CN101500553B - 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型的口服组合物，其包括不可逆的胃H⁺/K⁺-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)作为胃酸分泌抑制剂和包括一种或多种活化壁细胞的脂肪族羧酸衍生物分子，其中衍生物与未被衍生化的酸分子相比对PPI活性具有延迟或维持的增强作用。本发明进一步涉及使用该组合物减少哺乳动物中胃酸分泌的方法。

Description

联合使用小分子二羧酸的衍生物与PPI用于抑制胃酸分泌的组合物和方法

本申请要求2006年7月25日提交的美国临时甲请60/832,944和2006年11月7日提交的美国临时申请60/857,132的优先权，其内容作为参考被清楚地并入本文。

技术领域

本发明涉及抑制胃酸分泌的新型的口服组合物，包括质子泵抑制剂以及一种或多种脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸的衍生物，其中与未被衍生化的酸分子相比，所述衍生物对PPI活性具有延迟和/或持续的增强作用或促进药物稳定性。本发明还涉及使用这种组合物来减少哺乳动物中的胃酸分泌的方法。

背景技术

多种病理学病况的特征是需要抑制胃酸分泌。这些病况包括但不限于卓-艾氏综合征(ZES)，胃食管反流病(GERD)，消化性溃疡病，十二指肠溃疡，食管炎等。诸如消化性溃疡的病况可具有严重的并发症并且在工业化国家中占了大多数流行病中的一部分。

目前，在GERD和消化性溃疡病治疗中采用的主要疗法包括用于降低胃酸性的药剂，例如通过使用组胺H₂-受体拮抗体或质子泵抑制剂(PPI)。PPI通过抑制负责从壁细胞分泌酸的壁细胞H⁺/K⁺ATP酶质子泵起作用。PPI，如奥美拉唑及其可药用盐例如公开在EP 05129、EP 124495和美国专利4,255,431中。

PPI药剂是酸不稳定的前体药物，其通常以肠溶包衣的粒子形式被使用并且属于弱碱。在小肠中吸收后，PPI优先积聚在分泌酸的壁细胞的酸环境中。壁细胞的酸环境内的酸性环境引起前体药物转化成活性磺胺，其是结合并抑制壁细胞H⁺/K⁺ATP酶泵的活性剂。因此，需要壁细胞的预先活化将PPI转化成其活性的质子化形式。壁细胞的预先活化通常通过进餐来实现，进餐引发胃泌素依赖性壁细胞活化。实际上，指导患者在进餐前1小时服用PPI，从而确保当PPI通过血流到达壁细胞时壁细胞被活化。

尽管PPI具有被充分记载的效力，但是它们具有显著的局限性。PPI向其活性形式的转化需要壁细胞的预先活化。壁细胞的预先活化通常通过进餐来实现。因此，必须在进餐前服用PPI，从而使得壁细胞的预先活化和PPI在血液中的吸收二者之间是同步进行的。另外，PPI具有相对较慢的药理作用起效时间，这要求数天以实现最大酸抑制和症状缓解的稳定状态，这限制了PPI在随需随用(on-demand)GERD治疗中的应用(Sachs G，Eur J Gastroenterol Hepatol.2001；13 Suppl 1：S35-41)。

另外，PPI不能提供24小时胃酸抑制并且夜间发生的酸释放导致GERD患者即使一天两次给用PPI，在夜间也发生胃灼热和胃痛(TytgatGN，Eur J Gastroenterol Hepatol.2001；13 Suppl 1：S29-33；Shaker R.等，Am.J.of Gastroenterology，98(7)，2003)。最后，这些药物的药代动力学在患者内和患者间具有实质的变化性(Hatlebakk等，Clin Pharmacokinet.1996；31(5)：386-406)。因此，改善PPI未能应对的医药需求是肠胃病学中被充分认识的一项挑战。

马来酸和琥珀酸，其在化学上以四碳二羧酸为特征，是胃酸分泌的强力刺激物(Teyssen等，J.Clin Invest.1999 103(5)：707-713)。Teyssen等研究了在发酵酒精饮料(包含这些化合物)(例如啤酒和果酒)中胃酸分泌的刺激。有趣地是，发现马来酸和琥珀酸刺激人胃酸分泌如同由啤酒、香槟酒、果酒和五肽胃泌素(一种强力的诱导酸分泌的外源刺激物)产生的胃酸分泌，但是不存在作为它们的作用递质的胃泌素(Teyssen等，J.Clin Invest.1999)。

美国专利5,559,152公开了剂量为3.5毫克/千克的琥珀酸和柠檬酸的混合物能够诱导狗的胃酸分泌，这通过在给药后40分钟空腹测量胃液的pH发生明显降低所体现出来。该专利进一步公开了琥珀酸和柠檬酸刺激健康人志愿者的酸分泌。

Pokrovskiy等(Physiologicheskiy Z′urnal 10：1567-1573，1973)还公开了牵涉线粒体呼吸循环(克雷伯氏循环)的分子，如丙酮酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、苹果酸或葡萄糖，可刺激蛙粘膜离体模型的质子分泌。

共同未决申请PCT/IB2005/002223(以WO 2006/120500和US2006/0257467公开)描述了包括PPI作为胃酸分泌抑制剂以及包括一种或多种小分子二羧酸的口服组合物。小分子羧酸能够增强PPI在胃中的抗酸活性。

Phillips的美国专利6,489,346；6,645,988和6,699,885(统称为″Phillips专利″)公开了使用包含PPI、至少一种缓冲剂和特异性壁细胞活化剂的口服组合物治疗由胃酸引起的胃肠机能紊乱的药物组合物和方法。在Phillips专利中公开的壁细胞活化剂包括例如巧克力、碳酸氢钠、钙、薄荷油、留兰香油、咖啡、茶和可乐、咖啡因、茶碱、可可碱和氨基酸残余物。如Phillips专利中所指出的，所有这些被推荐的壁细胞活化剂诱导内源性胃泌素的释放，导致对酸分泌的刺激作用。

