HU193729B - Process for preparing pharmaceutic preparation for the therapeutic treatment of rheumatic diseases - Google Patents
Process for preparing pharmaceutic preparation for the therapeutic treatment of rheumatic diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU193729B HU193729B HU844806A HU480684A HU193729B HU 193729 B HU193729 B HU 193729B HU 844806 A HU844806 A HU 844806A HU 480684 A HU480684 A HU 480684A HU 193729 B HU193729 B HU 193729B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- weight
- acid
- diacylglycero
- phosphocholine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 29
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 12
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 8
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 8
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 8
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 5-methyl-3-isoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical group C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005471 saturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 3
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NVBKRPQTBIEJBN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-2-oxido-1-oxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{4},2-benzothiazin-2-ium-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)[N+](C)([O-])C=1C(=O)NC1=NC=CS1 NVBKRPQTBIEJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 101100489867 Mus musculus Got2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096413 piroxicam 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, foszfolipideket tartalmazó, reumás megbetegedések terápiás kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyulladáscsökkentő hatású Oxicamszármazékok mellett speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolint tartalmaz 1:1 — 1 : 20 moláris arányban.
Reumás megbetegedések kezelésére számos nem-szteroidális reuma elleni készítményt alkalmaznak. A leggyakrabban alkalmazott anyagcsoportok egyikét az Oxicamok képviselik, így például a Piroxicam. 4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid. A reuma gyógykezelése rendszerint hosszú időt igényel. Azon gyógyszerekkel szemben, amelyek terápiás pfkalmazása rendszerint hosszú kezelési időtartamon keresztül szükséges, különleges követelményeket támasztanak a hatásspektrum tekintetében. Az ilyen gyógyszerek napi bevételének következményeként elkerülhetetlen a gyomor-bél-traktusnak — mint az abszorpció helyének —, a májnak — mint kitüntetett biotranszformációs szervnek —, valamint a kiválasztási szerveknek nagymérvű megterhelése.
így például ismeretes, hogy az Oxicam-okkal végzett tartós kezelésnél pl. gasztrointesztinális zavarok, beleszámítva a vérzéseket, továbbá vérképzési zavarok, fejfájások, szédülések, májkárosodások, vesekárosodások és ödémák jelentkezhetnek. A leggyakoribb mellékhatások a gasztrointesztinális zavarok. Az Oxicam-ok a máj- és a vesevezetékeken keresztül metabolizálódnak, illetve választódnak ki. Ez azonban — különösen korlátozott máj-* vagy vese-funkcipjú pácienseknél — jelentős mellékhatásokhoz vezethet. Különösen ajánlatos az óvatosság azon betegeknél, akiknek májfunkciós zavaraik vannak, mivel egy csökkentett biotranszformáció növeli a lehetséges mellékhatások veszélyét. Ezért például a Sudoxicam-ot [4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazo1 il) -2H-1, 2-ben ztiazin-3-karboxamid -1,1 -dioxid], jelentős májtoxicitása miatt, vissza kellett vonni a klinikai vizsgálatokból (Sídé Effects of Drugs, Annual 6; Excerpta Medica 1982, 103. o.).
A 28 56 333. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a nem szteroidális gyulladáscsökkentők gyomor általi törőképessége javítható foszfolipidek hozzáadásával, emellett a hatóanyagnak a foszfolipidhez való moláris aránya 1:20 értékig terjedhet.
A találmány célkitűzése reumás megbetegedések kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítási eljárásának kidolgozása, amely speciális hatóanyagként Oxicamszármazékokat tartalmaz és amelynek elviselhetősége — különösen a máj által — jobb, anélkül, hogy az Oxicam-ok gyulladásgátló hatását csökkentené.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az Oxicamszármazékok kis mennyiségű adagolásánál nem minden esetben mutatkozik foszfolipidekkel való kombináció esetén a gyomor-bél-traktusnak a 28 56 333. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt jobb elviselhetőségc, hanem ez csak nagyobb adagok esetére érvényes. Abban az esetben azonban, ha az Oxicamszármazékokat speciális, olyan l,2-diacil-glicero-3-foszíokolinekkel kombináljuk, amelyekben az acilcsoport túlnyomórészt telítetlen, 16, 18 és/vagy 20 szénatomos zsírsavgyökökből áll, úgy nemcsak a gyomor-bél-traktusban jelentkezik a kívánt hatás, hanem a készítménynek a máj által való elviselhetősége is javul.
A speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek 75 — 86 tömeg% telítetlen zsírsavgyökőt tartalmaznak. Előnyösek azok az 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek, amelyek zsírsavgyökként linolsav-, és/vagy linolénsav-, és/vagy olajsav-, és/vagy arachidonsavgyököt tartalmaznak, vagy a következő összetételű zsírsavkeverék gyökeit tartalmazzák:
10—20 tömeg% palm'itinsav
3— 5 tömeg% sztearinsav 8—12 tömeg% olajsav
62—69,5 tömeg% linolsav
4— 7 tömeg% linolénsavv emellett az acilgyökök egyes mennyiségeit úgy választjuk ki, hogy összegük mindig 10Ö tömeg%-ot eredményezzen és a telítetlen acilgyökök hányada legalább 75 tömeg% és legfeljebb 86 tömeg% legyen, az acilgyökök összmennyiségére vonatkoztatva.
