EA004683B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая омепразол - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к пероральному фармацевтическому составу, содержащему ингибитор протонного насоса (PPI), который применим для лечения заболеваний, связанных с желудочной секрецией кислоты у человека и животных. Более конкретно, композиция представляет собой пасту и особенно применима для доставки ингибитора протонного насоса лошадям.

Description

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному составу омепразола в виде пасты.

Предпосылки изобретения

Омепразол является мощным ингибитором желудочной секреции кислоты, который действует путем ингибирования Н⁺К⁺-АТФазы, фермента, вовлеченного в завершающий этап продукции ионов водорода в париетальных клетках, и применялся для лечения заболеваний, связанных с желудочной секрецией, таких как язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у людей. Пептические язвы также распространены и у некоторых животных, особенно у лошадей. Хотя этиология гастродуоденальных язв у лошадей не выяснена, оказывается, что в некоторых случаях важную роль играет стресс.

Омепразол чрезвычайно кислотолабилен, и, следовательно, пероральные составы покрыты энтеросолюбильной оболочкой. Производство составов с энтеросолюбильной оболочкой обходится дорого и занимает много времени, а также требует соблюдения сложной технологии и оборудования. Другим недостатком состава, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, является его чувствительность к влаге.

В ЖО 94/25070 описана пероральная композиция, содержащая ингибитор протонного насоса в форме покрытых энтеросолюбильной оболочкой сухих частиц, смешанных с сухим гелеобразующим агентом, данная смесь может быть затем перед введением переведена в пастоподобный гель. Композиция, таким образом, требует энтеросолюбильной оболочки с указанными выше недостатками, связанными с таким составом. Более того, поскольку такой влажный гель неустойчив при долговременном хранении при комнатной температуре, он не может производиться и продаваться в виде готовой к употреблению формы, а должен быть приготовлен ех 1ешроге непосредственно перед введением, что делает его неудобным для применения.

В патенте США 5708017 описаны составы в виде пасты, содержащие ингибиторы протонного насоса, загуститель, подщелачивающий агент и гидрофобный масляный жидкий носитель.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному составу омепразола в виде пасты, содержащему:

(a) от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 60 мас.% омепразола, (b) от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 2 мас.% двух-четырех подщелачивающих агентов, (c) от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 3 мас.% загустителя и (б) от приблизительно 30 мас.% до приблизительно 95 мас.% гидрофобного масляного жидкого носителя, содержащего (ί) растительное масло и (ίί) триглицериды жирных кислот с цепью средней длины или сложные диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот с цепью средней длины.

Омепразол описан в патенте США 4255432. Количество омепразола по настоящему изобретению не играет принципиальной роли, поскольку продукт лекарства остается в полутвердом препарате. Как правило, переносимой дозировкой является до 60 мас.% омепразола. Предпочтительно, количество омепразола составляет приблизительно 50 мас.% или менее и предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 40 мас.%.

Подходящие подщелачивающие агенты представляют собой, например, фармацевтически приемлемые аминовые основания, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин или соли карбоновых кислот, такие как ацетат натрия, цитрат натрия, сорбат калия, стеарат натрия и тому подобное. Предпочтительно, одним из подщелачивающих агентов является сорбат калия, а один или два других подщелачивающих агента могут быть выбраны из аминового основания, такого как моноэтаноламин, и соли карбоновой кислоты, такой как стеарат натрия. Подщелачивающие агенты присутствуют в количестве, достаточном для обеспечения некислой среды для кислотолабильного омепразола. Обычно общее количество подщелачивающих агентов составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.% и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно

1,5 мас.%.

Загуститель может представлять собой любой фармацевтически приемлемый загуститель, который не растворим или почти не растворим в воде; примеры включают диоксид кремния, воски, такие как касторовый воск или гидрированное касторовое масло, парафин, цетостеариловый спирт и тому подобное. Предпочтительным гидрофобным загустителем является гидрированное касторовое масло. Количество загустителя составляет приблизительно от 0,5 до 10% от общей массы композиции; предпочтительно, оно составляет приблизительно от 1 до 2 мас. %.

Гидрофобный масляный жидкий носитель содержит (ί) растительное масло и (ίί) триглицериды жирных кислот с цепью средней длины или сложные диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот с цепью средней длины. Примеры растительного масла включают миндальное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло и соевое масло. Предпочтительным растительным маслом является кунжутное масло. Жирными кислотами с цепью средней длины являются жирные кислоты, содержащие в углеродной цепи от восьми до двенадцати атомов; предпочтительно, жирные кислоты представляют собой насыщенные жирные кислоты. Предпочтительными триглицеридами и сложными диэфирами пропиленгликоля являются каприновый/каприловый триглицериды и капрат/каприлат пропиленгликоля (также называемый пропиленгликольоктаноатдеканоатом). Каприновый/каприловый триглицериды и капрат/каприлат пропиленгликоля являются коммерчески доступными продуктами, такими как продаваемые под торговым наименованием Мгд1уо1® (Ник Ашейса, 1пс., №\ν 1ег§еу). Более предпочтительный гидрофобный масляный жидкий носитель содержит кунжутное масло и капрат/каприлат пропиленгликоля (такой как М1д1уо1® 840). Гидрофобный носитель присутствует в концентрации приблизительно от 30 до 95 мас.% в зависимости от количества других наполнителей в пасте. Предпочтительно, гидрофобный носитель присутствует в концентрации приблизительно от 50 до 80 мас.%. В гидрофобном носителе отношение растительного масла к триглицериду может варьировать от приблизительно 1:3 до приблизительно 5:1; предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1.

Настоящая композиция может включать дополнительные ингредиенты, обычно применяемые в приготовлении лекарственных препаратов для применения у людей и животных. Например, могут быть добавлены корригенты, такие как карамельный, морковный, яблочный, коричный и колбасный корригенты; красители, такие как оксид железа, диоксид титана, алюминиевые лаки; подсластители, такие как сахар, сахаринат натрия; консерванты, такие как парабены; антиоксиданты, такие как ВНТ, ВНА; диспергаторы, такие как стеарат кальция; и агенты, регулирующие вязкость, такие как белый воск или синтетические воски, такие как глицерилтрибегенат, глицерилтримиристат, гидрированные глицериды кокоса.

Композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена путем диспергирования омепразола в порошкообразной форме в гидрофобном жидком носителе, содержащем любой другой наполнитель, за исключением загустителя. Загуститель добавляют к смеси потом и смешивают для достижения желаемой консистенции. Композиция по настоящему изобретению может быть также приготовлена путем диспергирования наполнителей в гидрофобном масляном жидком носителе с последующим добавлением загустителя и, при желании, еще растительного масла для достижения желаемой консистенции; к полученной смеси добавляют омепразол в порошкообразной форме, и целую смесь хорошо перемешивают для диспергирования омепразола. Полученный таким образом состав в виде пасты может быть применен для наполнения дозировочных шприцев, которые могут быть применены для непосредственного введения активного лекарственного средства животному, нуждающемуся в лечении.

Составы омепразола в виде пасты по настоящему изобретению обладают улучшенными свойствами по сравнению с ранее описанными составами омепразола в виде пасты. Настоящие составы обладают улучшенными профилями химической и физической устойчивости и обеспечивают повышенную биологическую доступность лекарственного средства.

Композиция по настоящему изобретению применима в лечении пептических язвенных заболеваний человека или животных. Она может быть применена для пероральной доставки омепразола для обеспечения системной активности у животных. Композиция также может быть применена для доставки омепразола у людей с затрудненным глотанием твердых дозированных форм, таких как таблетки и капсулы с энтеросолюбильной оболочкой. Композиция может вводиться непосредственно в ротовую полость животного, такого как лошадь, нуждающегося в противоязвенном лечении; предпочтительно для облегчения введения лекарственного средства применяют дозирующий пасту шприц. Консистенция данной пасты такова, что она не может с легкостью вытечь или быть вытолкнута изо рта, будучи заложена на дорзальную часть языка животного. Паста практически не содержит пузырьков воздуха, что улучшает точность дозировки. Другим преимуществом данного состава является то, что могут вводиться индивидуализированные дозы.

Подлежащее введению количество композиции может варьировать в соответствии с конкретным видом животного, подлежащего лечению, тяжестью заболевания, физическим состоянием больного животного и других факторов. Терапевт или ветеринар, имеющий опыт в области лечения язв, может легко определить нужную дозировку для конкретной особи, получающей лечение. Как правило, может быть применена доза в интервале от приблизительно 0,2 до приблизительно 20 мг/кг.

Следующий пример приведен для более полной иллюстрации изобретения и не должен истолковываться как ограничивающий какимлибо образом объем притязаний.

Пример 1.

Компонент	Массовый процент
Основание омепразола	37,0
Сорбат калия	0,20
Стеарат натрия	0,10
Стеарат кальция	1,0
Моноэтаноламин	0,10
Оксид железа (II)	0,20
Коричное масло	0,30
Гидрированное касторовое масло	1,25
Пропиленгликольоктаноатдеканоат	25,0
Кунжутное масло	9»

Сорбат калия (0,50 кг), стеарат кальция (2,50 кг), стеарат натрия (0,25 кг) и оксид железа (II) (0,50 кг) вносят в двухконусный смеситель и смешивают для диспергирования порошков. Полученный порошок пропускают через сито 60 меш и размалывают на высокой скорости. Данную размолотую порошкообразную предварительную смесь собирают в полиэтиленовый мешок для использовании в приготовления пасты.

В надлежащим образом расположенный вертикальный винтовой смеситель для полутвердых паст добавляют пропиленгликольоктаноатдеканоат (62,5 кг) и кунжутное масло (37,5 кг). Температура жидкой смеси устанавливается на менее приблизительно 25°С, если необходимо, и смесительный шнек отключают. При включенном измельчителе в смеситель добавляли размолотую порошкообразную предварительную смесь, моноэтаноламин (0,25 кг) и коричное масло (0,75 кг). Далее, в смеситель добавляли гидрированное касторовое масло (3,13 кг) и перемешивали до тех пор, пока температура продукта не достигала 50 ± 5°С. Смесительный шнек и измельчитель останавливают и партию продукта выдерживают в сосуде в течение 30±5 мин для гарантированного обеспечения процесса гелеобразования.

С водяным охлаждением в миксер добавляют оставшееся кунжутное масло (49,6 кг). Смесительный шнек и измельчитель запускают приблизительно на две минуты для диспергирования материалов, а затем останавливают. В миксер 8-10 порциями добавляют порошкообразный омепразол (92,5 кг); после добавления каждой порции смеситель запускают на время, достаточное для увлажнения большей части порошка, а затем выключают для добавления следующей порции. После того, как добавляют весь омепразол, перемешивание продолжают еще в течение 10 мин для полного диспергирования омепразола, затем включают измельчитель и перемешивание продолжают еще в течение 10 мин для обеспечения полной гомогенности. Полученную пасту применяют для упаковки в шприцы.

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая (а) от приблизительно 1 до приблизительно 60 мас.% омепразола, (b) от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.% двух-четырех подщелачивающих агентов, (c) от приблизительно 1 до приблизительно 3 мас.% загустителя и (6) гидрофобный масляный жидкий носитель, содержащий (ί) растительное масло и (й) триглицериды жирных кислот с длиной цепи от 8 до 12 атомов углерода или сложные диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот с длиной цепи от 8 до 12 атомов углерода.
2. 2. Композиция по п.1, где указанным загустителем является гидрированное касторовое масло.
3. 3. Композиция по п.1, где указанный гидрофобный жидкий носитель содержит капрат/каприлат пропиленгликоля и растительное масло.
4. 4. Композиция по п.1, где указанный гидрофобный жидкий носитель содержит кунжутное масло и триглицериды жирных кислот с длиной цепи от 8 до 12 атомов углерода или сложные диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот с длиной цепи от 8 до 12 атомов углерода.
5. 5. Композиция по п.1, где указанный гидрофобный жидкий носитель содержит капрат/каприлат пропиленгликоля и кунжутное масло.
6. 6. Композиция по п.1, где одним из подщелачивающих агентов является сорбат калия.
7. 7. Композиция по п.1, где подщелачивающими агентами являются сорбат калия, стеарат натрия и моноэтаноламин.
8. 8. Композиция по п.1, где количество омепразола составляет от приблизительно 30 до приблизительно 40 мас.%.
9. 9. Композиция по п.1, где общее количество подщелачивающих агентов составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 мас.%.
10. 10. Композиция по п.1, где количество гидрофобного масляного жидкого носителя составляет от приблизительно 30 до приблизительно 90 мас.%.
11. 11. Композиция по п.1, где количество гидрофобного масляного жидкого носителя составляет от приблизительно 50 до приблизительно 80 мас.%.