开发一种对于其中要求抑制胃酸分泌的病理学病况的有效疗法将满足长期以来的需要。尽管PPI被广泛应用，但是仍然需要增强PPI的效力，例如延长作用以控制夜间酸分泌，在较小剂量下具有更大疗效，与进餐无关的给药和控制夜间产酸。本申请人的本发明满足了许多的这些未被满足的需要。

发明概述

本发明的目的是提供在胃酸分泌抑制方面具有增强活性的PPI基组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及包含被取代的苯并咪唑类H⁺/K⁺-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)作为胃酸分泌抑制剂以及包含一种或多种饱和或不饱和的脂肪族羧酸如单羧酸、二羧酸或三羧酸分子的衍生物的组合物，其中所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟和/或维持壁细胞活化或促进药物稳定性，从而与PPI联合增强了抗分泌作用。作为质子泵抑制剂的抗分泌作用的增强剂的酸分子的优选的衍生物是牵涉线粒体呼吸循环(克雷伯氏循环)的脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸的酯，更优选是在脂肪链中含3-10个碳的脂肪族二羧酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。最优选是琥珀酸或马来酸的甲酯或乙酯。本发明的组合物可被用于治疗罹患其中要求抑制胃中酸分泌的慢性或急性病症的受试者。

本发明的被取代的苯并咪唑类质子泵抑制剂是一类抑制壁细胞中H⁺/K⁺-腺苷三磷酸酶(ATP酶)的活性的化合物。在其前体药物形式中，PPI是非离子化的，因此能够穿过壁细胞的细胞膜。当到达壁细胞时，非离子化的PPI移动进入被活化的壁细胞的泌酸部分，即，分泌小管。被截留在泌酸小管内的PPI被质子化，从而被转化为活性亚磺酰胺形式，其可与质子泵的α亚单位中的半胱氨酸残基形成二硫化物共价键，从而不可逆地抑制质子泵。

本发明基于本发明人的这一令人惊讶的发现，即，尽管牵涉线粒体呼吸循环(克雷伯氏循环)的特定的脂肪族二羧酸分子如马来酸和琥珀酸可以活化壁细胞，从而增强质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的活性，但是这些酸分子的特定衍生物在与PPI联合使用时在抑制胃酸分泌方面更有效。不束缚于任何理论，据信所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟和/或维持壁细胞活化或促进药物稳定性，从而能够使得这两种组分的药效模式适当重叠。因此，由本发明衍生物进行的壁细胞的同步活化使PPI对泵的抑制达最大化。

本发明的组合物与已知的目的在于减少胃酸分泌的PPI基组合物相比具有以下优点。本发明的组合物允许用本发明的衍生物来代替食物摄取而对壁细胞进行有效的预先活化。需要由这些衍生物对壁细胞进行预先活化，从而使得衍生物和PPI的药效模式适当重叠。本发明组合物中联合使用的活性剂在被指导在睡眠时间不摄取食物的GERD患者中提供了对睡眠时间PPI给药的有效解决方案。

本发明的组合物可包括脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸分子的任何衍生物，如盐，酯，醛，酮，腈，醇，多晶型物，水合物或构象异构体，条件是这些衍生物与未被衍生化的羧酸分子相比维持和/或延迟壁细胞活化或促进药物稳定性。羧酸分子的优选的衍生物是这些脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸分子的酯，更优选是在脂肪链中含3-10个碳的脂肪族二羧酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。最优选的衍生物是二羧酸分子的二甲酯或二乙酯如琥珀酸的二甲酯或二乙酯。

作为本发明基础的优选的羧酸分子是牵涉克雷伯氏循环的脂肪族饱和或不饱和的单羧酸、二羧酸或三羧酸。最优选的脂肪族羧酸是在脂肪链中含3-6个碳的饱和或不饱和的二羧酸或三羧酸，如马来酸、琥珀酸或柠檬酸。在本发明范围内还包括其它的涉及克雷伯氏循环的脂肪族羧酸分子，如丙酮酸、α-酮戊二酸、琥珀酰-CoA，富马酸或草酰乙酸。

本发明优选的酸分子是马来酸、琥珀酸或柠檬酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，最优选是琥珀酸的二甲酯或二乙酯，或其组合(例如其中一个羧酸末端被酯化成甲酯且另一个羧酸末端被酯化成乙酯的琥珀酸二酯)。本发明的酸分子的衍生物还可能与未被衍生化的酸分子和PPI联合用在组合物中，从而获得酸分子对壁细胞活化的立即作用以及延迟和维持作用。例如，在优选方案中，组合物包括琥珀酸，琥珀酸的一甲酯、二甲酯、一乙酯或二乙酯以及PPI的组合。

然而，本发明的组合物优选是口服组合物，非肠道组合物也被涵盖在本发明的范围内。本发明的活性成分优选被配制在单一口服剂型中，优选固体剂型中。在这种情况中，PPI和脂肪族羧酸衍生物的活性由于脂肪族羧酸衍生物的延迟和/或维持作用得以同步发生。因此，在一个实施方案中，PPI和本发明的脂肪族羧酸衍生物可被配制成多层片，悬浮片(suspension tablet)，泡腾片，粉剂，丸剂，颗粒剂，包括多个小珠的硬明胶胶囊，或包含脂质基媒介物的软明胶胶囊。液体剂型如悬浮剂可被很好地使用。PPI和脂肪族羧酸衍生物可被物理分离，从而避免在储存期间PPI被破坏。

根据一个实施方案，本发明的固体剂型是胶囊或多层片，其包含涂有肠pH依赖性释放聚合物或非肠溶包衣的时间依赖性释放聚合物的PPI粒子和脂肪族羧酸衍生物的粒子。如有必要，脂肪族羧酸衍生物粒子被配制成胃渚留型制剂，如生物粘附型制剂，Z型制剂或漂浮型制剂或延迟释放制剂，从而延长在胃中的释放时间。在单一口服剂型中还可配制不同的脂肪族羧酸衍生物，其中每种衍生物具有不同的胃渚留模式或延迟释放模式。

