HU208081B - Process for producing stomach protecting pharmaceutical compositions comprising n-benzyl-/(1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylethoxyethyl/-morpholinium salts - Google Patents

Process for producing stomach protecting pharmaceutical compositions comprising n-benzyl-/(1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylethoxyethyl/-morpholinium salts Download PDF

Info

Publication number
HU208081B
HU208081B HU904054A HU405490A HU208081B HU 208081 B HU208081 B HU 208081B HU 904054 A HU904054 A HU 904054A HU 405490 A HU405490 A HU 405490A HU 208081 B HU208081 B HU 208081B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hept
formula
benzyl
ethoxy
active ingredient
Prior art date
Application number
HU904054A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT54497A (en
HU904054D0 (en
Inventor
Marie-Odile Christen
Brigitte Noel
Ilse Philippi
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU904054D0 publication Critical patent/HU904054D0/hu
Publication of HUT54497A publication Critical patent/HUT54497A/hu
Publication of HU208081B publication Critical patent/HU208081B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 208 081 Β
Találmányunk tárgya eljárás kvatemer N-benzil-N-{[2[2-[(lS,5S)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il]-etoxi]etilj-morfolinium-sókat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a gyomor- és bélfalak perifériás - különösen mikrovaszkuláris - tartományában fellépő vérkeringési zavarok megelőzésére és kezelésére, továbbá nagyobb emlősállatok - különösen ember - gyomor-bélrendszere gasztrotoxikus dózisban elfogyasztott gyógyszerek vagy vegyi anyagok által előidézett károsodásainak megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Találmányunk különösen a fenti vegyületeket tartalmazó, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek gyakran krónikus beadagoláskor (pl. reumaterápiában) fellépő gyomor- és bélrendszeri károsodások kezelésére vagy megelőzésére történő felhasználására alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A nemszteroid gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerek (azaz: „non steroid antiinflammatory drugs”; a továbbiakban: „NSAID”) közé többek között az alábbi vegyületek tartoznak: helyettesített benzoesav-származékok, pl. szalicilsav-származékok, mint pl. acetil-szalicilsav (AspirinR) vagy szalicil-amid; antranilsav-származékok, pl. Flufenaminsav; arilecetsavszármazékok, pl. helyettesített fenil-ecetsav-származékok, pl. Diclofenac vagy Ibufenac; helyettesített indolecetsav-származékok, pl. Indometacin; helyettesített 2fenil-propionsav-származékok, pl. lbuprofen; kinolinkarbonsav-származékok; pirazolindion-származékok, pl. difenil-pirazolindion-származékok, mint pl. Phenylbutazon vagy Oxyfenbutazon; fenil-pirazolonszármazékok, pl. Phenazon vagy Aminophenazon vagy Propifenazon; Oxicam-származékok, pl. Piroxicam vagy Tenoxicam.
Ismeretes, hogy a nemszteroid gyulladásgátló és reumaellenes szerek ciklooxigenáz gátló hatással rendelkeznek és ezáltal gátolják az endogén prosztaglandin képződést. A prosztaglandinok a gyomor-bél rendszer falaiban viszonylag magas koncentrációban vannak jelen. A prosztaglandinok a gyomor-bél fiziológiájában fontos szerepet játszanak, és a gyomor-bél rendszer számos funkcióját befolyásolják. A prosztaglandinok gyomorsav-kiválasztásgátló hatásuk mellett, pl. a gyomornyálkahártya vérnél való ellátását segítik elő és nyálkavédő tulajdonságokkal is rendelkeznek.
A nemszteroid gyulladásgátló és reumaellenes szerek ismeretes módon - különösen hosszabb időn át történő' felhasználás esetén - a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáin és falain igen súlyos károsodásokat okoznak, pl. haemorrhágiát (vérzést) egészen a legsúlyosabb gyomorvérzésig és sérülésekig.
A fekélyterápiában egyébként sikeresen felhasznált H2-receptor antagonista hatású anyagok a nemszteroid gyulladásgátló és reumaellenes szerek által előidézett gyomor-bélrendszeri károsodások hatékony kivédésére nem képesek.
Találmányunk célkitűzése a gyomor-bélfalak perifériás zavarai - különösen mikrovaszkuláris átvérzések - és a gyomor-bélfalak gyógyszerek (különösen nemszteroid gyulladásgátló és reumaellenes szerek) és vegyi anyagok gasztrotoxikus dózisai által előidézett károsodásainak megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása.