Példa arra az összetételre, amelynél a határérték mindig 100 tömeg%-ot tesznek ki és a telítetlen acilgyökök felső- és alsó határértékét elérjük, a következő:
20—10tömeg% palmitinsav
5— 4 tömeg% sztearinsav
10—12tömeg% olajsav
62—68 tömeg% linolsav
3— 6 tömeg% linolénsav.
Különösen előnyben részesítettek azok az l,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek, amelyekben az 1- és 2-acil-csoport eltérő zsírsavkeverékek gyökeit tartalmazzák.
Ezeknél az előnyben részesített 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolineknél az 1-helyzetű acilcsoport a következő zsírsavkeverék gyökeiből áll:
22—26 tömeg% palmitinsav
6— 9 tömeg% sztearinsav 8—12 tőmeg% olajsav
50—54 tömeg% linolsav
4— 6 tömeg% linolénsav és a 2-helyzetű acilcsoport a következő zsírsavkeverék gyökeiből áll:
1— 2 tömeg% palmitinsav 0— 1 tömeg% sztearinsav 8—12 tömeg% olajsav 78—85 tömeg% linolsav
5— 8 tömeg% linolénsav, emellett az acilgyökök egyes mennyiségét úgy választjuk meg, hogy mindig 100 tömeg%-ot érjünk el és a telítetlen acilgyökök hányada legalább 75 tömeg% és legfeljebb 86 tömeg%.
-2193729
Példa arra az összetételre, amelynél a határérték ily módon 100 tömeg%-ra összegeződnek, a következő:
— acilcsoport: 22-26
7-9 — acilcsoport:
tömeg% palmitinsav tömeg% sztearinsav tömeg% olajsav tömeg% linolsav tömeg% linolénsav tömeg% palmitinsav tömeg% sztearinsav tömeg% olajsav tömeg% linolsav tömeg% linolénsav.
12-9 54-50
5- 6 1-3 0-2
8-12
85-75
6- 8
A speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek a (II) általános képletnek felelnek meg, amelyben
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő és a (III) általános képletü csoportot képviseli, ahol
I értéke 1, 4, 7, 8 vagy 10. m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és n értéke 2 vagy 6.
Példaképpen a-következő csoportok említhetők meg:
CH3(CH2)14CO-,
CH3(CH2) 16CO-,
CH3(CH2)7CH:CHCH2(CH2)6CO-, CH3(CH2)4(CH:CHCH2)2(CH2)6CO-, CH3CH2(CH:CHCH2)3(CH2)6CO- és CH3(CH2)4(CH:CHCH2)4(CH2)2CO-.
A speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolineket önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő (54 770, 54 768, 54 769 sz. európai szabadalmi leírás), különösen szójababból.
Ox'icamszármazékokként az (I) általános képletü vegyületek jönnek számításba; a képletben
R1 jelentése piridil- vagy 5-metil-3-izoxazolil-csoport
R2 R3-mal együtt egy rákondenzált benzolgyűrűt vagy tioféngyűrűt képvisel.
Az (I) általános képletü vegyületekre példaképpen az alábbiakat nevezzük meg:
4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridil) -2H- 1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (Piroxicam)
4-hidroxi-2-metil-N- (5-metil-3-izoxazoliI) -2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid- 1,1-dioxid (Isoxicam)
4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridil) -2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (Tenoxicam)
4-hidroxi-2-metil-N- (2-tiazoli I) -2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,2-dioxid (Sudoxicam).
Az Oxicamszúírmazékokat a speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinekkel 1 : 1-től 1 : : 20-ig terjedő moláris arányban kombináljuk, előnyösen 1:1 — 1:10 moláris arányban.
Terápiás alkalmazás céljára embereknél egy adagolási egység 5—300 mg Oxicam és 10—500 mg 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin kombinációja naponta, előnyösen Piroxicamból 10—20 mg-ot, illetve Isoxicam-ból 100— 300 mg-ot kombinálunk 50—250 mg 1,2-diacil-ghcero-3-foszfokolinnal.
Állatokon végzett egésztest-autoradiográfiás vizsgálatok azt igazolták, hogy a speciális 1,2-diacil-glicero-3-íoszfokolinek orális bevitel után gyorsan és tartósan feldúsulnak a gyomor- és bél-nyálkahártyában, különösen azonban a májban és tartós védelmet nyújtanak a gyógyszerek által okozott károsodások ellen. Mint azt patkányokon in vivő végzett kísérletek igazolták, a gyultadáscsök10 kentő szerek által indukált negatív enzimváltozások a májban a speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek hozzáadásával normalizálhatók.
A speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin15 ból és az Oxicam-okból álló új kombináció beadása és alkalmazása céljából a találmány szerinti kombinációt megfelelő gyógyszerformává — így például kapszulákká, oldatokká, emulziókká, tablettákká, porokká vagy szétrágható kapszulákká — alakítjuk.
A speciális 1,2-diaciI-gIicero-3-foszfokolineknek az Oxicam-okkal alkotott kombinációját önmagukban ismert eljárásokkal lágy zselatinkapszulákba vagy előnyösen kemény zselatinkapszulákba tölthetjük, például a 30 22 136 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárás szerint, adott esetben megfelelő segéd- és töltőanyagok hozzáadása után. A lágy vagy kemény zselatinkapszulák egészben lenyelhetők vagy szétrághatók.