本发明的活性成分还可被配制成分开的剂量形式。例如，本发明的脂肪族羧酸衍生物可被配制成口服悬浮剂或固体剂型如胶囊、片剂、悬浮片或泡腾片，而PPI可被配制成单独的固体剂型，优选包含具有肠pH依赖性释放聚合物或非肠溶包衣的时间依赖性释放聚合物的小珠的胶囊或片剂。单独的剂型可作为药包被提供，该药包包含以一种剂型存在的脂肪族羧酸衍生物的粒子并且在分开的剂型中包含PPI的粒子，在这一情况下，脂肪族羧酸衍生物粒子与PPI联合给药，从而它们的生理活性在时间上至少有一些重叠。PPI和脂肪族羧酸衍生物可以同时地和/或顺序地给药。

本发明的活性成分还可被配制成适合非肠道给药如静脉内给药，经颊递送和皮下注射的剂型。还可能是：活性成分之一通过口服给药(如在片剂或胶囊中的脂肪族羧酸衍生物分子)且第二活性成分(PPI)通过静脉内、经颊递送或皮下注射被给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗罹患其中要求抑制胃酸分泌的疾病或通常通过抑制胃酸分泌进行治疗的疾病的受试者的方法。该方法包括对受试者给药药物组合物，该药物组合物包含作为胃酸分泌抑制剂的PPI和作为PPI增强剂的一种或多种脂肪族羧酸衍生物，其中所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比对PPI活性具有延迟和/或持续的增强作用或者促进药物稳定性。

本发明的组合物可用于预防或治疗哺乳动物中需要抑制胃酸分泌的病况。优选地，哺乳动物是人。本发明的组合物在治疗所述病况和在症状发作之前使该病况发展的风险最小化中是有效的。

本发明的药物组合物可用于广泛类型的通过抑制胃酸分泌进行治疗的病况中。这些病况包括但不限于卓-艾氏综合征(ZES)，胃食管反流病(GERD)，食管炎，消化性溃疡病，十二指肠溃疡，胃炎和胃糜烂，消化不良，NSAID诱导的胃病，等等。

本发明还包括药包，优选口服药包。该药包通常包括药学有效量的以下物质作为活性成分：(i)本发明的一种或多种脂肪族羧酸衍生物；和(ii)被取代的苯并咪唑类H⁺/K⁺-ATP酶质子泵抑制剂。在一个实施方案中，活性成分被配制在分开的剂量单位形式中。药包可通过对受试者给用活性成分而用于治疗或预防受试者中的要求抑制胃酸分泌的病症。一种或多种脂肪族羧酸衍生物通常与PPI同时、在PPI给药之前或之后被给用。

这些和其它进一步的实施方案将从以下的详细说明和实施例中显而易见。

附图说明

图1显示琥珀酸二甲酯甚至在剂量给药60分钟后还能增强胃酸分泌。

图2显示当琥珀酸二甲酯在给药泮托拉唑前30分钟给药时，琥珀酸二甲酯能增强泮托拉唑对胃酸分泌的活性。

发明的详细说明

本发明的组合物提供了作为胃酸分泌抑制剂的PPI和作为壁细胞活化剂的一种或多种脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸分子的衍生物的独特组合，其中所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟或维持壁细胞活化或促进药物稳定性。

化合物的“衍生物”是指经过化学修饰的化合物，其中化学修饰发生在化合物的一个或多个官能团上。然而，预期衍生物保留了其所由来的化合物的药理学活性。

本发明的组合物可用于预防或治疗哺乳动物中的要求抑制胃酸分泌的病状。本发明的组合物在治疗所述病状和在病状发病前使所述病状的发展的风险最小化中是有效的。这种病状包括例如：反流性食管炎，胃炎，十二指肠炎，胃溃疡和十二指肠溃疡。另外，本发明的组合物可用于治疗或预防其中胃酸抑制作用是合乎需要的其它胃肠机能紊乱，例如，在接受非甾体抗炎药(NSAID)治疗(包括小剂量阿司匹林)的患者中，在具有非溃疡性消化不良的患者中，在具有胃食管反流病(GERD)症状的患者中，和在罹患胃泌素瘤的患者中。它们还可用在重病特别护理情况中的患者中，用在发生急性上消化道出血如出血性消化性溃疡的患者中，用在发生非静脉曲张性上消化道出血的患者中，用于预防应激相关性粘膜出血，用在术前和术后的条件下以预防胃酸吸出以及预防和治疗应激性溃疡。另外，它们可用于治疗幽门螺旋杆菌感染和与此相关的疾病。其它的非常适合治疗的病况包括但不限于卓-艾氏综合征(ZES)，维纳综合征，和系统性肥大细胞病。

在一个实施方案中，本发明的衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟壁细胞活化。例如，衍生物在其给药后约15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、或120分钟开始活化壁细胞。

在另一个实施方案中，本发明的衍生物与未被衍生化的酸分子相比维持壁细胞活化。例如，衍生物在其给药后使壁细胞活化延长至少约30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟或120分钟。

在又一个实施方案中，本发明的衍生物在其给药后从约15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟或120分钟开始活化壁细胞，并且在其给药后使壁细胞活化延长至少约30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟或120分钟。

在另一个实施方案中，本发明的衍生物与未被衍生化的酸分子相比促进药物稳定性(特别是促进储存期间的药物稳定性)。例如，所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比，使药物稳定性增加约25％、50％、75％或100％。

在优选方案中，由本发明衍生物进行的壁细胞活化在衍生物给药后至少约30分钟开始和/或在衍生物给药后延长至少约60分钟。

本发明的质子泵抑制剂的抗分泌作用的增强剂是特定的脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸的衍生物，或其盐。优选的酸分子是涉及克雷伯氏循环的脂肪族羧酸。特别优选的酸分子是可用作本发明的PPI增强剂的脂肪族饱和或不饱和的二羧酸的衍生物。优选的脂肪族二羧酸由通式表示：HO₂C-(CH₂)n-CO₂H(其中n＝0-5)。特定的饱和脂肪族二羧酸是草酸(n＝0)、丙二酸(n＝1)、琥珀酸(n＝2)、戊二酸(n＝3)、己二酸(n＝4)和庚二酸(n＝5)。将用作本发明的PPI增强剂的优选的脂肪族二羧酸衍生物是含2-6个碳原子的脂肪族二羧酸，更优选含4个碳原子的脂肪族二羧酸，如琥珀酸。根据本发明将被使用的优选的不饱和的脂肪族二羧酸衍生物是含四个碳的马来酸和富马酸。

