KR100701448B1 - 양자 펌프 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사람 및 동물에 있어서 위산 관련 질환을 치료하는 데 적합한 양자 펌프 억제제(PPI)를 함유하는 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 당해 조성물은 페이스트이고, 특히 양자 펌프 억제제를 말에게 운반하는 데 적합하다.

양자 펌프 억제제, 오메프라졸, 경구 페이스트 제제, 위산 관련 질환, 소화성 궤양

Description

양자 펌프 억제제를 함유하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition containing proton pump inhibitors}

발명의 요지

본 발명은 오메프라졸의 개선된 경구 페이스트 제제에 관한 것이다.

발명의 배경

오메프라졸은, 벽 세포에서 수소 이온 생성의 최종 단계에 관여하는 효소인 H⁺K⁺-ATPase를 억제함으로써 작용하는 강력한 위산 분비 억제제이며, 사람에 있어서 위산 관련 질환(예: 위 궤양 및 십이지장 궤양)을 치료하는 데 사용되고 있다. 또한, 소화성 궤양은 일부 동물, 특히 말에 있어서 보편적이다. 말에 있어서 위-십이지장 궤양의 병인은 확실하지 않으나, 일부의 경우에 스트레스가 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

오메프라졸은 산에 매우 불안정하므로, 경구 제제는 문제된다. 장용 제피제는 제조하기에 고가이며 시간 소모적이고, 정밀한 기술과 장치를 필요로 한다. 장용 제피제의 또 다른 단점은 습기에 민감하다는 것이다.

WO 제94/25070호에는, 무수 겔화제와 혼합된 장용 제피된 무수 입자 형태로 양자 펌프 억제제를 함유하는 경구 조성물이 기재되어 있는데, 당해 혼합물은 투여하기 전에 페이스트형 겔로 제조될 수 있다. 따라서, 당해 조성물은 장용 제피가 필요하며, 이러한 제제와 관련된 상기 단점을 지닌다. 또한, 이러한 습식 겔은 실온에서 장시간 저장시 불안정하므로 바로 사용할 수 있는 제제로서 제조되고 시판될 수 없으며, 오히려 투여시 즉석에서 제조해야 하므로 사용하기에 불편하다.

미국 특허 제5,708,017호에는, 양자 펌프 억제제, 농후제, 염기성화제 및 소수성의 유성 액상 비히클을 포함하는, 양자 펌프 억제제의 페이스트 제제가 기재되어 있다.

본 발명은

오메프라졸(a) 약 1 내지 약 60중량%,

2 내지 4개의 염기성화제(b) 약 0.1 내지 약 2중량%,

농후제(c) 약 1 내지 약 3중량% 및

식물성 오일(i)과 중쇄 지방산의 트리글리세라이드 또는 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르(ii)를 포함하는 소수성의 유성 액상 비히클(d) 약 30 내지 약 95중량%를 포함하는, 오메프라졸의 개선된 페이스트 제제를 제공한다.

오메프라졸은 미국 특허 제4,255,432호에 기재되어 있다. 약품이 반고체 제제인 한, 본 발명의 오메프라졸의 양은 그다지 중요하지 않으며, 통상적으로는 오메프라졸 약 60중량% 이하가 적당할 수 있다. 오메프라졸의 양은 바람직하게는 약 50중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 40중량%이다.

적당한 염기성화제는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 아민 염기(예: 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 카복실산의 염(예: 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 스테아레이트 등)이다. 바람직하게는, 염기성화제 중의 하나는 칼륨 소르베이트이고, 하나 또는 두 개의 기타 염기성화제는 아민 염기(예: 모노에탄올아민) 및 카복실산 염(예: 나트륨 스테아레이트)으로부터 선택될 수 있다. 염기성화제는 산 불안정 오메프라졸에 대해 산성이 아닌 환경을 제공하기에 충분한 양으로 존재하며, 염기성화제의 총량은 전형적으로는 약 0.1 내지 약 2중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5중량%이다.

농후제는 물에 불수용성이거나 거의 불수용성인 약제학적으로 허용되는 임의의 농후제일 수 있으며, 그 예로는 이산화규소, 왁스(예: 피마자 왁스) 또는 수소화 피마자유, 파라핀, 세토스테아릴 알콜 등이 있다. 바람직한 소수성 농후제는 수소화 피마자유이다. 농후제의 양은 최종 조성물의 약 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 약 1 내지 2중량%이다.