A szétrágható kemény zselatinkapszulák előállítására a speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolineket az Oxicam-okkal együtt, gyógyszerészetileg inért hordozóanyagokkal — így például viaszokkal, hidrogénezett olajokkal, természetes, fél-szintetikus vagy szintetikus trigliceridekkel és ezek elegyeivel, így kakaóvajjal—, valamint szokásos szuppo40 zitórium-alapanyaggal, például tríglicerid-bázisokkal, így pl. Witepsol-szuppozitórium-alapanyaggal (lásd H.P. Fiedier, Lexikon dér Hilfsstoffe íür Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, 1971, 9. kötet, 548—550. és 632—634. oldal); zsíralkoholokkal, szilárd szénhidrogénekkel, így vazelinekkel vagy paraffinsolidummal), telített zsírsavakkal, így laurinsavval, mirisztinsavval, palmitinsavval, sztearinsavval; emulgeátorokkal, így etoxile5θ zett trigliceridekkel, polietoxilezett növényi olajokkal; zsírsav-cukor-észterekkel; szilikonokkal; zselatinnal; metil-cellulózzal; hidroxi-propoxi-cellulózzal; hidroxi-propil-cellulózzal; polietilén-glikolokkal; polivinil-pirrolidon5g nal; poli vinil-al kohol 1 a 1; poliakrilsavval és ezek sóival összekeverjük.
A masszákhoz olyan mennyiségű etanolt adunk, hogy koncentrált, de szobahőmérsékleten vagy ennél némileg magasabb hőmérsékleten nyomás alatt folyóképes terméket kapjunk, vagyis, hogy a termék ezen a hőmérsékleten nyomás alatti szállítás esetén éppen elegendően csekély vagy kis viszkozitású legyen és ez a termék az ismert, a folyadékok letöltésére járulékos berendezéssel és mele65 gíthető töltőfúvókával rendelkező töltőberen3
-3193729 dezéseken a 30 22 136 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel analóg módon letölthető legyen.
A speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek az Oxicam-okkal együtt oly módon is feldolgozhatok, hogy utóbbiakat például a viszkózus 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin-maszszákba letöltés előtt bedolgozzuk vagy az 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek letöltése után por vagy tabletta formájában hozzáadagoljuk. Tabletták vagy porkeverékek előállítására a speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolineket szilárd alakba visszük át. Ez az említett termék viszkozitása miatt rendkívül nehéz, azonban 2—10 tömeg% kalcium-klorid hozzáadásával szilárd készítményeket kapunk.
Szilárd készítmények előállítása céljából a speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolineket szokásos segédanyagok hozzáadásával vízben vagy valamilyen szerves oldószerben — így például alkoholokban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban, szénhidrogénekben, így hexánban, klórozott szénhidrogénekben — vagy. ezek elegyében oldjuk, illetve emulgeáljuk, hozzáadjuk a kalcium-kloridot és enyhe melegítés közben keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. Ily módon száraz port kapunk.
A kalcium-kloridot az 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin súlymennyiségre vonatkoztatva 1—20%, különösen azonban 2—10% mennyiségben alkalmazzuk.
Az 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek előnyös oldószerei az alkoholok, különösen az etanol. Szuszpendálószerek a víz vagy az alkoholok, így a metanol vagy az etanol. Szárítás céljára szokásos eljárások alkalmazhatók, így a vákuum-hengerléses-szárítás, a porlasztásos szárítás és a fagyasztásos szárítás. A szárított, aprított 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin-kalcium-klorid-keveréket adott esetben szokásos eljárásokkal apríthatjuk, illetve granulálhatjuk. A termékek stabilizálására — az alkalmazott 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin mennyiségére vonatkoztatva — előnyösen 0,1—2 tömeg% stabilizátort vagy stabilizátorkeveréket, így toxoferol-acetátot és/vagy aszkorbinsav-palmitátot alkalmazunk.
Az Oxicam-okat és a speciális 1,2-diacil-glicer.o-3-foszfokolineket tartalmazó szilárd, orális gyógyszerkészítményeket például a következő eljárásokkal is előállíthatjuk: Porkeverékek.
A megfelelő szemcsenagyságra aprított Oxicam-ot és l,2-diacil-glicero-3-foszfokolin-kalcium-klorid-keveréket szokásos galénuszi segédanyagok hozzáadásával összekeverünk, majd tablettákká sajtoljuk vagy kapszulákba töltjük.
Porlasztásos-szárítással előállított termékek:
Az Oxicam valamely szerves oldószerrel vagy vízzel készített oldatát, illetve diszper4 zióját összekeverjük az 1,2-diacil-glicero-3foszfokolin valamilyen szerves oldószerrel, illetve vízzel készített oldatával vagy emulziójával, továbbá a kalcium-klorid valamely szerves oldószerrel, illetve vízzel készíteti oldatával, valamint adott esetben egyéb, szokásos galénuszi segédanyagokkal, majd a kapott terméket porlasztva szárítjuk. A kapott terméket további galénuszi segédanyagok hozzáadásával tablettákká sajtoljuk vagy kapszulákba töltjük.
