KR0156926B1 - N-벤질-n-{[[1s, 5s)-6,6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시-에틸}-모르폴리늄염 함유 위보호용 약제 - Google Patents

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KR0156926B1 KR1019900005677A KR900005677A KR0156926B1 KR 0156926 B1 KR0156926 B1 KR 0156926B1 KR 1019900005677 A KR1019900005677 A KR 1019900005677A KR 900005677 A KR900005677 A KR 900005677A KR 0156926 B1 KR0156926 B1 KR 0156926B1
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독토르 디터 라우어
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N-벤질-N-{((1S,5S)-6,6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시-에틸}-모르폴리늄염 함유 위보조용 약제
전술한 발명은 4가의 N-벤질-N-{2-[2-((1S,5S)-6,6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시-에틸}-모르폴리늄염을 말초적인, 특히 위벽, 장벽과 같은 미세한 혈관 부위에서 생기는 혈액순환장애의, 또한 위에 해로운 약품과 화학약품으로 사람과 같은 큰 포유동물에게 생기는 위와 장의 손상의 예방과 치료에 적용하는데 관계된다.
특히 본 발명은 예컨대 류머티즘처럼 비스테로이드성 항염제의 만성적인 복용으로 생기는 위와 장부위의 손상의 예방과 치료에 관계된다.
무엇보다도 치환된 벤졸카본산유도체는 비스테로이드성 항염제이며, 류머티즘약으로(비스테로이드성 항염제는 통상 엔에스아이데스(NSAIDS)로 약해서 쓴다), 그 예로써는 아세틸살리실산(아스피린) 또는 살리실아미드같은 살리실산 유도체가 있고 플루펜아민산과 같은 안트라닐산유도체와 아릴초산유도체도 같은 예이다. 또 다른 예로써는 디클로페락이나 이부페낙같은 치환된 페닐초산유도체와 인도메타신같은 치환된 인돌초산유도체 그리고 이부프로펜같은 치환된 2-페닐프로피온산 유도체가 있다.
치놀린카존산 유도체나 피라졸린디온유도체도 마찬가지로 그 예로써는 페닐부타존이나 옥시펜부타존같은 디페닐피라졸린디온유도체를 들수 있으며 또한 페나존, 아미노페나존 혹은 프로피페나존 같은 페닐피라졸론 유도체나 피록시캄 또는 테녹시캄 같은 옥시캄유도체도 마찬가지이다.
주지하는 바와같이 비스테로이드성 항염제는 사이크로옥시전에이즈를 억제하는 효과를 가졌으며, 그러므로 내인성 전립선구조를 억제하는 작용을 한다. 전립선은 위와 장부위의 벽에 비교적 많이 집중되어 있다. 프로스타글란딘(Prostagladine)은 위와 장을 다루는 생리학에서 중요한 역할을 하며, 위나 장부위에서 수많은 기능에 영향을 끼친다. 그러므로 전립선은 산분비를 억제하는 기능외에도 위점막의 혈액공급을 촉진하는, 점막을 보호하는 특성을 갖고 있다.
주지하는 바와같이 비스테로이드성 항염제는 특히 장기간 이용에 있어서 위나 장부위의 점막과 벽에 심한 손상을 입힐수 있는데, 예컨대 심지어 심한 위 출혈이나 위 손상같은 출혈을 야기할 수 있다.
궤양약으로써 많이 보급된, 히스타민의 H2수용체를 차단하는데 효과적인 이 물질은 위나 장부위에서 비스테로이등성 항염제로 발생한 손상을 효과적으로 치료할 수 있다.
소개된 발명의 과제는 다음과 같다. 이 약품은 말초척인 특히 위나 장벽의 미세한 혈관의 혈액공급장해와 특히 비스테로이드성 항염제처럼 위에 해독한 약이나 화학약품으로 발생한 위나 장벽의 손상을 예방, 치료하는데 까지 발전해야 하는 것이다.
경련을 멈추게하는 성질을 가진 4가의 N-벤질-N-{2-[2-((1S,5S)-6, 6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시]-에틸}-모르폴리늄염은 독일특허번호 2137988과 관련하여 프랑스특허번호 2097032에서 잘 알려져 있다. 전술한 특허의 범위에서 피나베리움브로마이드(N-(2-브롬-4,5-디메톡시벤질)-N-{2-[2-((1S,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시]-에톡시}-모르폴리늄브로마이드)는 예컨대 진정제로써 디세텔[Dicetel]이라는 상표로 유통되고 있다.