可被使用的二羧酸衍生物是例如二羧酸的酯，醛(如琥珀酸二醛)，酮(如1，4-环己二酮-2，5-二羧酸二甲酯)，腈(如琥珀酸腈)，醇(如二甘醇琥珀酸酯)，盐，结晶多晶型物如α或β多晶型物，构象异构体，前体药物，酰胺类，卤化物，水合物，或二羧酸酐。本发明的范围内还涵盖了牵涉线粒体呼吸循环(克雷伯氏循环)的脂肪族羧酸衍生物分子，例如丙酮酸，柠檬酸，富马酸，α-酮戊二酸，琥珀酰-CoA或草酰乙酸。

可用于本发明中的特别优选的二羧酸衍生物的例子是二羧酸的单酯或二酯(甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，如二羧酸分子的一甲酯、二甲酯、一乙酯或二乙酯)。二羧酸衍生物的其它的例子是由多个单元的二羧酸分子(如多个单元的琥珀酸)组成的衍生物，其中游离末端的羧基被烷基酯化。

琥珀酸衍生物的其它例子是琥珀酸四甲酯，琥珀酸三甲酯，琥珀酸二乙酯，琥珀酸二甲酯如阿拉伯糖醇-5-羟基-1，2，3，4-四甲基琥珀酸酯，4-叔丁基-琥珀酸酯，苏糖醇-1，2，4-三甲基琥珀酸酯，苏糖醇-3-琥珀酰基-1，2，4-三甲基琥珀酸酯，乙二醇-1，2-二乙基琥珀酸酯，丙二醇-1，2-二甲基琥珀酸酯，苏糖醇-1，2，4-三甲基琥珀酸酯。其它的琥珀酸分子的酯是二异丙基酯，二水杨基酯，二丁酯，氢苄基酯，二烯丙基酯，氢烯丙基酯，异丙基酯，O-甲基-6-D-葡糖基酯，3-O-甲基-6-氨基-6-脱氧-6-D-葡糖基酯，6-氨基-6-脱氧-6-D-半乳糖基酯，丁基酯，己基酯，二丙基酯。

琥珀酸酯的其它例子是被烯基取代的琥珀酸和被烷基取代的琥珀酸的酯，包括：十八碳烯基琥珀酸的一甲酯，十八碳烯基琥珀酸的二甲酯，十八碳烯基琥珀酸的一乙酯，十八碳烯基琥珀酸的二乙酯，十八碳烯基琥珀酸的一辛酯，十八碳烯基琥珀酸的二辛酯，十八碳烯基琥珀酸的一壬酯，十八碳烯基琥珀酸的二壬酯，十八碳烯基琥珀酸的一月桂基酯，十八碳烯基琥珀酸的二月桂基酯，十二烷基琥珀酸的一月桂基酯，十二烷基琥珀酸的二月桂基酯，十六烷基琥珀酸的一甲酯，十六烷基琥珀酸的二甲酯，十六烷基琥珀酸的一乙酯，十六烷基琥珀酸的二乙酯，十八烷基琥珀酸的一甲酯，十八烷基琥珀酸的二甲酯，十八烷基琥珀酸的一乙酯，十八烷基琥珀酸的二乙酯，十八烷基琥珀酸的一辛酯，十八烷基琥珀酸的二辛酯，十八烷基琥珀酸的一月桂基酯，十八烷基琥珀酸的一月桂基酯，十八烷基琥珀酸的二月桂基酯，平均具有18个碳原子的丙烯低聚物的烯基琥珀酸与丙二醇的反应产物，具有平均分子量400的聚丁烯的聚丁烯基琥珀酸与丙二醇的反应产物，十八碳烯基琥珀酸的辛基硫醇环氧乙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的辛基硫醇环氧丙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的壬基硫醇环氧乙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的壬基硫醇环氧丙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的月桂基硫醇环氧乙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的月桂基硫醇环氧丙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的5-羟基-3-硫杂戊基酯，十八碳烯基琥珀酸的6-羟基-3，4-二硫杂己基酯等等。

小分子羧酸如琥珀酸的任何可药用盐及其衍生物也可用在本发明中。这种琥珀酸盐的例子特别是琥珀酸钠、琥珀酸二钠、琥珀酸钙、琥珀酸镁和琥珀酸钾以及它们的已知的水合物如琥珀酸钠六水合物、琥珀酸二钠(无水)。

可用于本发明中的羧酸多晶型物的例子是马来酸、富马酸、戊二酸和琥珀酸多晶型物(包括结晶，分子加合物，非化学计量的包藏复合物，化学剂量的溶剂合物和非晶态形式)。

本发明还涵盖了在体内通过暴露于特定的生理环境或代谢过程下而释放活性羧酸衍生物分子的任何前体药物分子。术语“前体药物”是指在体内转化成它们的治疗活性或可用形式之前完全不具有活性或不被获得的药物、药物前体或经修改的药物。这种前体药物分子可以是例如任何在体内裂解释放活性羧酸分子的任何分子。

本发明的组合物包括有效量的一种或多种脂肪族羧酸衍生物或其类似物从而与未被衍生化的酸分子相比延迟和/或维持壁细胞活化或促进药物稳定性，而无不适当的不良副作用。组合物中存在的脂肪族羧酸衍生物的标准约计量优选是1-2500毫克，更优选10-1000毫克，和最优选50-600毫克。

在一个优选方案中，本发明的组合物包括与一种或多种二羧酸衍生物联合使用的一种或多种脂肪族三羧酸，优选柠檬酸。在组合物中存在的一种或多种三羧酸的标准约计量优选为1-1000毫克，更优选10-1000毫克，和最优选50-200毫克。