Bevont készítmények:
A speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolin valamilyen szerves oldószerrel, illetve vízzel készített oldatát vagy emulzióját összekeverjük a kalcium-klorid valamely szerves oldószeres, illetve vizes oldatával és fluid-ágyban felvisszük az előzőleg a kívánt szemcseméretre aprított Oxicam-ra. A kapott porszerű, szabadon folyó terméket galénuszi segédanyagok hozzáadásával tablettákká sajtoljuk vagy kapszulákba töltjük. Az Oxicam-nak az 1,2-diacil-glicero-3-foszfokol in-kalcium-kloridhoz való moláris aránya — a terápiás követelményektől függően — 1 : 0,5 és 1 : 20 között változhat. Minden egyes Oxicam-adagolásra előnyösen 50—250 mg l,2-diacil-glicero-3-fcszfokolin-kalcium-klorid-keveréket alkalmazunk.
Az alábbi példákban alkalmazott speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek mindkét helyzetben olyan acilcsoportokat tartalmaznak, amelyek az ismertetett zsírsavkeverékbő' származnak.
1. példa
a) Oxicam porkeverék
Piroxicam 100 g
Tablettose 800 g (speciális alumínium- hidroxi-szilikát)
Avicel 60 g (mikrokristályos cellulóz)
Ae'rosil 20 g (pirogén kovasav)
Nátrium-karboxi-metil- 10 g
-keményítő
Magnézium-sztearát 10 g
Az említett anyagokat homogénre keverjük.
b) Töltőmassza
Speciális 1,2-diacil- 9 kg
- glicero-3-foszfokolin
Polietilén-glikol 400 1 kg
Etanol 0,3 kg
A töltőmassza komponenseit keverőberendezéshen 60°C-on homogénre keverjük.
c) A b) alatt ismertetett töltőmasszából folyadék letöltésére alkalmas tartozékkal rendelkező kemény zselatínkapszula-berendezésen 160 mg keveréket adagolunk 2-es jelzésű kemény zselatinkapszulánként. Ezt követően
-4193729 ugyanezen a kemény zselatinkapszula-töltőberendezésen, por számára szolgáló letöltő-rész segítségével, kapszulánként 100 mg mennyiségű a) alatti összetételű porkeveréket adagolunk és a kapszulát lezárjuk.
A kapszulák 50—250 mg 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolint, valamint 10—20 mg nem szteroidális gyulladáscsökkentőt tartalmaznak.
2. példa
| a) Oxicam-porkeverék Piroxicam | 100 g |
| Tablettose | 800 g |
| (speciális alumínium-hidroxi-szilikát) Avicel | 60 g |
| (mikrokristályos cellulóz) Aerosil | 20 g |
| (pirogén kovasav) Nátrium-karboxi-metil- | 10g |
| -keményítő | |
| Magnézium-sztearát | 10g |
| A felsorolt anyagokat homogén | re keverjük |
| és 100 mg-os 5 mm átmérőjű tablettákká saj- | |
| toljuk. | |
| b) Töltőmassza Speciális 1,2-diacil- -glicero-3-foszfokolin Witepsol-szuppozitórium- | 76,5 kg |
| -alapanyag | 14,3 kg |
| Szójaolaj | 9,2 kg |
| Etanol | 3,0 kg |
| A töltőmassza komponenseit 60°C-on homogénre keverjük. | keverőben |
c) Folyadékok számára szolgáló letöltő-résszel rendelkező kemény zselatinkapszula-berendezésen 270 mg mennyiséget töltünk a b) alatt ismertetett töltőmasszából 2-es jelzésű kemény zselatinkapszulába. Ezt követően ugyanezen a berendezésen tabletták letöltésére alkalmas részleg segítségével az a) alatt ismertetett összetételű pasztillát helyezünk a kapszulába és a kapszulát lezárjuk.
3. példa
Piroxicam 100,0 g
Speciális 1,2-diacil- 76,5 g
-glicero-3-foszfokolin
Witepsol-szuppozitórium-alapanyag 14,3 g
Szójaolaj 9,2 g
Etanol 3,0 g
A felsorolt anyagokat tárolótartályban összekeverjük és keverés közben körülbelül 40°C-ra melegítjük. Az oldatot Zanasi AZ 20L típusú kapszulatöltő berendezés 80°C-ra melegített adagolóján keresztül kapszulákba töltjük, 12 000 kapszula/óra sebességgel. A keverék azonnal megszilárdul a kapszulában. A kapszula lezárható és kivehető a berendezésből.
4. példa
Piroxicam-kapszulák:
Piroxicam 10,0 mg
Kovasav 3,7 mg
Speciális 1,2-diacil- 50,0 mg
-glicero-3-foszfokolin
Kalcium-klorid 1,3 mg
250 g speciális 1,2-diacil-glicero-foszfokolint 400 ml kloroformban oldunk és összekeverjük 6,875 g vízmentes kalcium-klorid 70 ml metanollal készített oldatával. Ezt az oldatot fluidágyban 50 g őrölt, 50 pm alatti szemcseméretü Piroxicam és 18,5 g kovasavból álló porkeverékre porlasztjuk. A kapott granulátumot 0,5 mm-es szitán átszitáljuk és kemény zselatinkapszulákba annyit töltünk, hogy azok 10 mg Piroxicam-ot tartalmazzanak.
5. példa
Isoxicam-kapszulák:
Isoxicam 100,0 mg
Kovasav 5,1 mg
Speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin 100,0 mg
Kalcium-klorid 6,9 mg
Az előállítást a 4. példában leírtakkal analóg módon végezzük.
