CZ20013058A3 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká zlepšeného prostředku ve formě pasty pro orální podávání s obsahem omeprazolu.

Dosavadní stav techniky

Omeprazol patří k silným inhibitorům sekrece žaludeční kyseliny, který působí prostřednictvím inhibice H⁺K⁺-ATPázy, enzymu, který se účastní konečného kroku produkce vodíkového iontu v parietálních buňkách, a který se používá při léčení onemocnění souvisejících s žaludeční kyselinou, jako jsou žaludeční a dvanáctníkové vředy u lidí. Peptické vředy jsou běžné také u některých zvířat, zvláště koní. Ačkoli etiologie gastroduodenálních vředů u koní nebyla ještě zjištěna, zdá se, že v některých případech hraje určitou úlohu stres.

Omeprazol je v kyselém prostředí vysoce labilní, a proto jsou orální formulace s jeho obsahem enterosolventní. Formulace s enterosolventními povlaky jsou drahé a jejich výroba je časově náročná a vyžaduje složitou technologii a vybavení. Další nevýhodou enterosolventních prostředků je jejich citlivost na vlhkost.

Dokument WO 94/25070 popisuje orální prostředek obsahující inhibitor protonové pumpy ve formě enterosolventních suchých částic ve směsi se suchým gelujícím prostředkem, kde tato směs může být před podáním převedena na pastovitý gel. Prostředek proto vyžaduje enterosolventní povlak a má výše uvedené nevýhody spojené s těmito formulacemi. Navíc, protože tento vlhký gel není při dlouhodobém skladování při teplotě místnosti stabilní, nemůže být vyráběn a dodáván jako formulace připravené k použití, ale musí být připraven na místě v době podávání, což způsobuje nepohodlné použití.

»· ···· ·» S· ·Μ · «· · ···· «··· • · ···* ··· « ··· ·· · · · · · _ · ·· ···· * · · _ 2 _···· ·· ·· *· ·· ···

US patent 5 708 017 popisuje prostředky obsahující inhibitory protonové pumpy ve formě pasty, které obsahují inhibitor protonové pumpy, zahušťující prostředek, alkalizační prostředek a hydrofobní olejovité kapalné vehikulum.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje zlepšenou pastovitou formulaci omeprazolu, která obsahuje:

(a) přibližně 1 % hmotnostní až přibližně 60 % hmotnostních omeprazolu, (b) přibližně 0,1 % hmotnostního až 2 % hmotnostní dvou až čtyř alkalizujících prostředků, (c) přibližně 1 % hmotnostní až přibližně 3 % hmotnostní zahušťovacího prostředku, a (d) přibližně 30 % hmotnostních až přibližně 95 % hmotnostních hydrofobního olejovitého kapalného vehikula obsahujícího (i) rostlinný olej, a (ii) triglyceridy se středními délkami řetězců mastných kyselin nebo diestery propylenglykolu se středními délkami řetězců mastných kyselin.

Omeprazol se popisuje v US patentu 4 255 432. Množství omeprazolu v předkládaném vynálezu není zvláště kritické, pokud léčivo zůstává ve formě polotuhého přípravku; obecně je možno tolerovat až do přibližně 60 % hmotnostních omeprazolu. Množství omeprazolu je s výhodou přibližně 50 % hmotnostních nebo nižší, a zvláště od přibližně 30 do přibližně 40 % hmotnostních.

Vhodné alkalizující prostředky jsou například farmaceuticky přijatelné aminové báze jako je monoethanolamin, diethanolamin, • · ♦ · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 triethanolamin nebo soli karboxylových kyselin, jako je octan sodný, citran sodný, sorban draselný, stearan sodný apod. S výhodou je jeden z alkalizujících prostředků sorban draselný a jeden nebo dva další alkalizující prostředky mohou být zvoleny z aminové báze jako je 5 monoethanolamin a sůl karboxylové kyseliny, jako například stearan sodný. Alkalizující prostředky jsou přítomny v dostatečném množství pro poskytnutí nekyselého prostředí pro omeprazol labilní vůči působení kyselin; typicky je celkové množství alkalizujících prostředků od přibližně 0,1 do přibližně 2 % hmotnostních a s výhodou od 10 přibližně 1 do přibližně 1,5 % hmotnostního.

Zahušťovací prostředek může být jakékoli farmaceuticky přijatelné zahušťovadlo, které je nerozpustné nebo prakticky nerozpustné ve vodě; mezi příklady patří oxid křemičitý, vosky jako je ricinový vosk nebo hydrogenovaný ricinový olej, parafin, 15 cetostearylalkohol apod. Výhodné hydrofobní zahušťovadlo je hydrogenovaný ricinový olej. Množství zahušťovacího prostředku je přibližně 0,5 % hmotnostního až 10 % hmotnostních z celkového prostředku; s výhodou je přibližně 1 až 2 % hmotnostní.