본 발명에 의하면 4가의 N-벤질-N-{2-((1S,5S)-6,6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에틸}-모르폴리늄염의 일반화학식 Ⅰ은
Figure kpo00001
여기서 R1은 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시를 뜻하고, R2는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저 알콕시를 뜻하고, R3는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시를 뜻하며, X-는 약제에서 받아들일수 있는 산의 음이온을 뜻한다.
말초적인 특히 위나 장벽의 미세한 혈관 부위에서의 혈액순환장애와 특히 비스테로이드성 항염제같은 위에 해로운 약이나 화학약품으로 발생한 큰 포유동물과 사람의 위나 장벽에의 손상의 예방과 치료를 위한 약제의 제조에 적용된다.
화학식 Ⅰ의 염에서 X-은 생리학적으로 조화로운 무기혹은 유기산의 음이온을 나타낸다. 무기산의 음이온으로써는 예컨대 할로겐화물 특히 브롬화물, 염화물이 적당하며, 황산염 또는 인삼염도 가능하다. 유기산으로써는 예컨대, 저급지방을 함유한 설폰산이나 방향족의 설폰산 특히 메탄설폰산 같은 저알킬설폰산이 적당하며 경우에 따라서는 저급알킬 또는 할로겐에 의한 벤젠환에서 치환된 톨루올 설폰산같은 베졸설폰산도 괜찮다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서 R1에서 R3까지의 치환이 저급알킬군 또는 알콕시군을 나타낸다면 이 화합물은 연결되거나 분지될 수 있다. 그리고 1내지 4, 흔히 1내지 2의 탄소원소를 함유할 수 있으며 특히 메틸 혹은 메톡시를 의미한다. R1에서 R3까지의 치환이 할로겐을 나타낸다면 플루오르, 염소 혹은 브롬, 특히 브롬이 적합한 데, 특히 피나베리움 염 예컨데, 피나베리움 브롬화물(상업적 생산물 Dicetel)이 적합한 것을 밝혀졌다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 2-(6,6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에탄올 유도체이다. 이 유도체는 바이시클로헵탄링구조(참조 화학식 Ⅰ)의 1,2,5위치에서 키랄중심을 포함한다. 이 중심은 그때마다 R-혹은 S-배치가 될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물에 포함된 2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시-그룹화는 테르펜알콜에서 나온 것이다. 이 알콜은 자연상태의 (-)-β-피넨(=IS,5S-(-)-6,6-디메틸-2-메틸렌비시클로[3.1.1]헵탄)으로 부터 유도된 것으로 이 테르핀 알콜에서 키랄 중심이 1과 5의 위치에서 S배치를 갖고 있다. 이와 상응해서 화학식 Ⅰ의 2-[2-((1S,5S)-6,6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시-에탄올 유도체에서 키랄 중심이 링구조의 1과 5위치에서 S배치가 된다.
반면에 키랄중심은 그 위치에서 S 혹은 R배치를 가질수 있다. 그래서 화학식Ⅰ의 화합물은 두 개의 다이아스테레오이성질체 형태로 나타날 수 있다. 이 발명에 의하면 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그 혼합물들 각각의 입체이성질체 형태가 이용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 프랑스 특허번호 2097032의 범위로 간주될 수 있는데 이 화합물은 프랑스 특허에서 기술된 방법에 따라 또는 유사하게 생산될수 있다. 예컨대 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 4가화를 통한 잘 알려진 방법으로 얻을 수 있다.
Figure kpo00002
또한 화학식 Ⅲ의 벤질할로겐화물을 가지고
Figure kpo00003
여기에서, R1,, R2, R3는 상술한 바와 같고, Y는 할로겐을 뜻한다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 프랑스 특허번호 2097031에 기술된 방법에 따라 또는 유사하게 화학식 Ⅳ의 불포화 테르핀알콜로부터 잘 알려진 방법으로 얻어질 수 있다.
Figure kpo00004
이 알콜을 이와 관계되는 화학식 Ⅴ의 포화알콜에 수화시킴으로써
Figure kpo00005
그리고 화학식 Ⅴ의 알콜을 Y가 할로겐인 화학식 Ⅵ의 모르폴리노에틸-할로겐화물로 변화시킴으로써
Figure kpo00006
또는 화학식 Ⅳ의 알콜을 화학식Ⅵ의 화합물을 변화시킴으로써, 그 반응물을 수화시켜 얻을 수 있다.