소수성 유성 액상 비히클은 식물성 오일(i)과 중쇄 지방산의 트리글리세라이드 또는 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르(ii)를 포함한다. 식물성 오일의 예로는 아몬드유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 홍화유, 호마유(sesame oil) 및 대두유가 있다. 바람직한 식물성 오일은 호마유이다. 중쇄 지방산은 탄소 쇄 길이가 8 내지 12인 것이며, 바람직한 지방산은 포화 지방산이다. 바람직한 트리글리세라이드 및 프로필렌 글리콜 디에스테르는 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드 및 프로필렌 글리콜 카프레이트/카프릴레이트(프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트로 지칭되기도 한다)이다. 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드 및 프로필렌 글리콜 카프레이트/카프릴레이트는 시판 중인 제품, 예를 들면, 미글리올(Miglyol)^R[판매원: 미국 뉴 저지주에 소재하는 휠스 아메리카, 인코포레이티드(Huls America, Inc.)]이라는 상품명으로 판매되는 제품이다. 보다 바람직한 소수성의 유성 액상 비히클에는 호마유와 프로필렌 글리콜 카프레이트/카프릴레이트(예: 미글리올^R 840)가 포함된다. 소수성 비히클은, 페이스트 속의 기타 부형제의 양에 따라, 약 30 내지 95중량%로 존재한다. 바람직하게는, 소수성 비히클은 약 50 내지 약 80중량%로 존재한다. 소수성 비히클에서, 식물성 오일 대 트리글리세라이드의 비율 범위는 약 1:3 내지 약 5:1, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 2:1일 수 있다.

당해 조성물은 사람 및 가축 의약품의 제제에 통상적으로 사용되는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 착향제(예: 캬라멜, 당근, 사과, 계피 및 소세지 향), 착색제(예: 산화철, 이산화티탄, 알루미늄 레이크), 감미제(예: 설탕, 나트륨 사카린), 방부제(예: 파라벤), 산화방지제(예: BHT, BHA), 분산제(예: 칼슘 스테아레이트), 및 백색 왁스 또는 합성 왁스(예: 글리세릴 트리베헤네이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 수소화 코코-글리세라이드) 등의 점도 조절제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 조성물은 농후제 이외의 기타 부형제를 함유한 소수성 액상 비히클 중에 분말형의 오메프라졸을 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 농후제를 당해 혼합물에 첨가하고 혼합하여 목적하는 농도(consistency)를 수득한다. 또한, 본 발명의 조성물은 부형제를 소수성의 유성 액상 비히클 중에 분산시킨 다음, 농후제 및, 필요할 경우, 추가의 식물성 오일을 가하여 목적하는 농도를 수득하고, 수득한 혼합물에 오메프라졸을 분말 형태로 가하고 전체 혼합물을 충분히 혼합하여 오메프라졸을 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 이렇게 하여 수득한 페이스트 제제를 사용하여 투여용 주사기를 충전시킬 수 있으며, 이는 치료가 필요한 동물에게 활성 약물을 투여하기 위해 직접 사용될 수 있다.

본 발명의 오메프라졸 페이스트 제제는 앞서 기재된 오메프라졸 페이스트 제제보다 개선된 특성을 갖는다. 당해 제제는 보다 양호한 화학적 및 물리적인 안정성 프로파일을 가지며, 보다 높은 약물 생체유용성을 제공한다.

본 발명의 조성물은 사람 또는 동물에 있어 소화성 궤양 질환을 치료하는 데 유용하다. 당해 조성물은 동물에서의 전신 활성을 위해 오메프라졸을 경구로 제공하는 데 사용될 수 있다. 또한, 당해 조성물은 고체 투여형(예: 장용 제피정 및 캡슐)을 삼키기 곤란한 사람에서 오메프라졸을 제공하는 데 사용될 수도 있다. 당해 조성물은 항궤양 치료가 필요한 동물(예: 말)의 입 속으로 직접 투여될 수 있으며, 바람직하게는 약물 투여를 촉진시키기 위해 페이스트 투여용 주사기가 사용된다. 당해 페이스트의 농도는, 쉽게 적하할 수 없거나 일단 동물 혀의 배면 부분 위에 부착되면 방출될 수 없는 정도이다. 당해 페이스트는 기포를 거의 함유하지 않아 투여 정확성을 강화시킨다. 당해 제제의 또 다른 잇점은 개별 용량이 투여될 수 있다는 점이다.

조성물의 투여량은 치료되는 특정한 동물 종, 질환의 중증도, 병을 앓는 동물의 신체 상태 및 기타 요인에 따라 다양할 수 있다. 궤양 치료 기술분야의 숙련된 내과의 또는 수의사는 치료하의 특정한 대상에 대해 적당한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 통상적으로, 약 0.2 내지 약 20mg/kg의 투여량 범위가 사용될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 보다 충분히 예시하기 위해 제시되며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.