6. példa
Tenoxicam-kapszulák:
Tenoxicam 10,0 mg
Kovasav 3,5 mg
Speciális 1,2-diacil- 50,0 mg
-glicero-3-foszfokolin
Kalcium-klorid 1,5 mg
Az előállítást a 4. példában leírtakkal analóg módon végezzük.
7. példa
Piroxicam-tabletták:
Piroxicam 10,0 mg
Speciális 1,2-diacil- 50,0 mg
-glicero-3-foszfokolin
Kovasav 10,0 mg
Kalcium-klorid 4,0 mg
Nátrium-karboxi-metil- 10,0 mg
-keményítő
Cellulóz, mikrokristályos 26,0 mg
Magnézium-sztearát 10,0 mg
500 g speciális l,2-diacil-gíicero-3-foszfokolint 1000 ml kloroformban oldunk. Az oldatot összekeverjük 40 g vízmentes kalciumklorid 500 ml metanollal készített oldatával és fluidágyban 100 g őrölt, 50 μ-nál kisebb szemcseméretü Piroxicam-ból és 10 g kovasavból álló porkeverékre porlasztjuk. A kapott terméket szokásos porkeverőben összekeverjük 90 g kovasavval, 100 g nátrium-karboxi-metil-keményítővel, 260 g mikrokristályos cellulózzal, valamint 100 g magnézium-sztearáttal, majd 10 mg Piroxicam-ot tartalmazó tablettákká sajtoljuk.
-5193729
8. példa
Piroxicam-kapszulák:
Piroxicam 20 mg
Speciális 1,2-diacil- 100 mg
-glicero-3-foszfokolin
Kovasav 40 mg
Mikrokristályos cellulóz 40 mg
500 g aprított speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolint 150 g kovasav hozzáadása után hidegen megőrlünk. A kapott port szobahőmérséklet elérése után összekeverjük 50 g kovasavval és 200 g kalcium-hidrogén-foszfáttal, majd a keverékből kapszulákba annyit töltünk, hogy azok 20 mg Piroxicam-ot tartalmazzanak.
A példák szerint előállított gyógyszerkészítményeket reumás megbetegedések kezelésére alkalmaztuk; ezek — az azonos mennyiségben, de egyedül Oxicam-hatóanyagot tartalmazókkal összehasonlítva — jóval gyengébb mellékhatást mutattak a gyomor-bél-traktus gyulladásait, valamint a máj károsodásait illetően.
9. példa
1:1 mólarányú (10 mg Piroxicam-ot és 24 mg íoszfolipidet tartalmazó) gyógyszerkészítmény előállítása.
Az la. példa szerint előállított Oxicam porkeverék 100 mg mennyiségét az lb. példa szerinti töltőmassza 32 mg-jával az le. példában leírtakkal analóg módon 3-as jelzésű kemény zselatinkapszulákba töltjük.
10. példa : 20 mólarányú (10 mg Piroxicam-ot és 480 mg foszfolipidet tartalmazó) gyógyszerkészítmény előállítása.
Az la. példa szerint előállított porkeverék 100 mg mennyiségét az lb. példa szerint előállított töltőmassza 550 mg-jával az le. példában leírtak szerint 00 nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A találmány szerint előállított kombinációk hatékonyságának vizsgálati eredményei
1. / Akut teszt
A kísérlet céljaira körülbelül 160 g tömegű hímpatkányokat alkalmaztunk. A kísérleti állatok 3 napon át pékáruból készített takarmányt kaptak, amit a kísérlet megkezdése előtt 1 nappal abbahagytunk, de vízvezetéki 15 víz ad libitum továbbra is rendelkezésre állt. A kontroll- és dózis-csoportok 10—10 állatból álltak. A vizsgálandó anyagokat p.o. alkalmaztuk testtömeg/kilogrammonként 5 ml térfogatban. A vizsgálandó anyag alkalmazása után 3 1/2 órával a gyomrot kipreparáltuk és fekélyesedésre vizsgáltuk. Az értékelést makroszkopikusan végeztük, index-számok segítségével. Járulékosan az ulkusz-gyakoriságot is meghatároztuk.
Irodalom: K-Takagi, S.Okabe: Jap.J.Pharmacol. Vol. 18, 1968, 9-18.
2. / Szubakut teszt
A kísérlet céljára normál módon táplált, 30 körülbelül 160 g tömegű hímpatkányokat alkalmaztunk. A kontroll- és dózis-csoportok 10—10 állatból álltak.
Az állatok 3 egymást követő napon keresztül kapták perorálisan a vizsgálandó anya35 got, testtömeg/kilogrammonként 5 ml térfogatban. A vizsgált anyag utolsó alkalmazása után 3 1/2 órával kipreparáltuk a gyomrot és az akut teszt eljárásának megfelelően vizsgáltuk és értékeltük.
| Akut-teszt | ||||
| Oxicam | mg/kg | Ulkusz- | index | Az ulkusz |
| /az állatok | Oxicam | Oxicam + | -index | |
| szama/ | egyedül | foszfolipid2/ /1:2 mo'lara'ny/ | változása % | |
| Piroxicam | 10,0 | 1,1 | 0,5 | -55 |
| /n = 30/ | 31,6 | 1,5 | 0,7 | -53 |
| 56,2 | 2,7 | 0,6 | -78 | |
| Sudoxicam | 10,0 | 0,8 | 0,4 | -50 |
| /n = 10/ | 31 ,6 | 1,2 | 0,6 | -50 |
| 100,0 | 1,5 | 0,7 | -53 |
-6193729
Akut-teszt (folyt.)