자연상태의 (-)-β-피넨에서 생산된 화학식 Ⅴ의 알콜과 그것의 유도체에서 비시클로헵탄 구조의 1과 5위치에 있는 키랄 중심은 S-배치되며 반면에 그 위치에 있는 키랄 중심은 S 또는 R 배치를 가질수 있다. 화학식 Ⅵ의 불포화알콜 또는 그것의 분해물을 화학식 Ⅵ의 하합물과 수화할때 그 위치에 있는 키랄 중심에서 R 또는 S배치된 화합물로 부터 혼합입체이성질체가 생겨나며 그 화합물의 화합은 수화의 종류에 따라 변화시킬 수 있다.
원한다면, 이 혼합물로부터 각각의 입체이성질체를 분류할수 있는 예컨대 적당량의 염을 분별결정화 또는 색층분석과 같은 흔한 분해처치법으로 순도를 높이고 유리시킬 수 있다. 비시클헵탄구조에서 계속 분해함으로써 이 배치가 얻어질수 있다. 혼합입체이성질체나 순수 이성질체는 투여된 물질에 따라 화학식Ⅰ의 최종생산물로써 얻어진다. 이와같은 혼합입체이성질체는 원한다면 이렇게 잘 알려진 방법에 따라 분별될 수 있다.
놀랍게도 다음과 같은 것들이 발견되었다. 화학식Ⅰ의 4가 N-벤질-N-{2-(2-((1S,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시)-에틸}-모르폴리늄염이 이미 알려진 진경성이외의 위나 장부위의 혈액공급장해 특히 위나 장벽의 말초적인, 미세한 혈관 범위에서의 울혈과 혈행정지증과 출혈의 발생을 저지하는 효과가 있다는 것이다. 또 위에 해로운 약의 복용이나 다른 화학물질의 해로운 영향에 대해 위나 장부위에서 보호작용을 한다는 것으로 그 화학물질은 알콜등과 같은 위나 장벽을 손상시킬수 있는 물질이다. 특히 그러한 약이나 물질들은 프로스타글란딘 합성을 지지하는 약효과를 갖고 있다. 그러므로 화학식Ⅰ의 염은 예컨대 앞에 상술된 항염증과 항류머티즘과 같은 비스테로이드성 항염제에 의해 발생한 위나 장벽의 손상에 대한 예방과 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
위나 장 부위에서의 출혈과 비스테로이드성 항염제로 발생된 출혈성 장해에 대해 화학식Ⅰ의 화합물의 보호작용은 동물에 대한 약제표준검사와 임상실험에서 입증되었다.
1. 아스피린으로 발생한 장해에 대한 화합물 저해작용의 영향
각각 180-200g의 몸무게를 가진 최소한 6마리 이상의 숫쥐가 실험군에 이용된다. 이 동물에게 24시간 먹이를 주지 않는다. 하지만 물은 제한없이 준다. 이 실험물질에게 몸무게 100g 0.5㎖의 현탁제(1%의 메틸셀룰로스용액)를 입으로 투여한다. 한 실험군은 단지 이와 같은 부피의 현탁제를 유지한다. 실험물질 투약 1시간후 아세틸살리실산 200㎎/㎏이 현탁된 현탁제를 돌물의 입을 통해 몸무게 100g당 0.5㎖로 투여한다. 이 동물들은 아스피린 투약후 5시간 후면 죽는다. 위는 꺼내어져 벌려지고 점막에 생겨난 장해의 크기와 수를 측정한다. 이 평가는 뮨쵸프
Figure kpo00007
(약제연구 4권. 341-344.(1954))의 방법에 따라 측정되었다. 평균값과 표준차가 구해짐에 따라 이 실험군에 대한 실험물질의 저해작용이 퍼센트로 정량화된다.
이 결과는 다음 표1에서 다시 언급된다.
Figure kpo00008
2. 유해한 화학물질로 인한 혈관의 장해 특히 쥐의 위나 장부위에서의 출혈장해에 대한 물질의 보호작용 정량화
이 실험에서 몸무게 160-220g의 스프래그 도울리[spraque-Dawley)종 쥐 3내지 4마리가 실험군으로 사용된다. 이 실험은 두 번 반복되며, 결과는 평균내어진다. 공복중인 쥐에게는 실험약의 현탁제를 식염수에 타서 투약하고 실험군에는 단지 현탁제만 식도존데를 통해 위에 투약한다. 5 또는 30분 내지 1,2 또는 6시간 후에 이 동물에게 1㎖의 유해한 시약(100%의 에틸알콜, 표준 0.6N의 묽은 염산용액 도는 0.2N의 묽은 나트륨 수산화물용액)이 투여된다. 유해한 시약을 투여한 뒤 한시간후 이 동물들은 죽었다.