실시예 1

성분 중량%

오메프라졸 기재 37.0

칼륨 소르베이트 0.20

나트륨 스테아레이트 0.10

칼슘 스테아레이트 1.0

모노에탄올아민 0.10

황색 산화철 0.20

계피 유 0.30

수소화 피마자유 1.25

프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트 25.0

호마유 충분량

칼륨 소르베이트(0.50kg), 칼슘 스테아레이트(2.50kg), 나트륨 스테아레이트(0.25kg) 및 황색 산화철(0.50kg)을 이중 원추형 블렌더에 가하고 혼합하여 분말을 분산시킨다. 수득한 분말을 60메쉬 스크린으로 통과시키고 고속으로 분쇄한다. 이렇게 분쇄된 분말 예비혼합물을 페이스트 제조용 폴리에틸렌 백 속에 수집한다.

적합한 크기의 수직 스크류 반고체 페이스트 혼합기 속에 프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트(62.5kg)와 호마유(37.5kg)를 가한다. 액상 혼합물의 온도를 약 25℃ 이하로 조정하고, 필요할 경우, 혼합 스크류를 작동한다. 덩어리 파쇄기를 작동시키면서, 분쇄된 분말을 예비혼합하고, 모노에탄올아민(0.25kg)과 계피 유(0.75kg)를 혼합기에 가한다. 이어서, 수소화 피마자유(3.13kg)를 혼합기에 가하고, 생성물 온도가 50±5℃에 도달할 때까지 혼합한다. 혼합 스크류와 덩어리 파쇄기를 중단하고, 용기 속의 뱃치를 30±5분 동안 유지시켜 겔화 공정을 완료시킨다.

냉각수를 가하면서, 나머지 호마유(49.6kg)를 혼합기에 가한다. 혼합 스크류와 덩어리 파쇄기를 약 2분 동안 작동시켜 당해 물질을 분산시킨 다음, 중단한다. 오메프라졸 분말(92.5kg)을 8 내지 10회로 나누어 혼합기에 가하고, 각각의 분획을 가한 후, 분말을 대부분 습식시키기에 충분한 시간 동안 혼합기를 작동하고, 이어서 전원을 끄고 후속 분획을 가한다. 오메프라졸을 모두 가한 후, 10분 동안 추가로 계속 혼합하여 오메프라졸을 충분히 분산시킨 다음, 덩어리 파쇄기를 작동시키고, 10분 동안 추가로 계속 혼합하여 완전히 균질해지게 한다. 수득한 페이스트를 주사기 속에 넣어 포장한다.

Claims (11)

1. 오메프라졸(a) 1 내지 60중량%,

   2 내지 4개의 염기성화제(b) 0.1 내지 2중량%,

   농후제(c) 1 내지 3중량% 및

   식물성 오일(i)과 탄소 쇄 길이가 8 내지 12인 중쇄 지방산의 트리글리세라이드 또는 탄소 쇄 길이가 8 내지 12인 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르(ii)를 포함하는 소수성의 유성 액상 비히클(d)을 포함하는, 경구 투여용 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 농후제가 수소화 피마자유인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 소수성 액상 비히클이 프로필렌 글리콜 카프레이트/카프릴레이트와 식물성 오일을 포함하는 조성물.
4. 제1항에 있어서, 소수성 액상 비히클이 호마유와 탄소 쇄 길이가 8 내지 12인 중쇄 지방산의 트리글리세라이드 또는 탄소 쇄 길이가 8 내지 12인 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르를 포함하는 조성물.
5. 제1항에 있어서, 소수성 액상 비히클이 프로필렌 글리콜 카프레이트/카프릴레이트와 호마유를 포함하는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 염기성화제 중의 하나가 칼륨 소르베이트인 조성물.
7. 제1항에 있어서, 염기성화제가 칼륨 소르베이트, 나트륨 스테아레이트 및 모노에탄올아민인 조성물.
8. 제1항에 있어서, 오메프라졸의 양이 30 내지 40중량%인 조성물.
9. 제1항에 있어서, 염기성화제의 총량이 1 내지 1.5중량%인 조성물.
10. 제1항에 있어서, 소수성의 유성 액상 비히클의 양이 30 내지 90중량%인 조성물.
11. 제1항에 있어서, 소수성의 유성 액상 비히클의 양이 50 내지 80중량%인 조성물.