| Oxicam /az állatok szama/ | mg/kg | Ulkusz-index | |
| Oxicam egyedül | Oxicam + Az ulkusz foszfolipid2/ -index /1:2 mól- változása arány/ 7> | ||
| Piroxicam1/ | 10,0 | 2,8 | 1,0 -64 |
| /n = 10/ | 17,8 | 3,1 | 2,2 -29 |
| 31 ,6 | 3,3 | 2,0 -39 | |
| 1/ Az állatok | a 24 őrás koplalás | előtt normál diétát | |
| kaptak | |||
| 2/ Foszfolipid | : = 1,2’ | -diacil-glicero-3-foszfokolin, amelyben | |
| az acilcsoportok | körülbelül | 75 tömegX-át telítetlen | |
| zsírsavak | gyökei | alkotják |
| Szubakut-teszt — - * | ||||
| Ox icam | mg/kg | Ulkusz-index | Az ulk sz- | |
| /az állatok | Oxicam | Oxicam + | -index | |
| száma/ | egyedül | foszfolipid1/ /1:2 mólarány/ | változása 7. | |
| Piroxicam | 10,0 | 0,9 | 0,5 | -óó |
| /n = 10/ | 31,6 | 1,0 | 0,5 | -50 |
| 56,2 | 1,2 | 0,3 | -75 |
1/ Foszfolipid = 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin, amelyben az acilcsoportok körülbelül 75 tömegZ-át telítetlen zsírsavak gyökei alkotják
Az acilcsoportként kizárólag telített zsírsavgyökökkel rendelkező foszfatidil-kolin hatékonyságának összehasonlítása a találmány szerinti, speciális, túlnyomórészt telítetlen zsírsavgyököket tartalmazó foszfatidil-kolinéval.
Az összehasonlító kísérlet céljaira az akut és szubakut-teszt előzőekben leírt kísérleti körülményeit alkalmaztuk.
A következő táblázat megjegyzései:
1) Foszfolipid: l,2-diacil-glicero-3-foszfokolin, amelyben az acilcsoportok körülbelül 75 tömeg%-át telítetlen zsírsavakból származók alkotják
2) Foszfolipid: 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin, amelyben az acilcsoportok telített zsír65 savakból származnak.
-7193729
Akut-teszt
| Oxicam származék megnevezése /az állatok száma/ | Dózis mg/kg | Oxicam egyedül | Ulkusz-index Oxicam + foszfolipid1/ /1:2 mólarány/ | Oxicam + foszfolipid2/ -/1:2 mélarány/ | Az ulki -index változ. % |
| Piroxicam | 10,0 | 1,1 | 0,5 | -55 | |
| /n = 30/ | 31,6 | 1,5 | 0,7 | - | -53 |
| 56,2 | 2,7 | 0,6 | — | -78 | |
| Piroxicam | 10,0 | 1,2 | - | 1,3 | + 8 |
| /n = 10/ | 31,6 | 1,9 | - | 2,0 | + 5 |
| 56,2 | 2,1 | - | 1,2 | -30 |
A kísérleti eredmények táblázatos összefoglalása azt igazolja, hogy a Piroxicam hatóanyag kismennyiségű adagolása esetén a kívánt hatás a gyomor-bél-traktusban kizárólag telített zsírsavgyökkel rendelkező foszfolipideknél nem jelentkezik.
Az alábbi táblázatban összefoglalt összehasonlító kísérleteket az akut tesztben Piroxicam-mal, Diclofenac-kal és Indomethacinnal folytattuk (10—10 állattal)
| Vegyület Dózis | Hato'anyag | Ulkusz-index | Az index |
| mg/kg | egyedül | acilcsoportként telített zsírsavak foszfolipid: • hatóanyag 2:1 /mólarány/ | változása 7, |
| Piroxicam | 10 31,6 56,2 | 1,2 1,9 2,1 | 1,3 2,0 1,2 | + 8 + 5 -30 |
| Diclofenac | 31,6 | 1,4 | 0,7 | -50 |
| 100 | 2,5 | 1,7 | -32 | |
| 316 | 3,4 | 1,7 | -50 | |
| Indometha- | 5,62 | 0,7 | 0,4 | -43 |
| c in | 10 | 1,1 | 0,7 | -36 |
| 17,8 | 1,6 | 0,7 | -56 |
Az összehasonlító kísérlet eredményei azt igazolják, hogy egyéb hatóanyagoknál, kis adagok esetén is, a telített zsírsavcsoportokkal rendelkező foszfolipidekkel jelentkezik a kívánt hatás, Piroxicam esetében azonban csak nagyobb adagoknál. Az összehasonlító kísérletből az tűnik ki, hogy az Oxicamszármazékoknál különleges körülményeket kell figyelembe venni és speciális foszfolipideket kell kiválasztani, hogy kis adagoknál is elérhető legyen a kívánt hatás.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás reumás megbetegedések terápiás kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek 1:1-től 20:1-ig terjedő mólarányban foszfolipideket és Oxicamszármazékokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — a képletben-8193729R' jelentése piridil- vagy 5-metil-3-izoxazolil-csoport,R2 és R3 jelentése együtt rákondenzált benzol- vagy tioféngyürü — és legalább egy (II) általános képietű speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolint — amelynek képletébenR4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és a (III) általános képietű csoportot képviseli, ahol l értéke 1, 4, 7, 8 vagy 10, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és n értéke 2 vagy 6-, valamint szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat kombinálunk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil) -2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-hidroxi-2-metil-N- (5-metil-3-izoxazolil) -2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid- 1,1 -dioxidot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil) -2H-tieno [2,3-e] -1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot alkalmazunk.