시체해부에서 위나 장벽에 나타난 장해의 정도가 판정되며, 컴퓨터화된(면적) 측정법에 의해 손상된 표면에 계산되며, 선위표면의 백분율로 계산된다.
다음 표2에서는 피나베리움브로마이드의 실험결과이다.
Figure kpo00009
전술한 약제상의 실험결과는 다음을 보여준다. 즉, 입으로 투약하면 빠르게 투여될뿐 아니라 오래 약효를 가지게 되는 강한 효과를 나타낸다. 즉, 위나 장부위에서는 해로운 맑은 화학물질에 대해 광범위하게 보호작용을 하며, 출혈의 손상에 대하여도 효과적으로 억제할 수 있다는 것이다.
이 물질은 위나 장부위의 특히 위나 장벽의 미세한 혈관범위내에서 세포보호작용과 함께 진경성에 아주 뛰어난 효과가 있다. 특히 비스테로이드성 항염제같은 위에 유해한 약 또는 다른 화학물질에 의해 출혈성 장해가 생긴 위나 장부위를 보호할 수 있다.
본 발명에 따르면 이 물질은 말초적인 특히 위나 장벽의 미세한 혈관 부위의 혈액순환 장애나 비스테로이드성 항염제나 화학약품 같은 위에 유해한 약에 의한 위나 장벽의 손상을 예방·치료하는 약제의 생산에 작용물질로써 이용될수 있다.
복용량은 개인마다 다를 수 있고 치료상태와 이용된 물질에 따라서 자연히 달라질수 있다. 10에서 100㎎까지의 작용재료 내용물에 가진, 특히 하나의 약에 20-60㎎의 작용물질을 가진 약의 모양에도 불구하고 일반적으로 사람이나 큰 포유동물에게는 입을 통한 투약이 적당하다.
본 발명에 따르면 이 화합물들은 흔한 약제상의 보조재료나 보충재료로 고체나 액체형으로 조제할 수 있다. 입으로 먹는 고체형 약제의 예로는 타블렛(정제), 캡슐, 낱알 또는 당의정이 있다. 이 약제들은 매끄러운 재료, 타블랫재료 같은 보조재료외에도 활석, 유당, 전분같은 무기, 유기의 보조재료를 포함할 수 있다. 향내나는 껍질을 덧붙인 약제는 더욱 좋다.
작용재료의 현탁이나 유화액 같은-대개는 미세한 캡슐형이다-액체형 약제는 물, 기름같은 희석제나 폴리에틸렌글리콜등의 현탁제를 포함할 수 있다. 그외에도 방부제나 향내를 지속시키는 것 등과 같은 보조재료를 추가할 수 있다.
이 작용재료들은 약제의 보조재료, 보충재료와 함께 잘 알려진 방법대로 혼합되고 만들어질 수 있다. 이 작용재료들은 고체의 약품제조를 위해 잘 알려진 방법으로 보조, 보충재료와 함께 섞여 젖거나 건조한 상태의 낱알로 만들어질 수 있다. 이용되는 보조재료의 종류에 따라 간단한 혼합으로 직접정제화된 가루약을 얻은 수도 있다. 알약 또는 가루약은 직접 캡슐로 덮여지거나 흔히 정제화될 수 있다. 이 정제는 원한다면 잘 알려진 방법을 이용하여 당의정으로 만들 수 있다.
본 발명에 의하면 이 물질은 비스테로이드성 항염제의 복용으로 생긴 위나 장부위 출혈의 예방과 치료에 투약될 수 있다. 이 출혈은 치명적인 위출혈 또는 장기간의 류머티즘 치료, 많은 비스테로이드성 항염제를 복용한 위 출혈 환자에게서 생겨날 수 있다.
본 발명에 의하면 비스테로이드성 항염제로 장기간 지속되는 치료에서 피나베리움브로마이드 같은 화학식 Ⅰ 화합물을 동시에 (약)처방하는 것이 유용한 것으로 밝혀졌다. 피나베리움브로마이드 같은 화학식Ⅰ화합물과 비스테로이드성 항염제의 복합적인 사용을 통하여 위 출혈등의 위나 장부위의 유해한 부작용으로 억제시킨다.
또 비스테로이드성 항염제의 (속의)부담도 개선시킨다. 비스테로이드 항염제군에서 나온 작용재료와 화학식Ⅰ 화합물사이의 많은 관계들은 투여된 비스테로이드성 항염제의 종류에 따라 변화하며, 예컨대 2:1과 1:10대개는 1:1과 1:3으로 변화할 수 있다. 이 작용재료들은 각각의 조제로 투약될 수도 있고 하나의 약으로 만들어질 수도 있다.
다음의 실시예들은 화학식Ⅰ화합물을 포함한 약제의 제조를 더욱 명확히 해줄것이나 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
[실시예 1]
(피나베리움을 포함한 정제)
조제:피나베리움브로마이드-정제
Figure kpo00010
피나베리움브로마이드에 셀룰로스, 옥수수전분, 락토스, 규소 제2산화물을 섞는다. 이 혼합물에 활석과 마그네슘스테아린산염이 첨가된다. 이 덩어리들을 170㎎의 정제로 싼다.
[실시예 2]
(피나베리움브로마이드-필름정제)
Figure kpo00011
피나베리움브로마이드에 셀룰로스, 옥수수전분, 락토스 그리고 규소 산화물을 섞는다. 이 혼합물에 활석, 마그네슘스테아린산염을 첨가한다. 이 덩어리를 175㎎의 정제로 싼다. 이 정제는 아크릴수지, 폴리에틸렌 글리콜, 활석으로 만들어진, 위액에 녹는 필름껍질로 봉해진다.
[실시예 3]
(피나베리움브로마이드-정제)
Figure kpo00012
피나베리움브로마이드에 세룰로스, 락토스, 옥수수 전분 12를 섞는다. 이 혼합물은 옥수수전분 5와 물 45로 된 반죽과 함께 반죽되고 여기서 생긴 알약은 건조된다. 건조한 알약을 고른후에 활석, 규로 산화물, 마그네슘스테아린산염에 섞는다. 이 혼합물은 250㎎의 정제로 봉해진다.
[실시예 4]
(M피나베리움브로마이드-필름정제)
Figure kpo00013
피나베리움브로마이드에 셀룰로스, 락토스, 전분 12를 섞는다. 이 혼합물을 옥수수전분 5와 물 45로 이루어진 반죽과 함께 반죽하고 여기서 생긴 알약을 건조시킨다. 건조된 알약을 고르고 난 후 할석, 규제 제2산화물, 마그네슘스테아린산염이 첨가되고 이 혼합물은 170㎎의 정제로 봉해진다.
이 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로스와 폴리에틸렌글리클로 만들어진 위액에 녹는 필름껍질로 봉해진다.
[실시예 5]
(피나베리움브로마이드-캡슐)
Figure kpo00014
피나베리움브로마이드에 셀룰로스, 락토스, 옥수수 전분 12를 섞는다.
이 혼합물을 옥수수전분 5와 물 45로된 반죽과 함께 반죽하고 여기서 생긴 알약을 건조시킨다. 건조된 알약을 고르고 활석, 규소 제2산화물, 마그네슘스테아린산염을 섞는다. 이 혼합물은 원하는 크기의 딱딱한 젤라틴켑슐로 봉해진다.
이 알약은 작은 주머니에 알 하나에 해당하는 양 만큼을 넣어 봉할 수 있다.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅰ)의 N-벤질-N-{2-(2-((1S,5S)-6, 6-디메틸비시클로-[3.1.1]헵트-2-일)-에톡시-에틸}-모르폴리늄염을 이용한, 말초적인 곳이나 위나 장벽의 미세 혈관부위의 혈액순환장애 및 위에 해로운 야거제의 복용 또는 화학약품에 의하여 포유동물과 사람의 위나 장벽에 생긴 손상의 예방 및 치료용 약제.
    Figure kpo00015
    여기서, R1은 수소, 할로겐, 저급알킬이나 저급알콕시를 뜻하고, R2는 수소, 할로겐, 저급알킬이나 저급알콕시를 뜻하고, R3는 수소, 할로겐, 저급알킬이나 저급 알콕시를 뜻하고, X-는 약제학상 허용될 수 있는 산의 음이온을 뜻한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 염에서 X-은 할로겐수소산이나 저급지방 또는 방향족 설폰산의 음이온인 약제.
  3. 제1항에 있어서, N-(2-브롬-4,5-디메톡시벤질)-N-{2-(2-((1S,5S)-6, 6-디메틸비시클로(3.1.1)헵트-2-일)-에톡시)-에틸}-모르폴리움염이 약제학상 허용될 수 있는 산에 의해 투입된 약제.
  4. 제3항에 있어서, 염으로 할로겐수소산이나 저급지방 또는 방향족 설폰산의 염이 투입된 약제.
  5. 제4항에 있어서, 염으로 브롬화물이 투입된 약제.
  6. 제1항에 있어서, 비스테로이성 항염제 같은 위에 해로운 약제의 복용에 의하여 위벽이나 장벽에 생긴 손상의 예방 및 치료용 약제.
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