在另一个优选方案中，本发明的组合物进一步包括一种或多种另外的壁细胞活化剂从而使壁细胞的活化最大化。这些另外的活化剂包括巧克力，咖啡因，缓冲剂如碳酸氢钠，钙类(例如碳酸钙，葡萄糖酸钙，氢氧化钙，乙酸钙和甘油磷酸钙)，薄荷油，留兰香油，茶碱，可可碱，和氨基酸如苯丙氨酸和色氨酸。这些壁细胞活化剂以足够产生所需的刺激作用而不对受试者引起不希望的副作用的量被给用。

本发明的组合物进一步包括用作胃H⁺/K⁺-ATP酶质子泵的不可逆抑制剂的PPI。在本发明中使用的PPI可以是具有H⁺/K⁺-ATP酶抑制活性的任何的被取代的苯并咪唑类化合物。对于本发明的目的，术语“PPI”是指作为H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂的具有药理学活性的任何被取代的苯并咪唑类，包括但不限于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、顿托拉唑(dontoprazole)、吡帕拉唑(perprazole)(s-奥美拉唑镁)、哈贝拉唑(habeprazole)、兰索拉唑(ransoprazole)、帕瑞拉唑(pariprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)和来明拉唑，其为中性形式或盐形式，单独对映体或异构体或其它衍生物或对映体的碱性盐。

可用在本发明中的胃H⁺/K⁺-ATP酶质子泵抑制剂的例子例如在美国专利6,093,738中公开，该专利描述了有效作为质子泵抑制剂的新型的噻二唑化合物。欧洲专利322133和404322公开了喹唑啉衍生物，欧洲专利259174描述了喹啉衍生物，和WO 91/13337和美国专利5,750,531公开了嘧啶衍生物，都作为质子泵抑制剂。适当的质子泵抑制剂还例如公开在：EP-A1-174726，EP-A1-166287，GB 2 163 747和WO90/06925，WO91/19711，WO91/19712，WO94/27988和WO95/01977。

在非限制性实施方案中，小分子羧酸衍生物分子与PPI之间的比为约20∶1到约1∶5。

本发明的组合物优选适用于口服给药。本发明口服组合物中的PPI粒子可被包衣或无包衣。包括PPI的肠溶包衣粒子的制剂如奥美拉唑在例如美国专利4,786,505和4,853,230中公开。

本发明的组合物包括有效量的PPI从而实现药理学作用或治疗学改善，而无不适当的不良副作用。治疗学改善包括但不限于：提高胃的pH，减少胃肠出血，或者改善或消除症状。根据优选方案，PPI的标准的日剂量是不同的并且将根据诸如患者的个体需要和待治疗疾病等各种因素的不同而异。通常，PPI的日剂量为1-400毫克。组合物中存在的PPI的优选的标准约计量一般为约20-80毫克的奥美拉唑，约30毫克的兰索拉唑，约40毫克的泮托拉唑，约20毫克的雷贝拉唑以及药理学等价量的以下PPI：哈贝拉唑，帕瑞拉唑，顿托拉唑，兰索拉唑，吡帕拉唑(s-奥美拉唑镁)，泰妥拉唑和来明拉唑。

本发明的活性成分优选被配制成包含所有活性成分的单一口服剂型中。本发明的组合物可被配制成固体或液体形式。注意到，基于与液体制剂相比固体剂型具有改善的稳定性以及更好的患者顺从性，因此优选固体剂型。

在一个实施方案中，PPI粒子和一种或多种脂肪族羧酸衍生物被配制在单一固体剂型中，如多层片，悬浮片，泡腾片，粉剂，丸剂，粒剂，或包括多个小珠的胶囊以及囊内囊型胶囊(a capsule within a capsule)或双室型胶囊(double chambered capsule)。在另一个实施方案中，活性剂可被配制在单一液体剂型如包含所有活性成分的悬浮剂或被配制成在使用前可被重构的干悬浮剂。

本发明组合物中存在的对酸不稳定的PPI粒子优选被配制成具有肠溶包衣的延迟释放颗粒或具有非肠溶包衣的时间依赖性释放聚合物的颗粒，从而避免与胃液接触。在本发明中使用的适当的pH依赖性肠溶包衣聚合物的非限制性例子是：醋酞纤维素，酞酸羟丙甲基纤维素，聚酞酸乙酸乙烯酯，甲基丙烯酸共聚物，虫胶，琥珀酸羟丙甲基纤维素，偏苯三酸醋酸纤维素，以及前述任一种的混合物。适当的市售肠溶材料例如以商标Eudragit L 100-55售卖。该包衣材料可被喷涂到底物上。

非肠溶包衣的时间依赖性释放聚合物包括例如在胃内通过吸收胃液中的水而溶胀的一种或多种聚合物，从而增加粒子的尺寸以产生较厚的包衣层。时间依赖性释放包衣通常具有与外部含水介质的pH无关的蚀刻和/或扩散性质。因此，活性成分通过扩散或在粒子在胃内缓慢蚀刻后被慢慢地从粒子被释放。

适当的非肠溶包衣的时间依赖性释放包衣为例如：成膜化合物如纤维素衍生物，如甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素，和/或丙烯酸类聚合物，包括Eudragit商标聚合物下的非肠溶形式。其它成膜材料可单独使用或彼此组合使用或与上述材料组合使用。这些其它的成膜材料通常包括聚乙烯基吡咯烷酮，玉米蛋白，聚乙二醇，聚环氧乙烷，多乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，和乙基纤维素，以及其它的可药用的亲水性和疏水性的成膜材料。这些成膜材料可使用水作为媒介物或者使用溶剂体系被施用于底物核上。还可使用水-醇体系作为成膜用媒介物。

