* Conforme estabelecido acima, por encapsulamento do antiãcido normalmente solúvel em ãgua a fim de formar uma substancia de retardamento de libertação ou do tipo lipossoma, o antiãcido ê impedido de se dissolver nos fluidos gástricos e de fa zer elevar os valores de pH desses fluidos e deste modo de inibir a formação de gel de sucralfato* Q termo "antiãcido solúvel em ãgua* como usado na presente memória descritiva também inclui aqueles antiãcidos que são substancialmente insolúveis nos fluidos gástricos mas que apesar disso reagem com eles e neutralizam os fluidos gástricos e que devem encontrar-se sob uma forma de libertação retardada para impedir a inibição da formação do gel de sucralfato. Conforme estabelecido acima, a preparação de formas de libertação retardada e de lipossomas ê bem conhecida na - 14

especialidade e não é o assunto da presente invenção·

Exemplos não-limitativos de antiãcidos solúveis em agua, que podem ser tornados substancialmente insolú veis em água, na presente invenção são bicarbonato de sódio, car bonato de cálcio, citrato de sódio, hidróxido de alumínio, hidrô xido de magnésio e semelhantes e as suas misturas. Os antiãcidos solúveis em água preferidos são seleccionados do grupo constituí do por hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio e suas misturas. O medicamento antiãeido da presente invenção pode ser usado em muitas formas físicas distintas bem conhecidas na técnica farmacêutica para proporcionar uma dosagem inicial do medicamento e/ou uma forma de libertação retardada do medicamento. Sem estarem limitadas a essas formas, tais formas físicas incluem formas livres e formas encapsuladas e suas mista ras.

De acordo com a presente invenção, pode preparar-se uma composição citoprotectora melhorada por combinação de sucralfato com uma quantidade terapeuticamente eficaz dum antiãeido que ê ou pode ser tornado substancialmente insolúvel. A quantidade exacta do antiãeido empregue serã função do antiãei do particular que se seleeeionou, Ho geral, o nível da dosagem do antiãeido empregue na presente invenção será ate à dose usual empregue para aquele antiãeido. 3?ais dosagens são conhecidas pelos especialistas médicos e não são parte da presente invenção. Numa forma de concretização preferida da presente invenção, as composições eitoproteefcoras melhoradas compreendem um antiãeido presente numa quantidade desde cerca de 10% até cerca de 75% em peso da composição citoprotectora. Numa forma de concretização ainda mais preferida, as composições citoprotectoras compreendem um antiãeido presente numa quantidade de cerca de 20% até cerca de 65% em peso da composição citoprotectora. Numa forma de concretização especialmente preferida as composições citoprotecto-ras compreendem um antiãeido presente numa quantidade de cerca de 25% até cerca de 50% em peso da composição citoprotectora. Os antiãcidos solúveis em água que podem ser tornados substancialmente insolúveis em água combinando o antiãeido com uma substância de retardamento de libertação podem ser empregues em essen- - 15 - .,<v Λ

'iJ • (Λ* ciaimente as mesmas quantidades que os antiãciâos substancialmen te insolúveis em água*

As composições citoprotectoras melhoradas da presente invenção podem ser preparadas por técnicas de mistura convencionais* As composições instantâneas são preparadas misturando sucralfato e o antiãcido substancialmente insolúvel em água* % critico que a massa resultante de sucralfato e an tiãcido seja misturada completamente até estar uniforme para assegurar o envolvimento do antiãcido na massa de sucralfato duran te a formação de gel no estômago, Nas composições que empregam um antiãcido solúvel em água, o antiãcido & misturado em primeiro lugar uniformemente com uma substância de retardamento de libertação e em seguida misturado com sucralfato.

Ainda que a invenção não deva ser considerada limitada a considerações teóricas, o requerente acredita que a barreira de gel protectora aderente ã úlcera formada pelo sucralfato acoplado com as propriedades de neutralização de ácido do antiãcido envolvido nesse gel tem como resultado um efeito de localização e de neutralização sustida superior no local da úlcera* Devido â sua insolubilidade nos fluidos gástricos, ou â solubilidade fraca ou lenta, o antiãcido não inibe a formação de gel de sucralfato mas conserva as suas propriedades protectorae de neutralização de ãcido no local da úlcera* Devido â activida-de de neutralização sustida do antiãcido estar localizada no local da úlcera e não por todo o estômago, a composição citiprotec tora pode neutralizar a acidez gástrica mais eficazmente* A composição citoprotectora pode contudo ser formulada com menor quan tidade de medicamento antiãcido com uma redução nos efeitos secundários associados sem uma diminuição concomitante nos benefícios terapêuticos. Para além disso, as propriedades de neutralização sustidas do antiãcido envolvido pelo gel dão como resultado um agente citoprotector melhorado durante um período de tempo mais prolongado* As propriedades citoprotectoras melhoradas da presente composição, que combinam os modos distintos e diferentes de acção da componente gelificante protectora do sucralfato e a componente antiãcida de neutralização de ãcido, são marcada-mente maiores do que as de qualquer dos componentes isolados. £s ta propriedade citoprotectora reforçada não se encontra no su- - 16 b

cralfato convencional ou nas formulações antiácidas. Deste modo, as desvantagens associadas com o use do sucralfato ou dos anti-ãcidos são reduzidas ou eliminadas. Síuma outra forma de realização da invenção, o medicamento na composição medicamentosa ê um medicamento anti-úlcera {princípios activos, medicamentos, fãrmacos) que pode ser seleccionado de entre uma larga variedade de compostos e dos seus sais de adição de ácido* Quer os sais orgânicos quer os inorgânicos podem ser usados desde que o composto mantenha o seu valor medicamentoso. Como exemplo os sais de ácido incluem clori drato, bromoidrato, ortofosfato, benzoato, maleato, tartarato, succinato, citrato, salicilato, sulfato, acetato, carbonato e subcarbonato· 0 medicamento anti-úlcera pode ser selec cionado dum gama de agentes terapêuticos anti-úlcera bem conhecidos.

Categorias ilustrativas nãi limitativas e exemplos específicos incluem: (a) Antibacterianos, incluindo compostos que contêm bismuto, tais como, sem carácter limitativo, aluminato de bismuto, subcitrato de bismuto, subgalhato de bismuto, subsalicilato de bismuto e suas misturas; as sulfonamidas; os nitrofura-nos, tais como nitrofurazona e nitrofurantoína, e furozoli-dona; e outros antibacterianos, tais como metronidazolo, ti_ nidazolo, nimorasolo e ácido benzõico; (b) Antibióticos, incluindo os aminoglicosidos, tais como genta micina, neomocina, canamieina e estreptomicina; os macroli-dos, tais como clindamicina e rifamicina; as penicilinas, tais como penicilina G, penicilina V, ampicilina e amoxici-lina; os poiipeptídeos, tais como bacitracina e polimixina; as tetraciclinas, tais como tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina e doxiciclina; as cefalosporinas, tais como cefaloxina e cefalotina; e outros antibióticos, tais como cloranfenicol e clindamicina; (c) Substâncias de cicatrização de feridas, que aumentam a resistência da membrana mucosa aos fluidos gástricos tal como glicirriza, o ácido glieirrxzieo, prostaglandina e pros-taglandina F2; e aqueles compostos conhecidos por estimular - 17 -

a formação de prost&glaadina tais como compostos de alumínio, magnésio o bismuto, incluindo hidróxido de alumínio, trissilicato de magnésio e subcarbonato de bismuto e suas misturas; (d) Antiespasmódicos e Anticolinêrgicos, que diminuem a secreção ácida, tal como poldina, glicopirrolato e propantelina, isopropanamida, tintura de beladona e pironzapina; (e) Agentes bloqueadores de receptor U2 de histamina, que bloqueiam a secreção de ácido gástrico, tal como cimetidina, ranitidina e famotidina; (f) Agentes coagulantes, que são substâncias que provocam a coa gulação do sangue, tal como a trcmbina; (g) Adsorventes, que cindem microorganismos tais como Campylo-bacter pylori, incluindo argilas tal como bentonite e esmeç titej e (h) Preparações anticancerosas (antineoplásicas), incluindo antibióticos, antimetabolitos, agentes citotóxicos, derivados das mustardas de azoto, esteróides e suas combinações·

Numa forma de realização preferida, o me dicamento antiãlcera é seleccionado do grupo constituído por com postos antibacterianos tais como preparações de bismuto· Numa ou tra forma de concretização preferida, o medicamento anti-úlcera ê seleccionado do grupo constituído por compostos antibióticos, tais como penicilina, eritromicina, deoxiciclina, amoxicilina, ampicilina e suas misturas· Numa forma de concretização ainda mais preferível, o medicamento antiúlcera ê uma combinação de compostos seleccionados do grupo constituído por compostos antibacterianos, tais como preparações de bismuto e metronidazolo, tinidazolo e nitrofurantoína e compostos antibióticos, tais como penicilina, eritromicina, deoxiciclina, amoxicilina, ampicilina e suas misturas.