Hydrofobní olejovité kapalné vehikulum obsahuje (i) rostlinný 20 olej a (ii) triglyceridy s mastnými kyselinami se střední délkou řetězců, nebo diestery propylenglykolu s mastnými kyselinami se střední délkou řetězců. Mezi příklady rostlinných olejů patří mandlový olej, bavlníkový olej, olivový olej, podzemnicový olej, světlicový olej, sezamový olej a sojový olej. Výhodný rostlinný olej je sezamový olej. Mastné kyseliny 25 se střední délkou řetězců jsou kyseliny s délkami uhlíkového řetězce od 8 do 12 atomů uhlíku; s výhodou jsou mastnými kyselinami nasycené mastné kyseliny. Výhodné triglyceridy a diestery propylenglykolu jsou triglyceridy kyseliny kapronové/kaprylové a propylenglykolkaprát/kaprylát (označované také jako propylenglykol3o oktanoát/dekanoát). Triglyceridy kyseliny kapronové/kaprylové a propylenglykolkaprát/kaprylát jsou komerčně dostupné produkty, například typu dodávaného na trh pod obchodním názvem Miglyol® • · · · · · · · « · • · · · · · · ·

-4 (Huls America, lne., New Jersey). Mezi výhodnější hydrofobní olejovitá kapalná vehikula patří sezamový olej a propylenglykolkaprát/kaprylát (jako je Miglyol® 840). Hydrofobní vehikulum je přítomno v množství přibližně 30 % hmotnostních až 95 % hmotnostních v závislosti na množství dalších pomocných látek obsažených v pastě. Hydrofobní vehikulum je s výhodou přítomno v množství přibližně 50 až přibližně 80 % hmotnostních. V hydrofobním vehikulu může být poměr rostlinného oleje k triglyceridovému oleji v rozmezí od přibližně 1 : 3 do přibližně 5 : 1, s výhodou přibližně 1 : 1 až přibližně 2:1.

Předkládaný prostředek může obsahovat další složky běžně používané při formulaci humánních a veterinárních léků. Mohou být obsaženy například ochucovací látky jako je karamel, karamelová, mrkvová, jablečná, skořicová a salámová příchuť; barviva jako je oxid železitý, oxid titaničitý, organická barviva absorbovaná na oxidu hlinitém (aluminium lakes); sladidla jako je cukr, sodná sůl sacharinu; ochranné látky jako jsou parabeny; antioxidanty jako BHT, BHA; dispergující látky jako je stearan vápenatý, a prostředky regulující viskozitu jako je bílý vosk nebo syntetické vosky, jako je glyceryltribehenát, glyceryltrimyristát, a hydrogenované kokosové glyceridy.

Prostředek podle předkládaného vynálezu může být připraven dispergací omeprazolu v práškové formě v hydrofobním kapalném vehikulu s obsahem jakýchkoli jiných pomocných látek kromě zahušťovacího prostředku. Zahušťovací prostředek se potom přidá ke směsi a směs se míchá až do dosažení požadované konzistence. Prostředek podle předkládaného vynálezu může být také připraven dispergací pomocných látek v hydrofobním olejovitém kapalném vehikulu a následným přídavkem zahušťovacího prostředku, a v případě potřeby dalšího rostlinného oleje pro získání požadované konzistence; k výsledné směsi se přidá omeprazol v práškové formě a hotová směs se dobře míchá pro dispergací omeprazolu. Takto • · · · · · · • · · ·♦·· · · · · • · · · · · · · · • ··· · · · · · · · /- ··· · · · · ···

- Q - ··♦· ·♦ ·· ·· ·♦ ··· získaný pastovitý prostředek může být použit pro plnění dávkovačích stříkaček, které mohou být přímo použity pro podávání účinné látky živočichovi v případě potřeby.

Pastovité formulace omeprazolu podle předkládaného vynálezu mají proti pastovitým formulacím s obsahem omeprazolu popsaným dříve zlepšené vlastnosti. Formulace podle předkládaného vynálezu mají lepší profily chemické a fyzikální stability a poskytují vyšší biologickou dostupnost léčiva.

Prostředek podle předkládaného vynálezu je použitelný při léčení onemocnění peptickými vředy u lidí nebo zvířat. Může být použit pro orální dodávání omeprazolu pro dosažení systémového působení u zvířat. Prostředek může být také použit pro dodávání omeprazolu lidem, kteří mají obtíže při polykání pevných dávkových forem, jako jsou enterosolventní tablety a kapsle. Prostředek může být podáván přímo do úst zvířete jako je kůň při potřebě protivředové terapie; s výhodou se pro podávání léčiva používá stříkačka pro dávkování pasty. Konzistence této pasty je taková, že nemůže snadno vykapat nebo být vytlačena, jakmile se uloží na dorsální část jazyka zvířete. Tato pasta zvláště neobsahuje bublinky vzduchu, což zvyšuje přesnost dávkování. Další výhodou této formulace je, že je možno podávat individuálně přizpůsobené dávky.

Množství podávaného prostředku se může lišit podle konkrétního druhu léčeného zvířete, vážnosti onemocnění, fyzického stavu postiženého zvířete a jiných faktorů. Lékař nebo zvěrolékař zkušený v oboru léčby vředů může snadno určit dávku léčiva pro konkrétního pacienta. Obecně je možno použít rozmezí dávek od přibližně 0,2 mg/kg do přibližně 20 mg/kg.

Následující příklad se poskytuje pro úplnější ilustraci vynálezu a nemá být považován za jakýmkoli způsobem omezující rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Složka	% hmotnostních
omeprazol jako báze	37,0
sorban draselný	0,20
stearan sodný	0,10
stearan vápenatý	1,0
monoethanolamin	0,10
žlutý oxid železitý	0,20
skořicový olej	0,30
hydrogenovaný ricinový olej	1,25
propylenglykoloktanoát-dekanoát	25,0
sezamový olej	podle potřeby

Sorban draselný (0,50 kg), stearan vápenatý (2,50 kg), stearan sodný (0,25 kg) a žlutý oxid železitý (0,50 kg) se přidají do dvojkuželového mísiče a míchají se pro dispergaci prášků. Získaný prášek se prošije sítem s velikostí otvorů 250 pm a vysokou rychlostí se mele. Předsměs ve formě rozemletého prášku se pro použití při io výrobě pasty uchovává v polyethylenovém sáčku.

Do mísiče polotuhých past s vertikálním šnekem vhodné velikosti se přidají propylenglykoloktanoát-dekanoát (62,5 kg) a sezamový olej (37,5 kg). Teplota kapalné směsi se nastaví na teplotu nižší než přibližně 25 °C v případě potřeby a zapne se mísící 15 šnek. Se zapnutým rozbíječem hrudek se přidají rozemletá prášková předsměs, monoethanolamin (0,25 kg) a skořicový olej (0,75 kg).

• · · ·*·· ··· • · ···· · ·

Potom se do mísiče přidá hydrogenovaný ricinový olej (3,13 kg) a míchání pokračuje až do dosažení teploty produktu 50 ± 5 °C. Mísící šnek a rozbíječ hrudek se zastaví a šarže v nádobě se ponechá 30 ± 5 min pro zajištění ukončení gelovacího procesu.

Se zapnutým přítokem chladicí vody se do mísiče přidá zbývající sezamový olej (49,6 kg). Mísící šnek a rozbíječ hrudek se zapnou na přibližně 2 min pro dispergaci materiálů a potom se zastaví. Práškový omeprazol (92,5 kg) se do mísiče přidá v 8 až 10 částech; po přidání každé části se mísič zapne na dobu dostatečnou pro smočení většiny io prášku a potom se vypne pro přidání další části. Po přidání veškerého omeprazolu míchání pokračuje dalších 10 min pro úplnou dispergaci omeprazolu; potom se zapne rozbíječ hrudek a míchání pokračuje dalších 10 min pro dosažení úplné homogenity. Získaná pasta se použije pro balení do stříkaček.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) přibližně 1 % hmotnostní až přibližně 60 % hmotnostních omeprazolu, (b) přibližně 0,1 % hmotnostního až 2 % hmotnostní dvou až čtyř alkalizujících prostředků, (c) přibližně 1 % hmotnostní až přibližně 3 % hmotnostní zahušťovacího prostředku, a (d) hydrofobní olejovité kapalné vehikulum obsahující (i) rostlinný olej, a (ii) triglyceridy se středními délkami řetězců mastných kyselin nebo diestery propylenglykolu se středními délkami řetězců mastných kyselin.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahušťující prostředek je hydrogenovaný ricinový olej.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní kapalné vehikulum obsahuje propylenglykolkaprát/kaprylát a rostlinný olej.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní kapalné vehikulum obsahuje sezamový olej a triglyceridy se středními délkami řetězců

   • · 9 « · · • ♦ · • · • : i « · • · • · · ♦ * · · • » ♦ «♦·· ·· • · • · • · · · ·

   mastných kyselin nebo diestery propylenglykolu se středními délkami řetězců mastných kyselin.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní kapalné vehikulum obsahuje propylenglykolkaprát/kaprylát a sezamový olej.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jedním z alkalizujících prostředků je sorban draselný.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalizujícími prostředky jsou sorban draselný, stearan sodný a monoethanolamin.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství omeprazolu je přibližně 30 až přibližně 40 % hmotnostních.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že celkové množství alkalizujících prostředků je od přibližně 1 do přibližně 1,5 % hmotnostního.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství hydrofobního olejovitého kapalného vehikula je přibližně 30 % hmotnostních až přibližně 90 % hmotnostních.