- 5. Az. 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képietű speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolint alkalmazunk, amelynek telítetlen zsírsavgyöke linolsav-, olajsav-, linolénsavés/vagy arachidonsavgyök.
- 6. Áz 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képietű speciális I,2-diacii-glicero-3-foszfokolint alkalmazunk, amelynek acilcsoportja a következő zsírsavak keverékének gyökei:10-20 tömeg% palmitinsav3- 5 tömeg% sztearinsav8-12 tömeg% olajsav62-69,5 tömeg% linolsav4- 7 tömeg% linolénsav, mimellett az acilcsoportok mennyiségét úgy választjuk meg, hogy 100%-ra összegeződjenek és a telítetlen acilgyökök hányada legalább 75 tömeg% és legfeljebb 86 tömeg% legyen, az acilcsoportok összmennyiségére vonatkoztatva.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képietű speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolint alkalmazunk, amelynél az 1-acilcsoport22-26 tömeg% palmitinsavat6-9 tömeg% sztearinsavat 8-12 tömeg% olajsavat50-54 tömeg% linolsavat4-6 tömeg% linolénsavat és a 2-acilcsoport1-2 tömeg% palmitinsavat 0-1 tömeg% sztearinsavat 8-12 tömeg% olajsavat75-85 tömeg% linolsavat5-8 tömeg% linolénsavat tartalmaz zsírsavkeverék-gyökként, mimellett az 1- és 2-helyzetű acilcsoportok mennyiségét úgy választjuk meg, hogy 100%-ra összegeződjenek és a telítetlen acilgyökök hányada legalább 75 tömeg% és legfeljebb 86 tömeg% legyen.
- 8. Az 1-7. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dózisegységenként 5-20 mg Oxicamszármazékot és 10-500mg (If) általános képietű speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolint, valamint szokásos segédés töltőanyagot kombinálunk.
- 9. Az 1-8. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képietű vegyületet és a (II) általános képietű speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolint összekeverjük a szokásos segéd- és töltőanyagokkal, majd kapszulákba töltjük vagy tablettákká sajtoljuk.
- 10. Az 1-8. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képietű vegyületet szokásos segédanyagok jelenlétében belekeverjük a (II) általános képietű speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolin folyékony masszájába, majd folyékony alakban kemény zselatinkapszulákba töltjük.
- 11. Az 1-8. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy áz (I) általános képietű vegyületet a (II) általános képietű speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinnal együtt vízben vagy valamilyen szerves oldószerben oldjuk vagy emulgeáljuk, hozzáadjuk kalcium-klorid vízzel vagy alkohollal készített oldatát vagy szuszpenzióját, az oldószert eltávolítjuk, a kapott terméket szokásos eljárással szárítjuk, adott esetben őröljük és szokásos eljárással gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk.
- 12. Az 1-8. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képietű vegyületet a kívánt szemcsenagyságra aprítjuk, összekeverjük a poralakú (II) általános képietű speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin-kalcium-klorid-keverékkel és szokásos gyógyszerekké, így tablettákká és kapszulákká, feldolgozzuk.
- 13. Az 1-8. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képietű vegyület szerves oldószeres vagy vizes oldatát, illetve diszperzióját összekeverjük a (II) általános képietű speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin szerves oldószerrel, illetve vízzel készített oldatával vagy emulziójával és kalcium-klorid szerves oldószerrel, illetve vízzel készített oldatával, valamint adott esetben további szokásos galénuszi segédanyagokkal és a keveréket porlasztva szárítjuk, majd a kapott terméket adott esetben további galénuszi segédanyag hozzáadásával tablettákká sajtoljuk vagy kapszulákba töltjük.-9193729
- 14. Az 1-8. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű speciális l,2-diacií-glicero-3-foszfokolin szerves oldószerrel, illetve vízzel készített oldatát vagy emulzióját összekeverjük 5 kalcium-klorid szerves oldószeres, illetve vizes oldatával és fluidágyban az előzőleg a kívánt szemcsenagyságra aprított (I) általános képletű vegyületre visszük, majd a kapott poralakú, szabadon folyó terméket galénuszi segédanyagok hozzáadásával tablettákká sajtoljuk vagy kapszulákba töltjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3346526A DE3346526C2 (de) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35958A HUT35958A (en) | 1985-08-28 |
| HU193729B true HU193729B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=6217768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844806A HU193729B (en) | 1983-12-22 | 1984-12-21 | Process for preparing pharmaceutic preparation for the therapeutic treatment of rheumatic diseases |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687766A (hu) |
| EP (1) | EP0147735B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60169420A (hu) |
| KR (1) | KR920003602B1 (hu) |
| AT (1) | ATE40793T1 (hu) |
| AU (1) | AU566974B2 (hu) |
| CA (1) | CA1234049A (hu) |
| DD (1) | DD233076A5 (hu) |
| DE (2) | DE3346526C2 (hu) |
| DK (1) | DK619484A (hu) |
| EG (1) | EG17137A (hu) |
| ES (1) | ES8707111A1 (hu) |
| FI (1) | FI83287C (hu) |
| GR (1) | GR82545B (hu) |
| HU (1) | HU193729B (hu) |
| IL (1) | IL73849A (hu) |
| IN (1) | IN162327B (hu) |
| MX (1) | MX159874A (hu) |
| NO (1) | NO166569C (hu) |
| NZ (1) | NZ210648A (hu) |