Conforme estabelecido anteriormente, no caso em que ura medicamento anti-úlcera se dissolve rapidamente nos fluidos gástricos e não pode ser eficientemente envolvido pe lo gel de sucralfato, ou no caso em que um medicamento anti-úlce ra pode fazer elevar o valor de pH gástrico dos fluidos gástricos acima de cerca de 3,5 e deste modo inibir a formação do gel de sucralfato, o medicamento anti-úlcera pode ser tornado subs- - 18 -

<**·· tancialmente insolúvel em água combinando o medicamento anti-úl-cera com «ma substância de encapsulação ca de retardamento de li bertação. Por encapsulação d© medicamento anti-úlcera que de cu-tro modo seria solúvel em água para formar uma substancia de retardamento de libertação ou do tipo de lipossoma, evita-se que o medicamento anti-úlcera se dissolva nos fluidos gástricos e/ou que provoque a elevação do valor de pH destes fluidos* A expressão "medicamento anti-úlcera solúvel em água" conforme usada na presente memória descritiva inclui os medicamentos anti-úlcera que são considerados substancialmente insolúveis nos fluidos gâs^ tricôs mas que apesar disso reagem com os fluidos gástricos e neutralizam-nos, ou que se dissolvem rapidamente nos fluidos gás tricôs e devem ser combinados com uma substancia de retardamento de libertação para assegurar o envolvimento do medicamento no gel e/ou evitar que o medicamento faça elevar o valor de pH e deste modo iniba a formação do gel de suçralfatc* Conforme estabelecido acima, a preparação das substâncias de retardamento de libertação e dos lipccsomas ê bem conhecida na especialidade e não ê objecto da presente invenção. 0 medicamento anti-úlcera da presente in venção pode ser usado em várias formas físicas distintas bem conhecidas na especialidade farmacêutica para proporcionar mm dosagem inicial do medicamento e/ou uma forma de libertação contro lada do medicamento* Sem carácter limitativo, estas fornas físicas incluem formas livres e formas encapsuladas e suas misturas*

Be acordo com a invenção, pode preparar--se uma composição citoprotectora combinando sucralfato e um medicamento anti-úlcera em quantidades terapeuticamente eficazes. A quantidade exacta de medicamento anti-úlcera presente na ccmpo sição citoprotectora poderá variar dependendo principalmente do medicamento anti-úlcera particular utilizado. Em geral, o nível de dosagem do medicamento anti-úlcera utilizado na composição ei toprotectora deve ser até â dose terapêutica usual utilizada para este medicamento anti-úlcera. Estas dosagens são conhecidas pelos especialistas médicos e não fazem parte da presente invenção. Numa forma de concretização preferida, as composições cito-protectoras melhoradas compreendem um medicamento anti-úlcera nu ma quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da - 19 -

composição citoprotectcra * iíuma £cm de concretização mais preferida, as composições citcprctectcras compreendem um medicamento anti-úlcera presente numa quantidade desde cerca de 0,5% até cerca de 25% em peso da composição eiteprctectora. Numa forma de concretização espeeialmente preferida as composições citoprotec-toras compreendera ura medicamento anti-úlcera presente numa quantidade de cerca de 1% até cerca de 2C% em peso da composição ci-toprotectora.

As composições citcprotcctoras melhoradas da presente invenção podem ser preparadas por técnicas de mistura convencionais· As composições em questão são preparadas misturando sucralfato e o medicamento anti-úlcera. É crítico que a massa resultante de sucralfato e o medicamento anti-úlcera seja misturada completamente até à uniformidade para assegurar o envolvimento do medicamento anti-úlcera na massa de sucralfato durante a formação do gel no estômago. Nas composições que empre gam um medicamento anti-úlcera e uma substância de retardamento de libertação, o medicamento anti-úlcera ê em primeiro lugar mis turado ur±iformemente cora a substância de retardamento de liberta ção e em seguida misturado com o sucralfato.

Conquanto a invenção não seja limitada a considerações teóricas, o requerente acredita que a barreira de gel protectora aderente â úlcera formada pelo sucralfato asso ciado ás propriedades terapêuticas do medicamento anti-úlcera ne le envolvido tem como resultado um efeito terapêutico anti-úlcera localizado e sustido superior no local da úlcera. Devido a que os efeitos terapêuticos sustidos do medicamento antiúlcera estão localizados no locai da úlcera, e não por todo o estômago, a composição citoprotectcra pode tratar úlceras mais eficazmente A composição citoprotectcra pode contudo ser formulada com uma quantidade mais pequena de medicamento antiúlcera com uma redução nos efeitos colaterais associados sem uma diminuição cancorai tante nos benefícios terapêuticos. Para além disso, as proprieda des terapêuticas sustidas do medicamento anti-úlcera envolvido no gel dão como resultado um agente citoprotector de qualidade superior durante um período de tempo prolongado. As propriedades • citoprotectoras melhoradas da composição em questão, que combina os distintos e diferentes modos de acção da componente gelifiean - 20 -

te protectora do sucralfato e da componente antiúlcera, são mar-* cadamente superiores âs de qualquer das componentes isoladamente. Esta propriedade citoprotectora reforçada não se encontra no sucralfato tradicional nem em outras formulações anti-úlcera, Deste modo, as desvantagens associadas com o uso de sucralfato ou de medicamentos anti-úlcera são reduzidas ou eliminadas.

Numa outra forma de realização da invenção, o medicamento na composição medicamentosa ê um medicamento gastro-instãvel (substância, fármaco). Os medicamentos gastro--instáveis são compostos que são degradados nos fluidos gástricos do estômago e podem ser seleccionados de entre tona larga variedade de compostos e dos seus sais de adição de ácido* Quer os sais orgânicos quer inorgânicos podem ser usados desde que o com posto mantenha o seu valor de medicamento* Exemplos de sais de ácido incluam cloridrato, bromidrato, ortofosfato, benzoato, ma-leato, tartarato, succinato, citrato, salicilato, sulfato e acetato*

Os medicamentos gastro-instáveis podem ser seleccionados de entre uma larga gama de agentes terapêuticos e misturas de agentes terapêuticos* Categorias ilustrativas não limitativas e exemplos específicos incluem: (a) Peptídeos em geral; (b) Prostaglandinas quer naturais quer sintéticas, tais como prostaglanfiina e2, prostaglandina P2, e seus análogos, (c) Antibióticos, tais como eritromicina e quinolinas; e (d) Agentes coagulantes, tais como trombina.

Numa forma de concretização preferida o medicamento gastro-instãvel e eritromicina*

Conforme estabelecido atrás, no caso em que um medicamento gastro-instãvel se dissolve rapidamente nos fluidos gástricos e pode não ser suficientemente envolvido no gel de sucralfato, ou no caso em que um medicamento gastro-instã vel pode provocar a elevação rápida do valor de pH dos fluidos gástricos acima de cerca de 3,5 e deste modo inibir a formação de gel de sucralfato, o medicamento gastro-instãvel pode ser tor nado substancialmente insolúvel em água combinando o medicamento gastro-instãvel com uma substância de encapsulação ou de retarda mento de libertação. Encapsulando o medicamento gastro-instãvel — 21 —

que seria de outro modo solúvel em água para formar uma substância de libertação retardada ou do tipo de lipossoma, evita-se que o medicamento gastro-instãvel se dissolva rapidamente nos fluidos gástricos e/ou que provoque a elevação do valor de pB desses fluidos* A expressão "medicamento gastro-instãvel solúvel em água" conforme usada na presente memória descritiva também in clui os medicamentos gastro-instãveis que são considerados substancialmente insolúveis nos fluidos gástricos mas que apesar dis so reagem com os fluidos gástricos e neutralizam estes fluidos, ou que se dissolvem rapidamente nos fluidos gástricos, e devem ser combinados com uma substância de retardamento de libertação para assegurar o envolvimento do medicamento no gel e/ou evitar que o medicamento provoque a elevação do valor de pH e deste modo iniba a formação do gel de sucralfato. Conforme estabelecido acima, a preparação de substancias de retardamento de libertação e de lipossomas ê bem conhecida na especialidade e não é objecto da presente invenção,

Os medicamentos gastro-instãveis da presente invenção podem ser usados em muitas formas físicas distintas bem conhecidas na especialidade farmacêutica para proporcionar uma dosagem inicial do medicamento e/ou uma forma do medicamento de libertação retardada no tempo» Sem carácter limitativo, tais formas físicas incluem formas livres e formas encapsuladas e suas misturas*

De acordo com a presente invenção, pode ser preparada uma composição semi-entêrica por combinação de sucralfato com um medicamento gastro-instãvel em quantidades tera-peuticamente eficazes, A quantidade exacta de medicamento gastro -instável na composição de protecção semi-entêrica deverá variar dependendo principalmente do medicamento particular utilizado* Ent geral o nível de dosagem do medicamento gastro-instãvel utilizado na composição de protecção semi-entêrica será até ã dosagem terapêutica usual para o medicamento gastro-instãvel. Estas dosa gens são conhecidas pelo especialista médico e não fazem parte da presente invenção, Numa forma de concretização preferida, as composições de protecção semi-entêrica melhoradas compreendem um medicamento gastro-instãvel numa quantidade de cerca de 0,05% atê cerca de 33% em peso da composição de protecção semi-entêrica. 22 j\

Numa forma de concretização de maior preferencia# as composições de protecçao semi-entérica melhoradas compreendem nm medicamento gastro-instãvel presente numa quantidade de cerca de 0#5% até cerca de 25% em peso de composição de protecçao semi-entérica * Numa forma de concretização especialmente preferida# as composições de protecçao semi-entérica melhoradas compreendem um medica mento gastro-instãvel presente numa quantidade de cerca de 1% até cerca de 20% em peso da composição de protecçao semi-entéri-ca.

As composições de protecçao semi-entérica melhoradas da presente invenção podem ser preparadas por técnicas de mistura convencionais. As composições em questão são preparadas por mistura de sucralfato com um medicamento gastro--instável. fi critico gue a massa resultante do sucralfato e do medicamento gastro-instãvel seja misturada completamente até ã uniformidade para assegurar o envolvimento do medicamento gastro -instável na massa de sucralfato durante a formação do gel no es tõmago* Nas composições que empregam um medicamento gastro-instá vel e uma substancia de retardamento de libertação# o medicamento é em primeiro lugar misturado uniformemente com a substância de retardamento de libertação e em seguida misturado com o sucralfato.

Conquanto que a presente invenção não de va ser limitada a considerações teóricas# o requerente acredita que o gel de protecçao aderente â membrana mucosa formado pelo sucralfato no estômago associado com as propriedades terapêuticas do medicamento gastro-instãvel de protecçao semi-entérica ne le envolvido tem como resultado uma composição de qualidades superiores que também proporciona uma libertação imediata e sustida do medicamento gastro-instãvel através da parede do estômago. Devido a que o medicamento gastro-instãvel é lixiviado lentamente para fora do gel na parede do estcaoago e ê absorvido através da parede do estômago# a composição de protecçao semi-entérica pode proporcionar um inicio mais rápido da actividade farmacológica, Adicionalmente, os níveis terapêuticos dos medicamentos gastro-instãveis são mantidos na parede do estômago por um perlo 1 do de tempo mais extenso. Os medicamentos gastro-instãveis não 1 protegidos seriam rapidamente destruídos pelo meio gástrico pro- - 23 - ί\ _í,«.

porcionando um efeito terapêutico menor ou nulo»

Numa outra forma de realização da invenção, o medicamento na composição medicamentosa ê um medicamento (substância, fãrmaco) que seria normalmente administrado a rnn in divíduo em doses separadas duas ou mais vezes ao dia. Estes medi camentos, que são multas vezes administrados numa forma de liber tação sustida, geralmente suportam um metabolismo pré-sistémico significativo ou tem um período de semi-vida de eliminação relativamente curto· Ôs medicamentos podem ser seleccionados de entre uma larga variedade de compostos e dos seus sais de adição de acido· Quer os sais orgânicos quer os inorgânicos podam ser usados desde que o composto mantenha o seu valor de medicamento* Como exemplo os sais de acido incluem cloridrato, bromidrato, or tofosfato, benzoato, maleafco, tartarato, succinato, citrato, sa-licilato, sulfato e acetato* O medicamento pode ser seleccionado de entre uma larga gama de agentes terapêuticos bem conhecidos e misturas de agentes terapêuticos. Categorias não limitativas apresentadas como ilustração e exemplos específicos incluem: (a) Antibióticos, incluindo os amincglicosidos, tais como genta micina, neomicina, canamicina e estreptomicinai os maceoli-dos, tais como eritroraieina, clindamicina e rifamicinaj as penicilinas, tais como penicilina G, penicilina V, ampicili na e amoxicilina? os polipeptídeos, tais como baeitracina e polimixina; as tetracielinas, tais como tetraciclina, cloro tetraciclina, oxitetraoiclina e doxiciclina; as cefalospori nas tais como cefaloxina e cefalotina? e outros antibióticos, tais como cloranfenicol e clindamicina; (b) Preparações cardiovasculares, incluindo inibidores de enzima de converçao da angiotensina (eca), tais como catopril e lisinipril; preparações antianginais, tais como nitrogli-cerina, dinitrato de isosorbido e dinitrato de isosorbido; antiarrítmicos, tais como, gluconato de quinidina e cloridrato de procaínamida; anti-hipertensivos como hidrocloro-tiazida e metildopa; agentes bloqueadores do receptor beta--adrenêrgico, tais como propanolol e atenolol; e bloqueadores do canal de cálcio, tais como verapamil, diltiazem e ni fedipina; 24 (c) Analgésicos, tais como ácido acetilsalicílico, acetaminofe-no, ibuprofeno, isoxicam, ácido meclofenãmico, naproxeno, fenacetina, fenilbutazona, salicilamida e salicilato de sódio; (d) Anti-histaminas, tais como clorofeniramina, bromofeniramina r tartarato de fenindamina, maleato de pirilamina, fumarato de metapirileno, suceinato de doxilamina, citrato de fenil-toloxamina, cloridrato de di fenilidramina , prometazina, ter fenadina e triprolidina; (e) Descongestionantes, tais como efedrina, pseudoef edrina, fe-nilefrina, f enilpropanolamina; (f) Antitússicos, tais como dextrcmetorfano, bromidrato de dex-trometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano e cloridrato de clofedianol; (g) Dilatadores brónquicos, tais como sulfato de terbutalina; (h) Anti-inflamatôrics, tais como sulfasalazína, isoxicam, ácido meclofenâmico e naproxeno; U) Antibacterianos não-absorvíveis, tais como sulfaguanidina; (j) Agentes anti-clolesterolémicos e anti-lípidos tais como gem fibrozil e lovastatina; (k) Supressores do apetite tais como cloridrato de fenilpropa-nolamina e cafeína; (l) Estimulantes tais como nicotina; (m) Espeetorantes tais como guaifenesina; e (n) Suplementos nutricionais, incluindo vitaminas e minerais, tais como niacina, ácido pantotenico, vitamina B^, cloridra to de tiamina, riboflavina, iodeto de potássio, cloreto de potássio, sulfato cúprico e sulfato ferroso·

Os medicamentos podem ser usados isolada mente ou em combinação dentro das suas gamas de dosagem normais·

Bfuma forma de realização preferida, o me dicamento ê seleccionado do grupo constituído por anti-inflamató rios, antibacterianos não absorvíveis e suas misturas· Numa forma de concretização mais preferida o medicamento ê seleccionado do grupo constituído por sulfasalazína, sulfaguanidina e suas misturas.

Conforme foi estabelecido acima, no caso em que o medicamento se dissolve rapidamente nos fluidos gástri-

cos e não pode ser envolvido eficxentemente no gel de sucralfato ou no caso em que o medicamento pode provocar a elevação do valor de pH do fluido gástrico acima de cerca de 3#5 e deste modo inibir a formação do gel de sucralfato, o medicamento pode ser tornado substancialmente insolúvel em água por combinação do medicamento com uma substancia de encapsulamento ou de retardamento de libertação· Por encapsulaçao do referido medicamento gue seria de outro modo solúvel em água para formar uma substância de retardamento de libertação ou do tipo de lipossoma, evita-se que o medicamento se dissolva nos fluídos gástricos e/ou que pro voque a elevação do valor de pH desses fluídos, A expressão "medicamento solúvel em agua" conforme usada na presente memória descritiva também inclui aqueles medicamentos que são considerados substancialmente insolúveis nos fluídos gástricos mas que apesar disso reagem com os referidos fluídos e neutralizam-nos ou que se dissolvem rapidamente nos fluídos gástricos e devem ser combinados com uma substância de retardamento de libertação para assegurar o envolvimento do medicamento no gel e/ou evitar que o medicamento provoque a elevação do valor de pB e assim ini ba a formação do gel de sucralfato. Como estabelecido acima a preparação de substâncias de retardamento de libertação e de li-possomas e bem conhecida na especialidade e não e objecto da pre sente invenção·

Os medicamentos da presente invenção podem ser usados em muitas formas físicas distintas bem conhecidas na especialidade farmacêutica para proporcionar uma dosagem inicial do medicamento e/ou uma forma de libertação do medicamento retardada no tempo* Sem carácter limitativo, tais formas físicas incluem formas livres e formas encapsuladas e suas misturas. A expressão "libertação retardada" conforme usada na presente especificação e reivindicações inclusas significa que a libertação do medicamento ê retardada ou adiada para um certo período de tempo e então substancialmente todo o medicamento ê libertado. 0 período de tempo que o medicamento ê retardado corresponde ao tempo requerido para o sucralfato geli-ficar nas condições gástricas típicas. A expressão "libertação . sustida" conforme usada na presente especificação e reivindica ções inclusas significa que a libertação do medicamento ê conti- 26 -

nua por um período alargado de tempo sendo mais do que cerca de 90% do medicamento libertado durante o período de tempo e sendo o período de tempo geralmente de cerca de ama hora até cerca de 24 horas, e de preferência de cerca de uma hora até cerca de 12 horas.

De acordo com a presente invenção, pode ser preparada uma composição de libertação sustida melhorada por combinação de sucralfato com um medicamento em quantidades tera-peuticamente eficazes, & quantidade exacta de medicamento presen te na composição de libertação sustida poderã variar principalmente com o medicamento particular empregue. Em geral o nível da dosagem do medicamento empregue na composição de libertação sustida será até â dosagem terapêutica usual empregue para aquele medicamento* Tais dosagens são conhecidas pelos especialistas mé dicos e não fazem parte da presente invenção. Numa forma de concretização preferida, as composições de libertação sustida melho radas compreendem um medicamento presente numa quantidade de cer ca de 0,ÕSI até cerca de 331 em peso da composição de libertação sustida* Numa forma de concretização mais preferida as composições de libertação sustida melhoradas compreendem um medicamento presente numa quantidade de cerca de 0,5% ate cerca de 25% em pe so da composição de libertação sustida. Numa forma de concretiza ção ainda de maior preferência, as composições de libertação sus tida melhoradas compreendem um medicamento presente numa quantidade de cerca de 1% até cerca de 20% em peso da composição de li bertação sustida.

As composições de libertação controlada melhoradas da presente invenção podem ser preparadas por técnicas de mistura convencionais» As composições em questão são preparadas por mistura de sucralfato com o medicamento. É crítico que a massa resultante de sucralfato e medicamento seja misturada completamente até â uniformidade para assegurar o envolvimento do medicamento no gel de sucralfato resultante* Nas composições que empregam um medicamento e uma substância de retardamento de libertação, o medicamento i em primeiro lugar misturado uniformemente com a substância de retardamento de libertação e . em seguida misturado com o sucralfato. 1 Conquanto que a presente invenção não de - 27 -

va ser considerada limitada a considerações teóricas# o requeren te acredita que o gel protector aderente ã membrana mucosa forma do pelo sucralfato no estômago associado com as propriedades terapêuticas do medicamento envolvido neste tem como resultado uma composição de libertação sustida de qualidade superior que também proporciona uma absorção imediata do medicamento através das paredes do estômago e no duodeno. 0 gel de sucralfato protector aderente â membrana mucosa# embora retarde a libertação do medicamento nos fluidos gástricos do estômago, permite que o medicamento seja absorvido através da parede do estômago. Quando o gel de sucralfato passa do estômago para o duodeno a mudança no valor de pH (de ácido para alcalino) causa o colapso do gel e deste modo liberta o medicamento no duodeno onde ele pode ser absor vido. Devido a que o medicamento pode ser absorvido através do estômago# uma composição de libertação sustida pode proporcionar um mais rápido início da actividade farmacológica do medicamento. Para além disse, a libertação do medicamento envolvido no gel no duodeno tem como resultado um agente sustido de qualidade superior durante um período de tempo prolongado e assegura a absorção atempada do medicamento. Esse reforço da propriedade de libertação sustida não se encontra nas formulações de libertação sustida convencionais· Deste modo# as desvantagens associadas com o uso de compostos de libertação sustida são reduzidas ou eliminadas. ÃS composições medicamentosas citoprotec toras (incluindo medicamentos antiãeido e medicamentos antiúlee-ra), com protecçao semi-entirica e de libertação sustida da presente invenção uma vez preparadas podem ser armazenadas para uso futuro ou podem ser formuladas com aditivos convencionais, tais como veículos farmaceuticamente aceitáveis e agentes de enchimen to de confeitaria# para preparar uma larga variedade de composições farmacêuticas para se adaptarem a aplicações particulares.

Tais composições podem ser na forma de pastilha, comprimido, caramelo# nõgado# suspensão# doce de mascar# cápsula e semelhantes, Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir duma larga variedade de substâncias. Não se limitando a estes, tais substâncias incluem, diluentes, ligantes e adesivos, lubrificantes, desintegrantes, agentes corantes, agentes de en- - 28 -

chimento, agentes de sabor, agentes adoçantes e substâncias várias tais como tampões e adsorventes no intuito de preparar uma composição medicamentosa particular.

As composições medicamentosas da presente invenção podem ser incorporadas mima composição farmacêutica em quantidades terapeuticamente eficazes» Naturalmente, a quanti dade exacta de medicamento empregue deverá variar com o medicamento particular seleccionado. Em geral, o nível de dosagem do medicamento empregue numa composição farmacêutica na presente in venção será a dosagem habitual empregue para aquele medicamento* Tais dosagens são conhecidas do especialista medico e não fazem parte da presente invenção* A presente invenção inclui um processo de preparação de composições farmacêuticas* De acordo com este processo, prepara-se uma composição por (a) mistura de sucralfa-to com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento substancialmente insolúvel na água para formar um composição me dicamentosa, e <b) mistura de um veículo farmaceuticamente aceitável com a composição medicamentosa da fase Ca) * Numa outra for ma de concretização, prepara-se uma composição por (a) mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento solú vel em ãgua com uma substancia de retardamento de libertação, (b) mistura de sucralfato com a mistura da fase (a) para formar uma composição medicamentosa, e Ce) mistura de um veículo farmaceuticamente aceitável com a composição medicamentosa da fase (b). Outros ingredientes serão normnlraente incorporados na compo sição conforme determinado pela natureza da composição desejada conforme é bem conhecido dos especialistas na matéria. As composições farmacêuticas resultantes são rapidamente preparadas usan do métodos geralmente conhecidos na especialidade farmacêutica· A preparação de formulações de confeitaria ê historicamente bem conhecido e mudou pouco através dos anos. Os produtos de confeitaria têm sido classificados em confeitaria "dura" e confeitaria "branda". As composições medicamen tosas da presente invenção podem ser incorporadas em composições de confeitaria misturando as composições da presente invenção . com preparados de confeitaria convencional dura ou branda. 1 Na presente memória descritiva a expres- 29 -

são material de confeitaria significa um produto que contêm um agente de enchimento selecciorado de entre uma larga variedade de materiais tal com© açúcar, xarcpe de milho e, no caso de agen tes de enchimento sem açúcar, álcoois de açúcar tal como o sorbi tcl e © manitol e suas misturas* íha material de confeitaria pode incluir por exemplo substancias como pastilhas, comprimidos, caramelos, nóçadc, suspensões, doce de mascar o semelhantes* O agente de enchimento está presente numa quantidade suficiente pa ra levar a quantidade total da composição até 100%.

As pastilhas são formas de dosagem de me dicamento aromatizadas cora o fim de serem chupadas e desfeitas na boca. As pastilhas podem ser de várias formas tais como forma achatada, circular, octogonal e biconvesa, As bases de pastilhas são geralmerte de duas formas: pastilhas de rebuçado fervido duro e pastilhas de comprimidos obtidos por compressão.

As pastilhas de rebuçado fervido duro po dem ser processadas e formuladas por meios convencionais. Em geral, uma pastilha de rebuçado fervido duro tem uma base composta por uma mistura de açúcar com outros agentes de enchimento de hi dratos de carbono mantida numa condição amorfa ou vítrea. Esta forma amorfa ou v&rea ê considerada um xarope sólido de açucares que têm geralmente de cerca de 0,5% até cerca de 1,5% de humidade. Tais produtos contêm normalmente até cerca de 92% de xarope de milho, até cerca de 55% de açúcar e de cerca de 0,1 até cerca de 5% de agua em peso da composição final. A componente xarope é geralmente preparada a partir de xarope de milho rico em frutcse mas pode incluir outras substâncias* Iodem também ser adicionados ingredientes adicionais tais como agentes aromatizantes, agentes adoçantes, acidulantes, agentes corantes e semelhantes*

As pastilhas de rebuçado fervido podem também ser preparadas a partir de açúcares não fermentáveis tal corno sorbitol, manitol e xarope de milhe hidrogenado. São xaropes de milho hidrogenados típicos os produtos hyeasin, um produto disponível comercialmente fabricado por Raquete Corporation, e Hystar, um produto disponível comereialmente e fabricado por Lonza, Inc,, As pastilhas de rebuçado podem conter até 95% de sorbitol, uma mistura de sorbitol e manitol numa proporção de 9,5í0,5 atê cerca de 7.5:2.5, e xarope de milho hidrogenado até 30

cerca de 55% em peso do componente de xarope solido.

As pastilhas de rebuçado fervido podem ser preparadas de acordo com métodos de rotina por técnicas convencionais como as que envolvem cozedores de aquecimento direc-to, cozedores de vácuo e cozedores de superfície raspada também denominados cozedores atmosféricos de alta velocidade.

Os cozedores de aquecimento directo rela cionam-se com o método tradicional de fazer uma base de pastilha de rebuçado fervido. Neste método, a quantidade desejada de agen te de enchimento de hidrato de carbono ê dissolvida em água por aquecimento do agente numa caldeira até que o agente de enchimen to se dissolve. Pode então ser adicionado agente de enchimento adicional e cozido eontinuamente até se atingir uma temperatura final de 145SC a 156QC. A carga é então arrefecida e trabalhada como uma massa plástica para incorporar aditivos tais como aroma tizantes, corantes e semelhantes.

Um cozedor atmosférico de alta velocidade utiliza uma superfície permutadora de calor para um método que compreende espalhar uma película de rebuçado na superfície permutadora de calor# sendo o rebuçado aquecido de 165&C a 17QSC em poucos minutos, 0 rebuçado é então rapidamente arrefecido até uma temperatura de ÍGQC a 120»C e trabalhado como uma massa piás tica possibilitando a incorporação de aditivos, tais como agentes aromatizantes, agentes corantes e semelhantes*

Nos cozedores de vácuo, o agente de enchimento de hidrato de carbono ê fervido a 1250 até 132QC, aplica-se o vácuo e a água adicional é fervida sem aquecimento adicional. Quando a cozedura está completa a massa ê um semi-sélido e tem uma consistência semelhante a plástico. Neste ponto misturam-se os agentes aromatizantes, os agentes corantes e outros aditivos na massa por operações de mistura mecânica de rotina. A mistura óptima necessária para misturar uniformemente os agentes aromatizantes, agentes corantes e outros aditivos durante a fabricação convencional de pastilhas de rebuçado fervido ê determinada pelo tempo necessário para obter uma distribuição uniforme dos materiais. Normalmente, tem-se . verificado serem aceitáveis tempos de mistura de 4 a 10 minutos. 1 Uma vez que a pastilha de rebuçado este- - 31 -

ja devidamente temperada* pode ser cortada em porções manuseáveis ou moldada nos feitios desejados* Podem ser utilizadas várias técnicas para obter a forma final dependendo principalmente da forma e da dimensão do prodato final desejado* Uma discussão geral da composição e preparação de confeitarias duras pode ser encontrada em H.A. Lisberman, Pharmaceutical Dosaqe Forrost Tab-lets* Volume 1 (1980)* Mareei Dekker, Inc., New York* N.Y, nas páginas 339 a 469, cuja descrição é aqui incorporada por referên cia* 0 equipamento útil de acordo com a presente invenção compreende equipamento de cozedura e de mistura bem conhecido nas técnicas de fabricação de confeitaria e deste modo a selecção dos equipamentos específicos é evidente para o técnico.

Sm contraste os produtos de confeitaria sob a forma de comprimidos formados por compressão contêm substâncias em partículas e sao formados dentro de estruturas sob pressão. Estes produtos de confeitaria geralmente contém açúcar em quantidades até cerca de 95% em peso da composição e excipien tes típicos de comprimidos tais como ligantes e lubrificantes* bem como agentes aromatizantes e agentes corantes e semelhantes.

Para além das substâncias de confeitaria dura* as pastilhas da presente invenção podem ser feitas de subs tâncias de confeitaria branda como as que estão contidas no nõga do. A preparação de confeitarias brandas tal como o nõgado envol ve métodos convencionais tal como a combinação de dois componentes primários* denominados (1) xarope de alto ponto de ebulição tal como o xarope de milho* hidrolisado de amido hidrogenado ou semelhantes e (2) uma "frappe* texturizada leve, geralmente preparada a partir da albumina do ovo* gelatina* proteínas vegetais. tais como compostos derivados da soja, compostos derivados de leite sem açúcar tal como proteínas do leite e suas misturas. A "frappe" ê geralmente leve, e pode* por exemplo, situar-se na ga 3 ma de densidades de cerca de 0*5 ate cerca âe 0,7 gramas/cm . 0 xarope de alto ponto de ebulição ou "xarope de bob* da confeitaria branda é relativamente viscoso e | tem uma densidade mais elevada que a da componente "frappe", e * frequentemente contêm uma quantidade substancial de agente de en - 32 -

—, j * chimento de um hidrato de carbono tal como hidrolisado de amido hidrogenado. Normalmente, a composição de negado final ê prepara da pela adição de "xarope de bob" ã "frappe" sob agitação para formar a mistura de nôgado base. A seguir podem ser adicionados outros ingredientes tais como agentes aromatizantes, agentes de enchimento de hidrato de carbono adicional, agentes corantes, conservantes, medicamentos, suas misturas e semelhantes também sob agitação. Podemos encontrar uma discussão geral da composição e preparação de produtos de confeitaria de nôgado em B.W. Minifie, Chocolate, Cocoa e Conxeetionary: Science and Technology, 2nd edition, AVI Bublishing Co., Inc., Westport, Conn. (1980), nas páginas 424-425, cuja descrição se considera aqui in corporada por referência. O processo para a preparação de eonfeita ria branda envolve processos conhecidos. Em geral, a componente "frappe" ê preparada em primeiro lugar e a seguir a componente xarope ê adicionada lentamente sob agitação a uma temperatura de pelo menos 65CC, e de preferência a pelo menos cerca de 100OC. A mistura de componentes ê mantida em agitação ate formar uma mistura uniforme, depois do que a mistura ê arrefecida a uma temperatura abaixo de 80££, ponto este a que os agentes aromatizantes podem ser adicionados. A mistura ê em seguida misturada por um período adicional até estar pronta para ser removida, sendo-lhe dada a forma de confeitaria pretendida.

As composições medicamentosas podem também apresentar-se sob a forma de uma suspensão farmacêutica. As suspensões farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais há muito estabelecidos na especialidade da formulação farmacêutica. As suspensões podem conter aditivos empregues na formulação de suspensões da especialidade. As suspensões da presente invenção podem compreender: (a) conservantes tais como acido benzõico, acido sõrbico, para-beno de metilo, parabeno de propilo e ácido etilenodiamino-tetraacético (EDTA). Os conservantes estão geralmente presentes em quantidades até cerca de 1%, e de preferência des de cerca de 0,05% até cerca de 0,5% em peso da suspensão; • (b) tampões tais como ácido cítrico-citrato de sõdio, ácido fqs - fõrico-fosfato de sódio e ácido acético-acetato de sõdio em 33 -

quantidades atê cerca de 1% e de preferência de cerca de 0,05% até cerca de 0,5% em peso da suspensão; (c) agentes suspensores ou espessantes tais como derivados da celulose, como por exemplo metilcelulose, carragenanos como acido algínico e seus derivados, gomas de xantano, gelatina, acacis e celulose microcristalina em quantidades atê cerca de 20% e de preferência de cerca de 1% atê cerca de 15% em peso da suspensão; (d) agentes antiespuma tais como dimetxl-polisiloxano em quanti dades atê cerca de 0,2% e de preferência de cerca de 0,01% ate cerca de 1% em peso da suspensão; (e) agentes edulcorantes tais como os edulcorantes bem conhecidos na especialidade incluindo quer edulcorantes naturais quer artificiais* Podem ser utilizados agentes edulcorantes tais como monossacarxdeos, dissacarídeos e polissacarídeos tais como xilose, ribose, glucose (dextrcse), manose, galac tose, frutose (levulose), sucrose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glucose derivada da sucrose) , amido parcialmente hidrolisado, sólidos de xarope de milho, di-hidrocalconas, monelina, esteviósidos, glicirr L zina e alcóois de açúcar tais como sorbitoi, manitol, malti tol, hidrolisados de amido hidrogenados e suas misturas em quantidades atê cerca de 60%, e de preferência desde cerca de 20% atê cerca de 50% em peso da suspensão* Edulcorantes artificiais solúveis em agua tais como sais de sacarina, is to ê, sais de sódio ou de cálcio de sacarina, sais de cicia mato, sal de sódio, de amónio ou de cálcio de 3,4-di-hidro--6-metil-l,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido, o sal de potãs sio de 3,4-ii-hidre-6-meiil-X,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-diõ-xido (Acesul£ame-K), a forma de ácido livre da sacarina e semelhantes podem ser utilizados em quantidades de cerca de 0,001% atê cerca de 5% em peso da suspensão; (f) agentes aromatizantes tais como os aromatizantes bem conhecidos pelo especialista na matéria, tais como aromas e mentas naturais e artificiais, tal como hortelã pimenta, mentol, aromas de citrino tal como laranja e limão, baunilha artificial, canela, aromas de frutos vários, quer individualmente quer em mistura e semelhantes podem ser utilizados - 34 -

em quantidades de cerca de 0,5% ate cerca de 5% em peso da suspensão; (g) agentes corantes tais como pigmentos que podem ser incorporados em quantidades até cerca de 6% em peso da suspensão. Um pigmento preferido, dioxido de titãnio, pode ser incorpo rado em quantidades ate cerca de 2% e de preferência menos que cerca de 1% em peso da suspensão. Os agentes corantes podem também incluir cores de alimentos naturais e pigmentos adequados para aplicação na alimentação, medicamentos e cosmética· Estes agentes corantes são conhecidos por pigman tos e lacas F.B, & C„. Os materiais aceitáveis para os usos referidos são de preferência solúveis em água· Estes pigmen tos estão geralmente presentes em quantidades até cerca de 0,25% e de preferência de cerca de 0,05% até cerca de 0,2% em peso da suspensão; (h) agentes de descoloração {descorantes ou agentes desodorantes) tais como metabissulfito de sódio, acido ascórbico e semelhantes podem ser incorporados na suspensão para evitar mudanças de cor devido ã actuação. Em gerai os agentes descolorastes podem ser usados em quantidades até cerca de 0,25% e de preferência de cerca de 0,05% até cerca de 0,2% em peso da suspensão; e (i) agentes solubilizantes {solubilizadores) tais como álcool, propileno-glicol, polietileno-glicol e semelhantes podem ser usados para solubilizar os agentes aromatizastes. Em ge ral, os agentes solubilizantes podem ser usados em quantida des até cerca de 10% e de preferência de cerca de 2% até cerca de 5% em peso da suspensão.

As suspensões farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas como se segue: (A) misturar o espessaste com ãgua aquecida desde 40QC ate cerca de 95CC, de preferência desde cerca de 40SC até cerca de 70©C, para formar uma dispersão se o espessante não é solúvel em ãgua ou uma solução se o espessante for solúvel em agua; (B) (C) misturar o agente edulcorante com a ãgua para formar uma so luçáo; misturar a composição medicamentosa com a mistura espessan- 35 - c; & te-água para formar «ma composição espessante-composição me dicamentosa uniforme; (D) combinar a solução edulcorante com a composição espessante--composicão medicamentosa e misturar até obter «ma mistura uniforme; e (E) misturar as substâncias de adição opcional tais como agentes corantes, agentes aromatizastes, agentes descolorastes, agentes solubilizantes, agentes anti-espuma, tampões e água adicional com a mistura da fase (D) para formar a suspensão.

As composições medicamentosas da presente invenção podem também apresentar-se sob uma forma que se possa mascar, Para adquirir uma estabilidade e qualidade aceitáveis bem como um bom sabor e uma boa sensação na boca numa formulação de mascar são importantes várias considerações» Estas considerações incluem a quantidade de substância activa por comprimido, o agente aromatizaste empregue, o grau de compressibilidade do com primido e as propriedades crganolêticas da composição.

Os rebuçados médicos de mascar são prepa rados por processos semelhantes aos usados em confeitaria branda Num procedimento típico forma-se uma mistura fervida de açúcar--xarope de milho ã qual é adicionada uma mistura "frappe*. A mis tura fervida de açúcar-xarope de milho pode ser preparada a partir de açúcar e xarope de milho misturados em partes na razão de peso de cerca de 90*10 até cerca de 10*90. A mistura de açúear--xarope de milho é aquecida a temperaturas acima de cerca de 120QC para remover a água e formar uma massa moldãvel. A Hfrappe" é geralmente preparada com gelatina, albumina de ovo, proteínas do leite tais como caseína e proteínas vegetais tais como proteí na de soja e semelhantes que são adicionados a uma solução de ge latina e misturados rapidamente â temperatura ambiente para formar uma massa semelhante a uma esponja arejada. Adiciona-se então a "frappe" ã massa de rebuçado fundida e mistura-se até se obter uma mistura homogénea a temperaturas entre cerca de 65CC e cerca de 120QC. A composição medicamentosa da presente invenção pode em seguida ser adicionada ã mistura homogénea quan do a temperatura baixou para 65© a 950C, podendo então ser adicionados os ingredientes adicionais finais tais como agentes aro - 36

matizantes e agentes corantes* Λ formulação ê em seguida arrefecida e moldada em pedaços das dimensões desejadas*

Pode encontrar-se uma discussão geral so bre as formas constituídas por pastilhas e comprimidos de mascar de confeitaria em H.A. Lieberman and L. Lachman , Pharmaceutical Dosaqe gormss Tablets, Volume 1, Mareei Dekker, inc., New York, N. Y* nas páginas 289 a 466, cuja descrição se considera aqui incorporada por referência.

De acordo com a presente invenção podem incorporar-se quantidades terapeuticamente eficazes das composições medicamentosas da presente invenção em confeitarias duras e brandas* Naturalmente, a quantidade exacta da composição medicamentosa empregue vai variar com a composição medicamentosa parti cular seleccionada. Em geral o nível de dosagem de uma composição medicamentosa empregue numa composição farmacêutica será a dose usual empregue para aquele medicamento* A quantidade de com posição medicamentosa pode variar no sentido de obter o resultado desejado no produto de confeitaria final e tais variações estão entre as capacidades dos técnicos da especialidade sem preci sarem de experimentação adicional e não fazem parte da presente invenção*

Numa forma de realização preferida, a composição medicamentosa estará presente nas confeitarias duras ou brandas em percentagens em peso numa quantidade de cerca de O, 1% até cerca de 50%. Numa forma de concretização mais preferida, as composições medicamentosas estarão presentes nas confeita rias medicamentosas duras ou brandas em percentagens em peso numa quantidade de cerca de 0,5% até cerca de 40%. Numa forma de concretização ainda mais preferida a composição medicamentosa es tara presente nas confeitarias medicamentosas duras ou brandas em percentagens em peso de cerca de 1% até cerca de 25%. O veícu lo farmacêutico adequado e os aditivos opcionais estão presentes numa quantidade suficiente para levar a quantidade total de uma composição de confeitaria medicamentosa até 100%. A presente invenção inclui os métodos pa ra a preparação das composições de confeitaria medicamentosa dura ou branda. As composições medicamentosas podem ser incorporadas em qualquer outra composição de confeitaria dura ou branda - 3? - f\

I

convencional usando técnicas normais e equipamento conhecido para os técnicos da especialidade. O equipamento útil de acordo com a presente invenção inclui aparelhos de aquecimento e de mis tura bem conhecidos nas técnicas de fabricação de confeitaria e para além disso a selecçãc de equipamento especifico será eviden te para o técnico.

Hum tal método, ê preparada uma composição por Ca) mistura de sucralfato com uma quantidade terapêutica mente eficaz de um medicamento substaneialmente insolúvel em água para formar uma composição medicamentosa, e (b) mistura de um agente de enchimento de confeitaria & composição medicamentosa da fase (a). Numa outra forma de concretização prepara-se uma composição por (a) mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento solúvel em água com uma substância de retardamento de libertação, ífo) mistura de sucralfato com a mistura da fase (a) para formar uma composição medicamentosa, e (c) mistura de um agente de enchimento de confeitaria com a composição medicamentosa da fase (b)· Outros ingredientes serão usual-mente incorporados na composição como determinado pela natureza da composição desejada conforme ê bem conhecido por aqueles que tem um conhecimento normal da especialidade. As composições de confeitaria finais são preparadas facilmente usando métodos geralmente conhecidos na tecnologia da alimentação e na especialidade farmacêutica. Seguidamente a mistura de confeitaria pode ser moldada nas formas de confeitaria desejadas.

As composições medicamentosas pedem ser formuladas com ingredientes convencionais que oferecem uma varie dade de texturas para se adaptarem a aplicações particulares. Tais ingredientes podem ser incorporados sob a forma de produtos de confeitaria duros ou brandos, comprimidos, caramelos, nõgado, rebuçado de mascar, cápsulas, e semelhantes, quer com açúcar quer sem açúcar. Os ingredientes adequados podem ser seleccionados de entre uma larga gama de substâncias* Hão se limitando a estes, tais substâncias incluem diluentes, ligantes e adesivos, lubrifi cantes, desintegrantes, agentes de enchimento, humidificantes e tampões e absorventes. A preparação de tais produtos de confeita . ria é bem conhecida. 1 As composições medicamentosas de acordo - 38 |.γ« C"

com a presente invenção são administradas a indivíduos um ou mais vezes ao dia em quantidades terapeuticamente eficazes* Natu ralmente, a quantidade exaeta do medicamento empregue vai variar com o medicamento particular seleccionado. Em geral, o nível de dosagem do medicamento empregue na presente invenção serã a dose usual empregue para aquele medicamento. Ά presente invenção ê para alem disso ilustrada pelos seguintes exemplos que não devem ser considerados como limitando de qualquer modo o âmbito efectivo das reivin dicações. Todas as partes e percentagens nos exemplos e ao longo da memória descritiva e das reivindicações são expressas em pese da composição final sempre que nada em contrário seja especifica do. EXEMPLOS 1 a 6 Ensaios comparativos 1 a 6

Estes exemplos demonstram ensaios comparativos in vitro de geiifieaçã© que empregam composições que ccnt preendem combinações de sucralfato e um antiãeido substancialmen te insolúvel em água {carbonato de bismuto) e sucralfato e um an tiãcido solúvel em água (carbonato de cálcio) que possui a eompç sição estabelecida no Quadro 1* - 39 tt

.ai»’·

EXEMPLO INGREDIENTE QUANTIDADE (mg) 1 Sucralfato 200 2 (BiO)2C03 200 3 Sucralfato 200 (Bi0)2€03 200 4 Sucralfato 200 ÍBiO)2C03 100 5 Sucralfato 200 (CaC03) 200 6 Sucralfato 200 (caC03) 100 Q sucralfato usado nestas experiências foi fornecido por Nippon Gohsei, Osaka, Japão* Cada composição nos exemplos acima foi adicionada a uma alíguota de IS ml de aci, do clorídrico 0,1 N num tubo de ensaio (21 mm x 110 mm) e em seguida a composição foi misturada com a solução acida aquosa colo cando o tubo de ensaio num Vortex-Genie a uma velocidade de 3 du rante 10 a 15 segundos. A composição do Exemplo 1 gelificou em cerca de 10 segundos deixando um sobrenadante essencialmente lím pido* A composição do Exemplo 2 não gelificou e o produto manteve-se em suspensão durante cerca de um minuto. A composição do Exemplo 3 gelificou em cerca de 25 segundos deixando um sobrenadante levemente turvo. A composição do Exemplo 4 gelificou em cerca de 15 segundos deixando um sobrenadante quase límpido. A composição do Exemplo 5 não gelificou e o produto manteve-se em suspensão durante cerca de um minuto. A composição do Exemplo 6 ] não gelificou imediatamente, mas observou-se alguma gelificação ·_ depois de cerca de um minuto, verificando-se contudo que ficou — 40 — !Ν pouco antiãcido envolvido no gel1 ãs coraposiçoes de suçralfato dos Exem— pios 3 e 4, que continham o antiãcido substancialmente insolúvel em água subcarbonato de bário, gelificaram satisfatoriamente envolvendo o subcarbonato de bário no gel de sucralfato1 EXEMPLOS 7 a 13 Ensaios comparativos 7 a 13

Estes exemplos demonstram experiências comparativas in vitro de actividade antimicrobiana empregando composições que contêm sucralfato, subcarbonato de bismuto, ácido benzõico e combinações de sucralfato e subcarbonato de bismuto, e sucralfato e ácido benzõico que têm as composições estabelecidas no Quadro 2. QUADRO 2

Exemplo Ingrediente Quantidade (mg) 7 Sucralfato 200 8 (BiO)2C03 200 9 Sucralfato 2 00 <bío)2co3 200 10 Acido benzõico 250 11 Sucralfato 200 Acido benzõico 250 12 Acido clorídrico G,lN 0.2 ml 13 Controlo — 41 — 1

Inoculou-se uma quantidade de 10 ml de . caldo de BHI com 0,1 ml de Escherichia coll com o número de aces

so de A.T.C.C. 8739* Incubou-se a cultura a 37QC durante um período de 18 a 24 horas. Prepararam-se placas de Bacto Plate Count Agar (Difco) e fez-se um alvéolo no centro de cada placa. Introduziu-se uma quantidade de 0,4 ml da citada cultura no alvéolo em cada placa· Deixaram-se as placas em repouso sobre a bancada durante 20 minutos. 0 sucralfato usado nestas experiências foi fornecido por Nippon Gohsei, Osaka, Japão» As composições dos Exemplos 7 a 11 foram cada uma adicionada a uma alíquota de 10 ml de ácido clorídrico 0,1 N num tubo de ensaio esterilizado (21 mm x 110 mm), e em seguida a composição foi misturada com a solução acida aquosa colocando o tubo de ensaio num Vortex-Genie a uma velocidade de 3 durante 10 a 15 segundos.

As composições dos Exemplos 7, 9 e 12 gelificaram e adicionou-se uma alíquota do gel de cada composição a um alvéolo numa placa de agar. As composições dos Exemplos 8 e 10 não gelificaram e adicionou-se uma alíquota de 0,2 ml da substância insolúvel em cada composição a um alvéolo numa pia de agar*

As composições nos Exemplos 12 e 13 foram usados como controlos. No Exemplo 12 adicionou-se uma alíquota de 0,2 ml de ácido clorídrico 0,1 N a um alvéolo numa placa de agar. No Exemplo 13 não se adicionou qualquer amostra de ensaio ao alvéolo que foi inoculado somente com o microorganismo *

As placas de agar citadas foram então in cubadas a 370C durante um período de 24 horas. Determinaram-se então as zonas de inibição, sendo os resultados apresentados no Quadro 3. - 42 -

QUADRO 3 EXEMPLO INGREDIENTE ZONA DE INIBIÇÃO (cm) 7 Sucralfato Negativo 8 (bío)2co3 Negativo 9 Sucralfato (bío)2co3 Negativo 10 ácido benzõici 5,5 11 Sucralfato ácido benzõico 2,5 12 ácido clorídrico 0,1 N Negativo 13 Controlo Negativo

As composições dos Exemplos 10 e 11, que continham acido benzõico e a combinação de ácido benzõico com su cralfato, respectivamente, apresentaram zonas de inibição contra Escherichla coli com o número de acesso de A.T.C.C. 8739«

In vitro/ o ácido benzõico antibacteria-no foi libertado do gel de sucralfato durante o período de incubação como evidenciado pela zona de inibição· Deste modo, o su-cralfato pode funcionar como um veículo de agentes antimicrobia-nos,

Este ensaio foi repetido e foram obtidos resultados concordantes·

Tendo a presente invenção sido descrita conforme se apresentou, será óbvio que a mesma pode variar de muitos modos· Tais variações não devem ser consideradas como sen do alheias ao espírito da invenção ou não correspondentes ao res pectivo âmbito e todas estas modificações devem ser eonsideradas como incluídas no âmbito das reivindicações que se seguem· - 43 -

Claims (1)

1. REXVISDICAgOSS - 13 Processo para a preparação de uma composição medicamentosa earacterizado por compreender uma fase de mistura de sucralfato com uma quantidade terapeuticamente eficaz na gama de 0,05% a 75% da composição medicamentosa de um medicamento substancialmente insolúvel em água. — 23 — Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por o medicamento ser um medicamento antiãeido. - 33 - Processo de acordo com a reivindicação 2, earacterizado por o medicamento antiãeido ser seleccionado de entre o grupo constituído por subcarbonato de bismuto, nitrato de bismuto, trissilicato de magnésio, di-hidrõxido de alumínio -carbonato de sódio e suas misturas. - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 3, earacterizado por o medicamento antiãeido ser seleccionado de entre o grupo constituído por subcarbonato de bismuto, trissili-• cato de magnésio e suas misturas. - 44 -

   - 5S - Processo âe acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o medicamento antiãcido estar presente numa quantidade desde cerca de 10% até cerca de 75% em peso da composição medicamentosa. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o medicamento antiãcido estar presente numa quantidade desde cerca de 20% até cerca de 65% em peso da composição medicamentosa· - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser um medicamento anti-ulce- - ss - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o medicamento anti-ulcera ser seleccionado no grupo constituído por agentes antibacterianos, antibióticos, substâncias curativas de ferimentos, antiespasmõdicos e anticoli nêrgicos, agentes bloqueadores dos receptores de histamina H2, agentes de coagulação, adsorventes, preparações anticancerígenas e suas misturas» 45 <5*

   ·* Qg * Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o medicamento anti-uleera ser seleccionado no grupo de agentes antibacterianos constituído por aluminato de bismuto, subcitrato de bismuto, subgalhato de bismuto, subsalici lata de bismuto e suas misturas· - 103 * Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o medicamento anti-ulcera ser seleccionado no grupo de antibióticos constituído pelos aminoglicosidos, tais como gentamicina, neomicina, canamicina e estreptomicina; pelos macrolidos, tais como eritromicina, cXindamicina e rifamicina; pelas penicilinas, tais como penicilina G, penicilina V, ampici-lina e amoxicilina; pelos polipeptídeos, tais como bacitracina e polimixina; pelas tetraciclinas, tais como tetraciclina, cloro tetraciclina, oxitetraciclina e doxiciclinaj pelas cefalospori-nas, tais como cefalexina e cefalotinaj e antibióticos como clo-ranfenicol, clidamxcina e suas misturas· ~ 113 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o medicamento anti-ulcera ser selecciotaido no grupo constituído por agentes antimícrobianos, antibióticos e suas misturas· - 123 - 46 - - 123 - 3 & Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o medicamento anti-úlcera estar presente nu ma quantidade desde cerca de 0 ,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa· - 133 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o medicamento anti-ôlcera estar presente numa quantidade desde cerca de 0,5% até cerca de 25% em peso da composição medicamentosa· ** ** Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser um medicamento gastro-ins tãvel* - 153 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o medicamento gastro-instãvel ser seleccio nado no grupo constituído por peptídeos, prostaglandinas, antibióticos, agentes coagulantes e suas misturas· - 163 - - 47

   - 16» Processo de acordo com a reivindicação 15r caracterizado por o medicamento gastro-instãvel ser eritromi cina. - 173 Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o medicamento gastro-instãvel estar presente numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa# - 183 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o medicamento gastro-instãvel estar presen te numa quantidade desde cerca de 0,5% ate cerca de 25% em peso da composição medicamentosa# - 193 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser seleccionado no grupo constituído por antibióticos, preparados cardiovasculares, analgésicos, anti-histamínicos, descongestionantes, antitussicos, di latadores brônquicos, anti-inflamatõrios, agentes antibacteria-nos não absorvíveis, anti-colesterolêmicos, supressores do apeti te, estimulantes, expectorantes, suplementos nutricionais e suas 1 misturas# - 48 - — 203

   Processo cie «eorclo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser seleccionado no grupo constituído por anfci-inflamatõrios, agentes antibacterianos não absorvíveis e suas misturas. - 213 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa. 223 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 0,5% até cerca de 25% em peso da composição me dicamentosa. - 233 - Processo para a preparação de uma composição medicamentosa caracterizado por compreender as fases de: (aj mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento solúvel em ãgua com um material de retardamento de libertação; e (b) mistura de sucralfato com a mistura da fase (aí * 49 - [\

   - 248 Processo de acordo coia a reivindicação 23, caracterizado por o medicamento ser um medicamento antiãcido - 258 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o medicamento antiãcido ser seleccionado de entre o grupo constituído por bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, citrato de sódio, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio e suas misturas· — 258 — Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o medicamento antiãcido ser seleccionado de entre o grupo constituído por hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio e suas misturas· - 278 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 10% até cerca de 75% em peso da composição medicamentosa· 50 283 - ν>» )) Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 20% até cerca de 65% em peso da composição medicamentosa. - 29S Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o medicamento ser um medicamento anti-úlce ra. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o medicamento anti-úlcera ser seleecionado de entre o grupo constituído por agentes antibacterianos, antibióticos, substâncias curativas de ferimentos, antiespasmôdicos e anticolinêrgicos, agentes bloqueadores dos receptores de hista mina H2, agentes de coagulação, adsorventes, preparações antican cerígenas e suas misturas. - 3ia - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o medicamento anti-úlcera ser uma combinação de compostos seleccionados de entre o grupo constituído por agentes antibacterianos, antibióticos e suas misturas. - 51

   •VS β ,-S - 323 - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o medicamento anti-úlcera estar presente numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa1 33s - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o medicamento anti-úlcera estar presente numa quantidade desde cerca de 0,5% até cerca de 25% em peso da composição medicamentosa1 • 343 ~ Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o medicamento ser um medicamento gastro--instãvel, - 353 - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por o medicamento gastro-instãvel ser seieccio nado de entre o grupo constituído por peptídeos, prostaglandinas antibióticos, agentes coagulantes e suas misturas. - 52 - 1 36§ -

   'íp

   ~ 363 Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o medicamento gastro-instável ser eritromi cina. - 373 - Processo de acorâo com a reivindicação 34, caracterizado por o medicamento gastro-instável estar presen te numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa· - 383 - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por o medicamento gastro-instãvel estar presen te numa quantidade desde cerca de 0,5% ate cerca de 25% em peso da composição medicamentosa. — 393 — Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o medicamento ser um medicamento normalmen te administrado em doses divididas duas ou mais vezes por dia, 403 - Processo de acordo com a reivindicação 53

   39, caracterizado por o medicamento ser seieccionado de entre o grupo constituído por antibióticos, preparados cardiovasculares, analgésicos, anti-histamínicos, descongestionantes, antitussicosF dilatadores brônguicos, arxti-inf lamatórios, agentes antibacteria nos não absorvíveis, anti-colesterolémicos, supressores do apeti te, estimulantes, expectorantes, suplementos nutricionais e suas misturas. - 413 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por o medicamento ser seieccionado de entre o grupo constituído por anti-inflamatôrios, agentes antibacteria-nos não absorvíveis e suas misturas. - 423 - Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa· « 433 ** Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 0,5% até cerca de 25% em peso da composição me dicamentosa. 54 443 - <s*e»5i.v.:2saÍWw ί\

   - 443 - Processo para a preparação de ama composição farmacêutica earacterizado por compreender as fases de: (a) mistura de sucraifato com uma mistura de uma qualidade te-rapeuticaroente eficaz de um medicamento substancialmente in solúvel em água de modo a formar uma composição medicamento sa; e (b) mistura de um veiculo farmaceuticamente aceitável com a cor posição medicamentosa da fase Ca)· — 453 *· Processo para a preparação de uma composição farmacêutica earacterizado por compreender as fases de; (a) mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento solúvel em água com um material de retardamento de libertação; (b) mistura de sucraifato com a mistura da fase (a) de modo a formar uma composição medicamentosa; e (c) mistura de um veiculo farmaceuticamente aceitável com a coro posição medicamentosa da fase (b)* - 46¾ - Processo de acordo com a reivindicação 44, earacterizado por o medicamento ser um medicamento antiãeido. - 47# Processo de acordo com a reivindicação 55

   46, caracterizado por o medicamento antiâcido ser seleccionado de entre o grupo constituído por subcarbonato de bismuto, nitrato de bismuto, trissilicato de magnésio, di-hidrôxido de alumínio * carbonato de sódio e suas misturas. 483 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por o medicamento antiâcido estar presente numa quantidade desde cerca de 10% até cerca de 75% em peso da com posição medicamentosa. - 493 - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o medicamento ser um medicamento anti-úlce ra. - 50§ Processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por o medicamento anti-úlcera ser seleccionado de entre o grupo constituído por agentes antibacterianos, antibióticos, substâncias curativas de ferimentos, antiespasmódicos e anticolinérgicos, agentes bloqueadores dos receptores de bista mina H2, agentes de coagulação, adsorventes, preparações antican cerígenas e suas misturas. - 513 - 56 - SIS - Processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por c medicamento anti-ulcera estar presente numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa* - 52¾ - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o medicamento ser um medicamento gastro--instãvel. - 53® - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por o medicamento gastro-instável ser seleceic nado de entre o grupo constituído por peptídeos, prostaglandinas, antibióticos, agentes eoagulantes e suas misturas· - 54® - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por o medicamento gastro-instável estar presen te numa quantidade desde cerca de 0,05% ate cerca de 33% em pese da composição medicamentosa. — 55 S — 57 -

   Ο?'·-..: ν' V - 55§ - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o medicamento ser um medicamento normalmen te. administrado em doses divididas duas ou mais vezes por dia» — 56§ - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por o medicamento ser seleccionado de entre o grupo constituído por antibióticos, preparados cardiovasculares, analgésicos, anti-histamínicos, descongestionantes, antitússieos dilatadores brônquicos, anti-inflamatórios, agentes antibacteria nos não absorvíveis, anti-eolesterolêmicos, supressores do apeti te, estimulantes, expectorantes, suplementos nutricionais e suas misturas. - 572 Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa. - 5Sê - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável ser seleccionado de entre o grupo constituído por um produto de confeitaria dura, um produto de confeitaria branda, uma pastilha, um comprimido, uma cápsula, um caramelo, um nõgado, uma suspen- - 53

   são e um doce de mascar. - 590 - Processo pare a preparação de uma composição farmacêutica que contém um veículo farmaceutieamente aceitável e uma composição medicamentosa em que a composição medicamentosa contêm sucralfato e uma quantidade terapeutieamente eficaz de uma mistura de um medicamento solúvel em água e um material de retardamento de libertação caracterizado por o medicamen to ser previamente misturado com o material de retardamento de libertação de modo a formar um medicamento substancialmente inso lúvel em água, - 603 - Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o medicamento ser um medicamento antiãcido, - 6 lê - Processo de acordo com a reivindicação 60, caracterizado por o medicamento antiãcido ser seleccionado de entre o grupo constituído por bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, citrato de sódio, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio e suas misturas. 623 Processo de acordo com a reivindicação 59

   ·} --fir* 60, caracterizado por o medicamento antiãcido estar presente numa quantidade desde cerca de 10% atê cerca de 75% em peso da com posição medicamentosa. - 63§ Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o medicamento ser um medicamento anti-úlce ra. - 64ε - Processo de acordo com a reivindicação 63, caracterizado por o medicamento anti-úlcera ser seleccionado de entre o grupo constituído por agentes antibacterianos, antibióticos, substâncias curativas de ferimentos, antiespasmódicos e anticolinêrgicos, agentes bloqueadores dos receptores de hista mina e2, agentes de coagulação, adsorventes, preparações antican cerígenas e suas misturas. - 65â Processo de acordo com a reivindicação 63, caracterizado por o medicamento anti-úlcera estar presente numa quantidade desde cerca de 0,05% ate cerca de 33% em peso da composição medicamentosa. - 66ã Processo de acordo com a reivindicação ι\

   •·κ%

   59, caracterizado por ο medicamento ser mu medicamento gastro--instável. 67§ - Processo de acordo com a reivindicação 66, caracterizado por o medicamento gastro-instável ser seleccic nado de entre o grupo constituído por peptxdeos, prostaglandinas r antibióticos, agentes coagulantes e suas misturas. “ 683 ~ Processo de acordo com a reivindicação 66, caracterizado por o medicamento gastro-instável estar presen te numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa. Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o medicamento ser seleccionado de entre o grupo constituído por antibióticos, preparados cardiovasculares, analgésicos, anti-histamínicos, descongestionantes, antitússicos, dilatadores brónquicos, anti-inflamatórios, agentes antibacteria nos não absorvíveis, anti-colesterolemiccs, supressores do apeti te, estimulantes, expectorantes, suplementos nutricionais e suas misturas» - 70§ - - 70δ - Processo de acordo com a reivindicação 59, caraeterizado por o medicamento estar presente numa quantida de desde cerca de 0,05% até cerca de 33% em peso da composição medicamentosa. - 71§ - Processo de acordo com a reivindicação 59, caraeterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável ser seleccionado de entre o grupo constituído por um produto de confeitaria dura, um produto de confeitaria branda, uma pastilha, um comprimido, uma cápsula, um caramelo, um nôgado, uma suspensão e um doce de mascar. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 14 de Junho de 1989, sob o número de série 366,099. Lisboa, 12 de Junho de 1990

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