适于制备本发明的时间依赖性释放包衣的其它材料包括例如但不限于：水溶性的多糖胶类如角叉菜胶、岩藻依聚糖、印度胶、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶和黄原胶；水溶性的多糖胶类的盐，如藻酸钠，黄芪胶钠，和ghattate胶钠；水溶性的羟基烷基纤维素，其中烷基成员是含1-7个碳的直链或支链，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；合成的水溶性纤维素基薄片形成体，如甲基纤维素及其羟烷基甲基纤维素的纤维素衍生物如选自羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素的成员；其它纤维素聚合物如羧甲基纤维素钠；和其它的本领域普通技术人员已知的材料。可用于这一目的的其它的薄片形成材料包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚环氧乙烷，明胶和聚乙烯吡咯烷酮的共混物，明胶，葡萄糖，糖类，聚维酮，交聚维酮，聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。

在具体实施例中，本发明的组合物被配制成在硬明胶胶囊中包含多个小珠的单一剂型。胶囊包含选自以下的小珠的混合集合：包括肠溶包衣PPI的小珠或包含涂有时间依赖性释放聚合物的PPI的小珠，和包括一种或多种无包衣或涂有羟丙基甲基纤维素或藻酸盐的脂肪族羧酸衍生物的小珠。不同的小珠集合可各自包含在不同的胶囊中，而这些胶囊又被包含在单一胶囊中。

在又一个实施例中，本发明的组合物可被配制成压缩包衣片(press-coat tablet)或双层片，其在一层中包含肠溶包衣PPI且在第二层中包含无包衣或涂有羟丙基甲基纤维素的脂肪族羧酸衍生物。

在另一个实施例中，本发明的组合物可被配制成填充在硬明胶胶囊中的双层无水半固体，其中PPI在脂肪基质中被增溶(无水，快速释放)，该脂肪基质在室温以上的温度是液体但是当冷却时形成固体，并因此可被填充到硬明胶胶囊中。

本发明的活性成分可被配制在多单元口服剂型中，其中脂肪族羧酸衍生物在分开的剂型中被给用，但是与PPI联合使用。例如，脂肪族羧酸衍生物可被配制在口服悬浮液或固体剂型如胶囊、片剂、悬浮片或泡腾片中，且PPI可被配制在分开的固体剂型中，优选包含在胶囊或片剂中的具有肠溶包衣的小珠或时间依赖性释放小珠中。

当使用多单元口服剂型时，脂肪族羧酸衍生物可以在PPI之前、与PPI同时或在PPI之后给药。在顺序给药中，在脂肪族羧酸衍生物的给药和PPI的给药之间可能存在一些实质的延迟(例如几分钟或甚至几小时)，但是只要脂肪族羧酸衍生物当PPI被给药或变得具有活性时发挥一些生理作用即可。在优选方案中，给药的PPI处在具有肠溶包衣或时间依赖性释放的形式下。根据该实施方案，PPI给药不必要优于脂肪族羧酸衍生物给药，因为该衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟和/或维持对PPI活性的增强作用。

还可能向制剂中加入缓冲剂以促进PPI从肠溶包衣小丸中的释放，从而增强PPI在血液中的吸收。具体而言，可加入足够提供在胃中pH高于5的量的缓冲剂诸如例如碳酸氢钠。例如，可向制剂中加入300到2,000毫克的碳酸氢钠。如果要求PPI在血液中被快速吸收，有可能在本发明的制剂中使用非肠溶性PPI小丸。在该情况下，PPI在胃内的稳定性将由于在胃内提供pH高于5的缓冲剂得以被保持。

本发明的活性成分可被并入到惰性的可药用小珠中，在该情况下，药物在被包覆到小珠上之前与其它成分混合。所述成分包括但不限于粘合剂，表面活性剂，填充剂，崩解剂，碱性添加剂或其它可药用成分，其单独或混合使用。粘合剂包括例如纤维素如羟丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和羧甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，糖，淀粉和其它的具有内聚性的可药用物质。适当的表面活性剂包括可药用的非离子型或离子型的表面活性剂。适当的表面活性剂的例子是十二烷基硫酸钠。

可将粒子形成被包装物质用于通过常规方法被摄取。例如，可使用已知的装囊过程和材料将粒子装入胶囊作为“填充型硬胶囊”。装囊材料应当在胃液中是高度可溶的，从而在胶囊被摄取之后粒子在胃内迅速分散。

在另一个实施方案中，本发明的活性成分被包装在压缩片中。术语“压缩片”一般是指用于口服摄取的普通的无包衣片剂，通过单一压缩制备，或通过预压缩(聚结)然后进行最终压缩制备。这种固体剂型的制备是本领域公知的。片剂形式可以包括例如以下的一种或多种：乳糖，甘露醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，微晶纤维素，阿拉伯胶，明胶，胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素钠，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸，和其它赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，润湿剂，防腐剂，调味剂，和与药物配伍的载体。制造过程可包括以下四种确立方法之一或其组合：(1)干法混合；(2)直接压片；(3)研磨；和(4)无水造粒。Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。这种片剂还可包括薄膜包衣，其优选当被口服摄取时或当接触稀释剂时发生溶出。

在另一个备选方案中，本发明的组合物可被配制成压缩形式，如悬浮片和泡腾片，从而当与水或其它稀释剂反应时，得到该组合物的含水形式用于口服给药。这些形式可特别地用于以比吞咽或咀嚼片剂更被接受的方式对儿童和老年人和其它人给药。本发明的药用片剂或其它固体剂型在最低的摇动或搅动下崩解出碱性剂。

本文使用的术语“悬浮片”是指一种压缩片，其在置于水中后迅速崩解，并且可容易地分散形成包含精确剂量的PPI和PPI增强剂的悬浮液。为了实现片剂的迅速崩解，可向制剂中加入崩解剂如交联羧甲纤维素钠。崩解剂可单独或与微晶纤维素组合被混入到压缩的片剂中，公知微晶纤维素具有改善很难进行压缩的片剂材料的压缩性。微晶纤维素，其单独或与其它成分被共同压缩，也是用于压缩片的常用添加剂，并且公知其具有改善难以进行压缩的片剂材料的压缩性。其以Avicel商标被售卖。

悬浮片组合物除了上述成分之外还可包括其它的通常用于药学片剂中的成分，包括调味剂、甜味料、助流剂、润滑剂或其它常见的片剂助剂，这对于本领域技术人员是公知的。可使用其它崩解剂如交聚维酮和淀粉羟基乙酸钠，尽管交联羧甲纤维素钠是优选的。

除上述成分之外，上述的口服剂型还可包括适当量的其它材料，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、香料和助流剂，它们在制药领域中是常规使用的。这些其它材料的量将足够为所需制剂提供预期效果。可用于配制口服剂型的可药用的载体和赋形剂的具体例子在the Handbook of Pharmaceutical Excipients，AmericanPharmaceutical Association(1986)中描述，其并入本文作为参考。

对于非肠道给药，活性成分优选与可药用的媒介物或载体组合通过静脉内、皮下、肌内注射或经颊(例如舌下)给药途径被给药。对于注射给药，优选使用在无菌含水媒介物中作为溶液形式的活性成分，其还可包含其它溶质如缓冲剂或防腐剂以及足够量的可药用盐或葡萄糖以制备相对于血液是等渗的溶液。在将药物组合物配制成溶液或悬浮剂形式时，可以使用本领域常规使用的所有稀释剂。适当的稀释剂的例子是水，乙醇，丙二醇，乙氧基异硬脂醇，聚氧化乙烯山梨醇，和山梨糖醇酐酯。氯化钠、葡萄糖或甘油可以足够制备等渗溶液的量可被并入到治疗剂中。治疗剂可另外包含常见的溶出助剂，缓冲剂和防腐剂，和任选的着色剂，香料，调味剂，甜味剂和其它的本领域已知的药理学活性剂。

对于经颊递送，活性成分之一或二者都可被配制成被设计用来允许递送穿过口腔粘膜的制剂。PPI和/或脂肪族羧酸分子的经粘膜递送提供了一种可供选择的迅速增加活性成分的血浆水平的给药途径。经粘膜递送系统例如在美国专利5,137,729、6,159,498和5,800,832中公开。优选PPI通过经粘膜递送途径递送且脂肪族羧酸或其衍生物如琥珀酸或其甲酯衍生物通过口服片剂或胶囊被递送。因此，PPI可被配制用于经粘膜(经颊)递送且脂肪组羧酸衍生物分子可被配制用于口服(片剂、胶囊)递送，它们处在分开的剂型中或处在单一单元剂型中。

本发明的脂肪族羧酸衍生物分子的剂量可为约1-100毫克/千克体重，优选约1-10毫克/千克体重，通过非肠道给药，每天以多剂量给药，根据疾病的类型、待治病况的严重程度等的不同而异。

以下实施例用于更完全地说明本发明的某些实施方案。然而，这些实施例不构成对本发明的宽泛范围的限制。本领域技术人员可容易地设计许多对本文所公开原则的变体和修饰而不脱离本发明的范围。

实施例

实施例1：在大鼠中，琥珀酸钠、琥珀酸一甲酯或二甲酯口服给药后，对胃酸分泌的刺激。

使用强饲法，对大鼠给用(口服)琥珀酸(SA，14.88mg/kg)，琥珀酸一甲酯(mS，16.65mg/kg)或琥珀酸二甲酯(dmS，17.65mg/kg)，60分钟后，使用氯胺酮/domitor将大鼠麻醉并结扎幽门。在另外30分钟后，从胃腔中收集胃液。通过用NaOH滴定测定泌酸量。用毫当量(mEq)HCl表示的总泌酸量通过用样品体积乘以酸浓度计算得出。结果用得自各实验组中的8只动物的平均值±SEM表示。如图1所示，琥珀酸二甲酯(dmS)以及琥珀酸一甲酯(mS)的口服给药有效增强了胃酸分泌。当在幽门结扎前60分钟给予时，SA未显示效果。这些结果表明了琥珀酸的二甲酯和一甲酯衍生物能够增强胃酸分泌，即使在剂量给药60分钟后，暗示了这些衍生物与未被衍生化的琥珀酸相比对胃酸分泌具有延迟或维持作用。

实施例2：琥珀酸二甲酯能够增强泮托拉唑对胃酸分泌的活性。

为了进一步研究琥珀酸二甲酯对泮托拉唑活性的延迟或维持增强作用，使用了有知觉的幽门结扎大鼠实验模型。该实验模型允许在有知觉的动物中分析药物对胃酸分泌的作用并避免麻醉对胃酸分泌的影响。通过口服强饲法，给予单独的泮托拉唑(3mg/ml)或与琥珀酸(SA，14.88mg/kg)或与琥珀酸二甲酯(dmS，17.65mg/kg)联合使用。在泮托拉唑给药前30分钟给予琥珀酸酯，以试验琥珀酸二甲酯与未被衍生化的琥珀酸相比的维持或延迟作用。在琥珀酸酯给药后120分钟，使用麻醉气体机将动物麻醉较短时段(5分钟)，其足够进行幽门结扎过程并闭合腹部。然后将动物放回到其笼中持续另外的110分钟，然后将动物处死。将结扎线置于食管周围，切除胃并收集胃内容物，离心后，测定胃酸分泌量和胃液样品的pH值。数据用胃酸分泌量的平均值±SEM表示。各实验组中的动物数是6-7只。

如图2所示，当在泮托拉唑给药前30分钟给用琥珀酸酯时，只有琥珀酸二甲酯能够增强PPI对胃酸分泌的作用。这些结果支持了二甲酯衍生物与未被衍生化的琥珀酸相比对PPI活性具有延迟或维持的增强作用。

实施例3：包含质子泵抑制剂(PPI)和琥珀酸二甲酯的口服制剂：硬明胶胶囊。

硬明胶胶囊可包含琥珀酸二甲酯(DMS)颗粒集合和PPI颗粒集合的混合集合。DMS是立即释放制剂而PPI被配制成肠溶包衣颗粒或具有时间依赖性释放包衣(延迟释放)。可将颗粒填充到硬明胶胶囊中，其量相当于每个胶囊含40毫克的PPI和600-700毫克的DMS。或者，可将各种化合物填充到单独的胶囊种，并将这些胶囊一起填充到单一胶囊中。另一种可能性是使用双室型胶囊将每种化合物分开。

A)立即释放DMS制剂：

·40mg具有肠溶包衣(Eudragit)或时间依赖性释放包衣(HPMC)的PPI颗粒

·600-700mg DMS

·稀释剂

片剂或锭剂

药物组合物可为片剂形式，或更优选为锭剂形式。锭剂包含要被压缩成锭剂的DMS(上述的立即释放形式)、具有肠溶包衣或时间依赖性释放包衣的PPI(在压缩力下是稳定的)和多种常规压片助剂的混合物。

用于口服悬浮液的粉剂

用于口服悬浮液的粉剂由DMS和具有肠溶包衣或时间依赖性释放包衣的PPI颗粒组成。DMS为立即释放制剂(如上所述)。PPI被配制成具有肠溶包衣或时间依赖性释放包衣的颗粒(延迟释放)。进行单独包装的组合物使用水进行构建。当与水混合时，粉剂变成均一的液体悬浮液。

注射剂

PPI和DMS液体溶液的制备通过将DMS和PPI溶解在0.9％的氯化钠溶液中进行。为了准备用于溶解PPI和DMS的生理学0.9％氯化钠溶液，将9％氯化钠溶液的浓(10倍)溶液进行稀释以获得1倍溶液。为了制备用于静脉内给药的剂型，将PPI和DMS分别以4毫克/毫升和60毫克/毫升的浓度溶解在0.9％氯化钠溶液中，并且可将得到的溶液用于化合物的静脉内给药。

本领域技术人员可以理解本发明不受上面特别说明和描述的内容的特别限制。相反，本发明的范围由权利要求进行限定。

Claims (17)

1.包括药学有效量的以下物质作为活性成分的药物组合物：(i)选自以下的一种或多种脂肪族羧酸衍生物：活化壁细胞的脂肪族羧酸分子的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯；和(ii)不可逆的胃H⁺/K⁺-ATP酶质子泵抑制剂，其中所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟、维持、或者延迟和维持壁细胞活化并且其中所述脂肪族羧酸分子是以下的一种或多种：马来酸、琥珀酸、丙酮酸、柠檬酸、富马酸、α-酮戊二酸、琥珀酰基-CoA和草酰乙酸。

2.权利要求1的组合物，其为适于口服给药的形式。

3.权利要求2的组合物，其中脂肪族羧酸分子的衍生物是在50到1000毫克之间的量的琥珀酸的一甲酯或二甲酯。

4.权利要求3的组合物，其中活性成分被配制在选自以下的单一单元口服剂型中：双层片，压缩包衣片，多微粒胶囊，泡腾片，悬浮片，溶液和悬浮剂。

5.权利要求4的组合物，其中质子泵抑制剂经过造粒形成涂有肠溶包衣或时间依赖性释放聚合物的小珠。

6.权利要求1的组合物，其中组合物进一步包括一种或多种未被衍生化的脂肪族羧酸分子。

7.权利要求6的组合物，其中未被衍生化的脂肪族羧酸分子是琥珀酸且脂肪族羧酸衍生物是琥珀酸二甲酯。

8.权利要求1的组合物，其中一种或多种脂肪族羧酸分子衍生物和质子泵抑制剂之间的比为20∶1到1∶5。

9.权利要求1的组合物，其中质子泵抑制剂选自：雷贝拉唑，奥美拉唑，艾索美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，来明拉唑，泰妥拉唑，其单一对映体，其碱性盐，及其混合物。

10.权利要求1的组合物，其中组合物进一步包括有效对抗胃中细菌的抗生素或选自以下的另外的壁细胞活化剂：巧克力、咖啡因、缓冲剂、薄荷油、留兰香油、茶碱、可可碱和芳香族氨基酸。

11.包括药学有效量的以下物质作为活性成分的药包：(i)选自以下的一种或多种脂肪族羧酸衍生物：活化壁细胞的脂肪族羧酸分子的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯；和(ii)不可逆的胃H⁺/K⁺-ATP酶质子泵抑制剂，其中所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟、维持、或者延迟和维持壁细胞活化并且其中所述脂肪族羧酸分子是以下的一种或多种：马来酸、琥珀酸、丙酮酸、柠檬酸、富马酸、α-酮戊二酸、琥珀酰基-CoA和草酰乙酸。

12.有效量的一种或多种脂肪族羧酸衍生物联合有效量的质子泵抑制剂在制备用于减少哺乳动物胃酸分泌的药物中的应用，所述脂肪族羧酸衍生物选自：活化壁细胞的脂肪族羧酸分子的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，所述衍生物与未被衍生化的酸分子相比延迟、维持、或者延迟和维持壁细胞活化并且其中所述脂肪族羧酸分子是以下的一种或多种：马来酸、琥珀酸、丙酮酸、柠檬酸、富马酸、α-酮戊二酸、琥珀酰基-CoA和草酰乙酸。

13.权利要求12的应用，其中病症选自：反流性食管炎，胃炎，十二指肠炎，胃溃疡，十二指肠溃疡，与非甾体抗炎药治疗相关的胃肠机能紊乱，非溃疡性消化不良，胃食管反流病，胃泌素瘤，急性上消化道出血，应激性溃疡，幽门螺旋杆菌感染，卓-艾氏综合征，和系统性肥大细胞病。

14.权利要求13的应用，其中哺乳动物是人受试者。

15.权利要求14的应用，其中一种或多种脂肪族羧酸分子衍生物被配制成立即释放制剂并且与延迟释放质子泵抑制剂的给药同时给药。

16.权利要求15的应用，其中一种或多种脂肪族羧酸分子衍生物是以下酸的一甲酯、二甲酯、一乙酯或二乙酯：马来酸、琥珀酸、丙酮酸、柠檬酸、富马酸、α-酮戊二酸、琥珀酰基-CoA或草酰乙酸。

17.权利要求12的应用，其中一种或多种脂肪族羧酸分子衍生物与有效量的质子泵抑制剂联合通过口服给药途径被给药。

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