| OA (1) | OA07907A (hu) |
| PH (1) | PH21823A (hu) |
| PT (1) | PT79649B (hu) |
| ZA (1) | ZA849976B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
| GB9212450D0 (en) * | 1992-06-11 | 1992-07-22 | Indena Spa | New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5763422A (en) * | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| AUPN766496A0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-02-15 | University Of New England, The | Method and composition for the potentiation of anti-inflammatory drugs |
| PL371626A1 (en) * | 2002-01-21 | 2005-06-27 | Vasogen Ireland Limited | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies |
| BR0215680A (pt) * | 2002-04-26 | 2005-02-01 | Rudolf Perl | Composição farmacêutica oral estável |
| EP1658086A2 (en) * | 2003-07-21 | 2006-05-24 | Vasogen Ireland Limited | Liposomes containing phosphate glycerol groups for treating acute inflammatory condition |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| FR2343481A1 (fr) * | 1976-03-11 | 1977-10-07 | Gerlich Norbert | Composition destinee a empecher les lesions des membranes biologiques et a regenerer ces membranes une fois qu'elles ont ete endommagees |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS54117034A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-11 | Nippon Shoji Kk | Treating agent for consciousness and perception motion disorder |
| DE2856333C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| DE2856339C2 (de) * | 1978-12-27 | 1985-12-05 | Fortuna-Werke Maschinenfabrik Gmbh, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zum kontinuierlichen, automatischen Zustellen von Setzstockbacken zur Halterung eines Werkstückes auf einer Rundschleifmaschine |
| DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| DE3047012A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von acylierten phospholipiden aus diese enthaltenden phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047048A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047011A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
-
1983
- 1983-12-22 DE DE3346526A patent/DE3346526C2/de not_active Expired
-
1984
- 1984-12-06 NO NO844889A patent/NO166569C/no unknown
- 1984-12-10 PT PT79649A patent/PT79649B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 CA CA000469960A patent/CA1234049A/en not_active Expired
- 1984-12-13 AT AT84115358T patent/ATE40793T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 DE DE8484115358T patent/DE3476734D1/de not_active Expired
- 1984-12-13 EP EP84115358A patent/EP0147735B1/de not_active Expired
- 1984-12-14 AU AU36685/84A patent/AU566974B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 IN IN941/DEL/84A patent/IN162327B/en unknown
- 1984-12-18 IL IL73849A patent/IL73849A/xx unknown
- 1984-12-19 FI FI845019A patent/FI83287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 GR GR82545A patent/GR82545B/el unknown
- 1984-12-20 NZ NZ210648A patent/NZ210648A/en unknown
- 1984-12-20 PH PH31618A patent/PH21823A/en unknown
- 1984-12-20 DD DD84271295A patent/DD233076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 MX MX8252A patent/MX159874A/es unknown
- 1984-12-21 HU HU844806A patent/HU193729B/hu unknown
- 1984-12-21 US US06/685,152 patent/US4687766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-21 DK DK619484A patent/DK619484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 KR KR1019840008219A patent/KR920003602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 ES ES538982A patent/ES8707111A1/es not_active Expired
- 1984-12-21 OA OA58484A patent/OA07907A/xx unknown
- 1984-12-21 ZA ZA849976A patent/ZA849976B/xx unknown
- 1984-12-22 EG EG796/84A patent/EG17137A/xx active
- 1984-12-22 JP JP59269684A patent/JPS60169420A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2098093C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе суматриптана | |
| JP4523799B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US4684632A (en) | Formulation with special 1,2-diacylglycero-3-phosphocholines for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| JP2856817B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| AU756805B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| HU193729B (en) | Process for preparing pharmaceutic preparation for the therapeutic treatment of rheumatic diseases | |
| KR20010023729A (ko) | 지질 저하제 조성물 | |
| US20080213339A1 (en) | Pharmaceutical Composition Containing Indometacin and/or Acemetacin | |
| HU228026B1 (en) | Compositions comprising an hiv protease inhibitor and a water soluble vitamin e compound | |
| JP4519640B2 (ja) | 非ペプチドレニン阻害薬及び界面活性剤を含有する医薬製剤 | |
| KR20010093826A (ko) | 아테롬성동맥경화 치료제로서의 프로안토시아니딘 ａ2의인지질 착체 | |
| PT97988A (pt) | Processo para a preparacao de gemfibrozil amorfo e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| US4861591A (en) | Formulations for hygroscopic pharmaceuticals | |
| JP2010539137A (ja) | 肥満症罹患患者を治療するための経口用医薬組成物 | |
| KR0156926B1 (ko) | N-벤질-n-{[[1s, 5s)-6,6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시-에틸}-모르폴리늄염 함유 위보호용 약제 | |
| WO2023089636A1 (en) | Pharmaceutical compositions of licofelone | |
| WO2024129619A1 (en) | Stat3 inhibitors for use in the treatment of non-viral liver cancer | |
| KR100593794B1 (ko) | 멜록시캄을 포함하는 경구투여용 조성물 | |
| JPH0155245B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |