TW587936B - Pharmaceutical composition containing proton pump inhibitors - Google Patents

Description

A7 —----- -B7_________ 五、發明說明（1 ) 發明概要 本發明係有關一種經改良的口服奥米咪唑糊劑調配物。 發明背景 奥米咪唑係一種有抑制H+K七ATp酶作用之胃酸分泌強效 抑制劑，該酶涉及側膜細胞產生氫離子的最終步驟，且奥 米咪唑已用於治療與胃酸有關的疾病，如人類的胃及十二 ^腸/貝瘍。消化道潰瘍在某些動物亦常見，特別是馬匹。 雖然馬匹胃-十二腸潰瘍的病因學尚未確立，但似乎在某 些狀況下壓力扮演重要角色。 奥米咪唑對酸極不安定且因而其口服調配物有腸溶衣。 有腸/合衣的凋配物造價筇貴且費時，並需要精細的技術及 $又備。有腸溶衣的調配物的另一個缺點是易受潮。 W0 94/25070揭示含有質子幫浦抑制劑且有腸溶衣的乾 燥顆粒形式口服組合物經與膠化劑混合，然後該混合物可 在扠藥㈤製成似糊劑之凝膠。因此該組合物需要塗覆腸溶 衣，而伴布上述與此碉配物有關的缺點。此外，因爲這類 /然凝膠在室溫下長期儲存期間不安定，故其不能以現成調 配物裳迻及販售，而是必須在投藥時臨時製備，使其不便 於利用。 u S專利5,708,017説明了質子.幫浦抑制劑之糊劑調配 物，其包括質子·幫浦抑制劑、增稠劑、鹼化劑及疏水的 油性液態載體。 發明之詳細説明 本發明k供一種經改良的奥米咪唑糊劑調配物，其包括· -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 587936 A7 137 五、發明說明（2 (a)約1%至60% w/w之奥米味哇， (b )約0.1 %至2% w/w之二至四種驗化劑， (c )約1 %至3 % w/w之增稠劑，及 (d)約30%至95% w/w之疏水的油性液態載體，包括 (i) 植物油及 (i i )中鏈脂肪酸之三酸甘油酯或中鏈脂肪酸之丙 二醇二酯。 奥米咪唑係經揭示於US專利4,255,432。奥米咪唑在本 發明中之含量並非特別關鍵性，只要該藥產品保持爲半固 態製劑；一般可耐受高達約6〇% w/w之奧米咪唑。奧米咪 唑的含量較宜約爲或低於50% w/w，且更宜約自3 〇至4〇% w/w ° 合適的鹼化劑是如醫藥上可接受的胺鹼，如單乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺或羧酸之鹽類如乙酸鈉、檸檬酸鈉、 花楸酸鉀、硬脂酸鈉等等。最好鹼化劑之一是花楸酸鉀， 且一或兩種鹼化劑可選自胺鹼如單乙醇胺及一個羧酸鹽如 硬脂酸鈉。該驗化劑之含量係足以提供非酸性的環境給對 酸不安定的奥米咪唑；典型地，該鹼化劑之總含量爲自 0 . 1至2% w/w且最好約自！至！ 5% w/w。 該增稍劑可爲任何μ上可接受的非水溶性或部分非水 溶性増稠劑；實例包括二氧切、臘如海賴或經氯化的 海捏油、石壞、絲硬脂醇等等。較宜的疏水性増稠劑係經 氫化的海狸油。增稠劑的含量係約最終組合物之〇 5❶〆〇至 1 0% w/w ;最好，其約1至2% w/w。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- — l· — — 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣 5- 587936 A7 B7 五、發明說明（ 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該疏水的油性液態載體包含（i )植物油及（i i )中鏈脂肪 酸之三酸甘油酯或中鏈脂肪酸之丙二醇二酯。植物油的實 例包括杏仁油、棉籽油、橄欖油、花生油、葵花油、芝麻 油及大豆油。較宜的植物油係芝麻油。中鏈脂肪酸係凡碳 鏈長自八至十二之脂肪酸；最好該脂肪酸爲飽和脂肪酸。 較宜的三酸甘油酯及丙二醇二酯係癸酸/辛酸三酸甘油酯 及丙二醇癸酸酯/辛酸酯（亦稱爲丙二醇辛酸酯癸酸酯）。 癸酸/辛酸三酸甘油酯及丙二醇癸酸酯/辛酸酯係可商購之 產品如凡以麥格利奥（Miglyol)®商品名（休斯亞美利加股份 有限公司，紐澤西）銷售者。更宜的疏水油性液態載體包 含芝麻油及丙二醇癸酸鹽/辛酸酯（如麥格利奥⑧84〇)。該 疏水性的載體含量係約3 0 %至95% w/w，取決於糊劑中其 他賦形劑的含量。最好該疏水性的載體含量約5 〇至8〇% w/w。在該疏水性的載體中植物油對三酸甘油酯之比例範 圍約自1 : 3至5 : 1 ;最好約自1 ·；[至2 : 1。 本發明之組合物可包括其他常用於人類及家畜藥物之調 配物的成分。可加入例如，香料如焦糖、胡蘿笥、蘋果、 肉桂及臘腸香料；呈色劑如氧化鐵、二氧化鈦、鋁沉澱色 料：甜味劑如糖、糖精鈉；防腐劑如對氧苯甲酸；抗氧化 劑如BHT、BHA ;分散劑如硬脂酸鈣；及黏度調整劑如白 臘或合成臘如甘油基參二十二碳酸鹽（tribehenate )、甘油 基三肉且寇酸酯、經氫化的可可甘油酯。 本發明組合物之製備可分散粉末形式之奧米咪唑於含除 增稠劑以外的任何其他賦形劑之疏水液態載體中。然後加 -6- 表纸狀度適用帽國家標^公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- ϋ l· 1 n · =口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制代 587936 A7 _____ B7 五、發明說明（4 ) 增稠劑至該混合物中並攪拌以達需要之黏稠度。本發明組 合物之製備亦可分散賦形劑於疏水的油性液態載體中，接 著添加增稠劑’且若有需要可額外加入植物油以達需要之 黏稠度；於產生之混合物中加入粉末形式的奥米咪唑且充 分混合整個混合物以分散奥米咪唑。因此取得之糊劑調配 物可用以填充配藥注射筒，其可直接用以投與有效藥給需 要治療之動物。 本發明之奥米咪唑糊劑調配物具有超越以往奥米咪唑糊 劑調配物之經改良特性。本發明之調配物具有較好的物理 及化學安定性表現形式，且提供較高的藥物生物效性。 本發明之組合物係對治療人類及動物消化道潰瘍疾病有 用。在動物其可用於經口遞送奥米咪唑於系統性效果。該 組合物也可用以遞送奥米咪唑給吞嚥固態劑型如有腸溶衣 的錠劑及膠囊有困難的人。該組合物可直接投至需要抗潰 瘍療法的動物口中，如馬匹；最好利用糊劑配藥注射筒幫 助投藥。此糊劑之黏調度需足使其一旦經置於動物舌背上 就不易滴出或被排出。該糊劑特別不含氣泡以增進下藥之 正確性。此調配物之另一優點是可投予個別之劑量。 該組合物的投藥量可根據所治療之特姝動物種類、該疾 病的嚴重性、該生病動物之生理狀況及其他因素變化。凡 熟稔治療潰瘍之技藝的醫師或售醫可輕易決定對於接受治 療之特定宿主適當之劑量。通常，可用之劑量範園係約自 0.2 mg/kg 至 20 mg/kg。 以下實例係提供更完整的闡明本發明，且不應被以任何 本纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297"^·^—~----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 587936 A7 B7 五、發明說明（5) 方式解釋爲本發明範圍之限制。 實例成分 奥米咪唑鹼 花楸酸神 硬脂酸鈉 硬脂酸飼 單乙醇胺 黃氧化鐵 肉桂油 經氫化的海狸油 丙二醇辛酸酯癸酸酯 芝麻油 互全率w/w 37.0 0.20 0.10 1.0 0.10 0.20 0.30 1.25 25.0qs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 加花楸酸鉀（0.50 kg)、硬脂酸鈣（2·50 kg)、硬脂酸納 (0·25 kg)及黃氧化鐵（〇.50 kg)至二重錐形混合機並混合成 分散粉末。使產生之粉末通過6 0篩孔之篩網並以高速研 磨。收集該經研磨之粉末預拌物於聚乙烯袋中以用於糊劑 之製造。 在一合適大小之垂直螺旋半固態糊劑攪拌器中加入丙二 醇辛酸S旨癸酸醋（62.5 kg)及芝麻油（37.5 kg)。若有需要， 調整該液態混合物之溫度至約低於25°C，並打開攪掉螺 旋。打開糰塊破碎機同時加該經研磨之粉末預拌物、單乙 醇胺（0.25 kg)、及肉桂油（0.75 kg)至該攪拌器。然後，力口 經氫化的海狸油（3 · 13 kg )至該攪拌器，並攪拌至該產品溫 -8- 本纸張尺度遠用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----訂 ---- 587936 A7 B7 五、發明說明（6 ) 度達50 ±5°C。停止該攪拌螺旋及該糰塊破碎機並靜置該 批容器中的内容物30土5分鐘以確保完成凝膠過程。^ μ 打開冷卻水同時加剩餘之芝麻油（49 6 kg)至攪拌器。打 開攪拌螺旋及糰塊破碎機約二分鐘以分散原料炊後停止。 將奥米咪❹末（92.5kg)分爲8_10份加至攪拌器；在每加 二 =打開該攪拌器一段足以濕潤大部分之粉末的時間 ==力:入下—份。在加入所有的奥米備，再繼 碎乂完全分散奥米咪峻；然後打開該糰塊破 檀掉1〇分鐘以確保完全之均質性。將產生 <糊劑包裝於針筒中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- i^i ϋ J ，• — ΜΜ βΙΗΜ ΜΒΜ MM I I · ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 587936 第089103033號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年4月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 I# i φ. ν .： ^ I 衣年月曰 補充 1· 一種口服醫藥組合物，其包括： (a) 約1 %至60% w/w之奥米咪唑’ (b )約〇 · 1 %至2 % w / w之二至四種鹼化劑’ (c )約1 %至3 % w / w之增桐劑’及 (d )疏水性的油性液態媒劑包括 (i) 植物油及 (Π)中鏈脂肪酸之三酸甘油酯或中鏈脂肪酸之丙 二醇二酯。 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該增稠劑係經 氮化的海捏油。 3·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該疏水性的液 態載體包含丙二醇癸酸鹽/辛酸酯及植物油。 4·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該疏水性的液 態載體包含芝麻油及中鏈脂肪酸之三酸甘油酯或中鏈脂 肪酸之丙二醇二酯。 5.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該疏水性的液 態載體包含丙二醇癸酸鹽/辛酸酯及芝麻油。 6·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中鹼化劑之一為 花楸酸4甲。 7_根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該鹼化劑係花 楸酸鉀、硬脂酸鈉及單乙醇胺。 8·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中奥米咪唑含量 約為3 0至40% w/w。 9·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該鹼化劑總含 本紙張尺度國家標準(0^八4規格(2ΐο χ 297公爱) 587936 8 8 8 8 A BCD 々、申請專利範圍 量係自約1至1.5% w/w。 10. 稂據申請專利範圍第1項之組合物，其中該疏水性的油 性液態媒劑含量約為30%至90% w/w。 11. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該疏水性的油 性液態媒劑含量約為50%至80% w/w。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)