Spazmolitikus tulajdonságokkal rendelkező kvaterner N-benzil-N-{2-[2-[(lS,5S)-6,6-dimetil-biciklo [3.1.1 ]hept-2-il]-etoxi]-etil} -morfolinium-sók a 2 097 032 sz. francia szabadalmi leírásból és 2 137 988 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek. A fent említett szabadalmi leírás körébe eső Pinaveriumbromid - N-(2-bróm-4,5-dimetoxi-benzil)-N-{2-[2-[(lS,5S)-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-2il]-etoxi]-etil}-morfolinium-bromid - a kereskedelmi forgalomban pl. DicetelR néven beszerezhető spazmolitikum.
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű kvatemer N-benzil-N-{2-[2[(lS,5S)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il]-etoxi]etil }-morfolinium-sót (mely képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
R3 jelentése halogénatom és
X- jelentése halogenid-anion) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos inért gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük, galenikus formára hozzuk, és a gyomor-bélfalak perifériás - különösen mikrovaszkuláris - tartományában fellépő vérkeringészavarok és a gyomor-bélfalaknak gyógyszerek - különösen nemszteroidális gyulladásgátló gyógyszerek vagy vegyi anyagok gasztrotoxikus dózisai által előidézett sérülései megelőzésére és kezelésére alkalmas, nagyobb emlősöknek vagy embernek beadható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletű sókban X jelentése valamely halogenid-anion (különösen bromid vagy klorid).
Az (I) általános képletű vegyületekben R1 és R2 helyén levő alkoxicsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1-4 szénatomot - előnyösen egy vagy két szénatomot - tartalmazhatnak (előnyösen metil- vagy metoxiesoport). Az R3 helyén levő halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom - előnyösen brómatom - lehet.
Különösen előnyösnek bizonyultak a Pinaveriumsók, pl. a Pinaveriumbromid (DicetelR).
Az (I) általános képletű vegyületek 2-(6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]hept-2-il)-etanol-származékok, amelyek a bicikloheptán-gyú'rű 1,2- és 5-helyzetében királis centrumot tartalmaznak; ezek mindenkor R- vagy Skonfigurációjúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő 2-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il)-etoxi-csoport a természetes (-)-βpinénbó'l - lS,5S-(-)-6,6-dimetil-2-metilén-biciklo[3.1.1]heptán - leszármaztatható terpénalkoholból származik. E terpénalkoholban az 1- és 5-helyzetű királis centrumok S-konfigurációjúak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű 2-[2-[(lS,5S)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il]-etoxi]-etafiol-származékokban a gyűrűrendszer 1- és 5-helyzetében levő királis centru2
HU 208 081 Β mok S-konfigurációjúak, míg a 2-helyzetű királis centrum S- vagy R-konfigurációjú lehet. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek két diasztereomer formában lehetnek jelen. Találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületek egyes sztereoizomer formáit vagy ezek keverékeit egyaránt felhasználhatjuk.
A 2 097 032 sz. francia szabadalmi leírás körébe esnek az (I) általános képletű vegyületek. Ezeket a vegyületeket a francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. így pl. az (I) általános képletű vegyületeket a (II) képletű vegyület (III) általános képletű benzil-halogenidekkel (ahol R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom) történő, önmagában ismert módon végrehajtott kvaternerezésével állíthatjuk elő.
A (II) képletű vegyületet önmagában ismert módon pl. a 2 097 031 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett vagy azokkal analóg módszerekkel, a (IV) képletű telítetlen terpén-alkoholból kiindulva állíthatjuk elő. A (IV) képletű telítetlen terpén-alkoholt hidrogénezéssel előbb a megfelelő' (V) képletű alkohollá alakítjuk, amelyet azután valamely (VI) általános képletű morfolino-etil-halogeniddel (mely képletben Y jelentése a fent megadott) reagáltatunk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (IV) képletű alkoholt eló'bb a (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott reakcióterméket hidrogénezzük.
A természetes (-)-p-pinénből előállított (V) képletű alkohol és származékai esetében az 1- és 5-helyzetű biciklo-heptángyú'rű 1- és 5- helyzetű királis centrumai S-konfigurációjúak, míg a 2-helyzetű királis centrum S- vagy R-konfigurációjú lehet. A (IV) képletű telítetlen alkohol vagy a (VI) általános képletű vegyülettel képezett reakciótermékei hidrogénezésekor a 2-helyzetben R- és S-konfigurációjú vegyületek sztereoizomer-keveréke alakul ki, amelynek összetétele a hidrogénezés módjától függően változhat. A keverékből az egyes sztereoizomer formák kívánt esetben szokásos szétválasztási módszerekkel (pl. megfelelő sók frakcionált kristályosításával vagy kromatográfiás úton) feldúsíthatok és izolálhatok. A további átalakulások során a bicikloheptán-gyűrű konfigurációja megmarad. így az (I) általános képletű végtermékeket a felhasznált kiindulási anyagtól függően sztereoizomer-keverékek vagy sztereoizomer-tiszta anyagok alakjában kapjuk. A sztereoizomer keverékeket kívánt esetben önmagában ismert módon választhatjuk szét.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű kvatemer N-benzil-N-{2-[2-[(lS,5S)-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-2-il]-etoxi]-etil }-morfolinium-sók korábban ismert spazmolitikus tulajdonságaik mellett a gyomor-bél rendszer átvérzési zavarainak - különösen a gyomor-bélfalak perifériás és mikrovaszkuláris tartományában jelentkező vérpangások kivédésére és a gyomor-bél rendszernek gyógyszerek és más vegyi anyagok (pl. alkoholok) gasztrotoxikus dózisai szembeni megvédésére (különösen a gyomorbélfalak károsodásaival szemben) képesek. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomor-bélrendszert különösen olyan gyógyszerek és anyagokkal szemben védik meg, amelyek farmakológiai hatásprofiljába a prosztaglandin-szintézis megakadályozása is beletartozik. így az (I) általános képletű sók különösen előnyösen alkalmazhatók a korábbiakban felsorolt gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszereknek a gyomor-bélfalak károsító hatásainak megelőzésére és kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületeknek gyulladásgátló és reumaellenes szerek által előidézett, a gyomorbél rendszerben fellépő vérzésekkel és sérülésekkel szemben kifejtett védőhatását standard farmakológiai tesztek és klinikai vizsgálatok segítségével igazoljuk.
Farmakológiai tesztek
1. AspirinR által előidézett sérülésekkel szemben kifejtett gátló- és védőhatás
Minden teszt-dózishoz legalább 6 hím patkányból (testtömeg 180-200 g) álló csoportokat alkalmazunk. Az állatokat 24 órán át éheztetjük, vizet azonban korlátlan mennyiségben kapnak. A teszt-vegyületet orálisan, 100 g testtömegre vonatkoztatva 0,5 ml szuszpenziós közegben (1%-os metil-cellulóz-oldat) adagoljuk. A kontrollcsoport állatai azonos mennyiségű szuszpenziós közeget kapnak. Az állatoknak a teszt-vegyület adagolása után egy órával orálisan 200 mg/kg acetilszalicilsavat adunk be, 100 g testtömegre vonatkoztatva ugyancsak 0,5 ml szuszpenziós közeg mennyiségben. Az állatokat az Aszpirin beadása után 5 órával leöljük. A patkányok gyomrát kivesszük, felnyitjuk és a nyálkahártyában képződő sérülések számát és nagyságát meghatározzuk. Az értékelést O. Münchoff [Arzneim. Forsch. (Drug Rés.) 4, 341-344 (1954)] módosított módszerével végezzük el. A középértéket és standard eltéréseket kiszámítjuk és ezekből meghatározzuk a teszt-vegyület gátló hatását, a kontrollcsoport százalékában kifejezve.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
/. táblázat
Teszt-vegyület Dózis gmól/kg p.o. Aspirin12 által előidézett sérülésekre kifejtett gátló hatás, patkánygyomorban, %-os gátló hatás
Pinaveriumbromid1) 100 215 53 88
Transz-pinaveriumbro- 100 61
mid2) 215 67
Cisz-pínaveriumbro- 100 27
mid3) 215 70
*) Sztereoizomer-keverék;
2) 2-helyzetű szubsztituens a dimetil-metilén-csoporthoz viszonyítva transz-helyzetű;
3) 2-helyzetű szubsztituens a dimetil-metilén-csoporthoz viszonyítva cisz-állású.
2. A teszt-vegyület védőhatása kémiai károsító anyagok által előidézett vaszkuláris károsodások - kü3
HU 208 081 Β
Ionosén vérzési sérülésekkel - szemben, patkány gyomor-bél rendszerében
A kísérlethez minden teszt-dózisban és a kontrollcsoportban 3-4 Sprague-Dawley patkányokat alkalmazunk (testtömeg 160-200 g). A kísérletet kétszer megismételjük és meghatározzuk az eredményt. Éheztetett patkányoknak a teszt-vegyiilet konyhasóoldattal képezett szuszpenzióját illetve a kontroll esetében a szuszpenziós közeget nyelőszonda segítségével intragasztrinálisan adjuk be. Az állatoknak 5 vagy 30 perc illetve 1, 2 vagy 6 óra elteltével 1 ml károsító ágenst (100%-os etil-alkohol, 0,6 n vizes sósav-oldat vagy 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat) ugyancsak intragasztrinálisan adunk be. A károsítószer beadagolása után 1 órával az állatokat leöljük. A boncolás során meghatározzuk a gyomor-bélfalakon fellépő sérülések mértékét; e sérülések felületét komputerizált planimetriával mérjük és a glanduláris gyomorfelület százalékában fejezzük ki.
A II. táblázatban a Pinaverium-bromiddal kapott eredményeket foglaljuk össze.
11. táblázat
Pinaverium-bromidos előkelezés Károsítószer 1 ml Károsodás: vérzéses sérülések, a glanduláris gyomorfelület boában
Dózis mg/100 g patkány i.g. Időtartam
0 30 perc C2H5OH 21,6+1,7
10 30 perc c2h5oh 0
10 1 óra c2h5oh 0
10 2 óra c2h5oh 0,l±0,l
0 30 perc 0,6 n HCl 17,6±2,7
10 30 perc 0,6 n HCl 0,7±0,6
0 30 perc 0,2 n NaOH 22,9±1,9
10 30 perc 0,2 n NaOH 0,3+0,2
A fenti farmakológiai eredmények igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek erős, gyorsan fellépő és hosszan tartó védóTiatást fejtenek ki. E vegyületek a gyomor-bél rendszert számos vegyi anyag károsító hatásával szemben megvédik és hatékonyan gátolják a vérzéses eróziók fellépését.
Az (I) általános képletű vegyületek spazmolitikus tulajdonságai a gyomor-bélrendszerben - különösen a gyomor-bélfalak mikrovaszkuláris tartományában - citoprotektív hatással járnak együtt. E vegyületek megvédik a gyomor-bél rendszert gyógyszerek (különösen nemszteroid gyulladásgátlók és reumaellenes szerek) és más kémiai anyagok gasztrotoxikus dózisai által előidézett hemorrágíás (vérzéses) károsodásokkal szemben.
Találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületeket a gyomor-bélfalak perifériás - különösen mikrovaszkuláris - tartományában fellépő vérkeringési zavarok, valamint a gyomor-bélfalaknak gyógyszerek (különösen nemszteroid gyulladásgátló vagy reumaellenes szerek) vagy vegyi anyagok gasztrotoxikus dózisai által előidézett sérülései kezelésére és megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatjuk. Az alkalmazandó dózis természetesen az adott eset követelményeinek megfelelően változik és a kezelendő állapot jellegétől és a hatóanyag aktivitásától függ. Emberek és nagyobb emlősök orális kezelésére általában adagolási egységenként ΙΟΙ 00 mg - előnyösen 20-60 mg - hatóanyagtartalmú gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk (egyszeri dózis).
Az (I) általános képletű hatóanyagot szokásos gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokat tartalmazó sziláid vagy folyékony gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. Az orálisan adagolható szilárd gyógyászati készítmények, pl. tabletták, kapszulák, granulátumok vagy drazsék lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos szervetlen és/vagy szerves hordozóanyagokat (pl. talkumot, tejcukrot vagy keményítőt) és szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. síkosító anyagokat vagy szétesést előidéző adalékokat) tartalmazhatnak. A készítményeket előnyösen ízelfedő bevonattal láthatjuk el. A folyékony készítmények (pl. szuszpenziók vagy emulziók) a hatóanyagot előnyösen mikrokapszulázott formában tartalmazhatják, szokásos hígítóanyagok [pl. víz, olajok és/vagy szuszpendálószerek, pl. polietilénglikolok stb.] jelenlétében. A készítmények további segédanyagokat (pl. konzerválószereket, ízjavító adalékokat stb.) tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket a hatóanyag és gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A szilárd gyógyszerformák előállítása során pl. a hatóanyagot a segéd- és/vagy hordozóanyagokkal szokásos módon összekeverjük és nedves vagy száraz úton granuláljuk. A felhasznált adalékanyagok jellegétől függően adott esetben egyszeri összekeveréssel közvetlenül tablettázható port készíthetünk. A granulátumot vagy porkeveréket közvetlenül kapszulába tölthetjük vagy szokásos módon tablettamagokká préselhetjük, amelyeket önmagában ismert módon drazsírozhatunk.
Találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületeket különösen nemszteroidális gyulladásgátló vagy reumaellenes gyógyszerek beadása által előidézett gasztrointesztinális vérzések kezelésére alkalmazhatjuk. Ezek akár életveszélyes gyomorvérzéseket is okozhatnak, különösen olyan betegek esetében, akik a nemszteroidális gyulladásgátló vagy reumaellenes szert hosszabb időn át nagyon mennyiségben szedték (pl. reumaterápia). Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint nemszteroid gyulladásgátló vagy reumaellenes gyógyszerekkel hosszabb időn át folytatott terápia esetén ko-medikációként valamely (I) általános képletű vegyületet (különösen Pinaverium-bromidot) is adagolunk. Az (I) általános képletű vegyület (különösen Pinaverium-bromid) és a nemsztereoid gyulladásgátló vagy
HU 208 081 Β reumaellenes gyógyszer kombinált alkalmazásának segítségével az utóbbi gyógyszernek a gyomor-bélrendszerre kifejtett káros mellékhatásai (különösen a gyomorvérzések) visszaszoríthatok és a nemszteroid gyulladásgátló vagy reumaellenes szer elviselhetó'sége lényegesen javítható. A nemszteroid gyulladásgátló vagy reumaellenes szer (NSAID) és az (I) általános képletű vegyület tömegaránya a felhasznált NSAID jellegétó'l függően változtatható és értéke pl. 2:1-1:10, előnyösen 1:1-1:3. A hatóanyagokat külön kiszerelésben vagy közösen formulázva adhatjuk be.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
Plnaverium-tartalmú tabletták
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, rész/tabletta
Pinaverium-bromid 50
Mikrokristályos cellulóz 80
Kukoricakeményítő 17
Laktóz 18
Hidrofób szilícium-dioxid 1
Talkum 3
Magnézium-sztearát 1,5
A Pinaverium-bromidot a cellulózzal, kukoricakeményítővel, laktózzal és szilícium-dioxiddal összekeverjük, majd a keverékhez hozzáadjuk a talkumot és magnézium-sztearátot. Az ily módon kapott masszát 170 mg tömegű tablettákká préseljük.
2. példa
Pinaveriumbromid-tartalmú filmtabletták
Alábbi összetételű filmtablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, rész/filmtabletta
Pinaveriumbromid 50
Mikrokristályos cellulóz 80
Kukoricakeményítő 17
Laktóz 18
Hidrofób szilícium-dioxid 1
Talkum 8
Magnézium-sztearát 1,5
Akrilgyanta 4,5
Polietilénglikol 1
A hatóanyagot a cellulózzal, kukoricakeményítővel, laktózzal és szilícium-dioxiddal összekeverjük. A keverékhez hozzáadjuk a talkumot és magnézium-sztearátot. A kapott masszát 175 mg-os tablettákká préseljük. A tablettákat akrilgyantából, polietilénglikolból és talkumból álló, gyomorsavban oldható filmbevonattal látjuk el.
3. példa
Pinaveriumbromid-tartalmú tabletták
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, rész/tabletta
Pinaveriumbromid 50
Mikrokristályos cellulóz 80
Kukoricakeményítő 17
Laktóz 18
Hidrofób szilícium-dioxid 1
Talkum 3
Magnézium-sztearát 1,5
A Pinaveriumbromidot a cellulózzal, laktózzal és
rész kukoricakeményítővel összekeverjük. A kapott keveréket 5 rész kukoricakeményítőből és 45 rész vízből készített masszával összegyúrjuk és a képződő granulátumot szárítjuk, majd szitálás után a talkummal, szilícium-dioxiddal és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott keveréket 250 g tömegű tablettákká préseljük.
4. példa
Pinaveriumbromid-tartalmú filmtabletták Alábbi összetételű filmtablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, rész/filmtabletta
Pinaveriumbromid 50
Mikrokristályos cellulóz 80
Kukoricakeményítő 17
Laktóz 18
Hidrofób szilícium-dioxid 1
Talkum 3
Magnézium-sztearát 1,5
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 3
Polietilénglikol 1
A Pinaveriumbromidot a cellulózzal, laktózzal és 12 rész kukoricakeményítővel összekeverjük. A kapott keveréket 5 rész kukoricakeményítőbó'l és 45 rész vízből készített pasztával összegyúrjuk, a képződő granulátumot szárítjuk és szitálás után a talkummal, szilícium-dioxiddal és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott keverékből 170 mg-os tablettákat préselünk.
A tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózból és polietilénglikolból álló, gyomorsavban oldható filmbevonattal látjuk el.
5. példa
Pinaveriumbromid-tartalmú kapszulák
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, rész/kapszula
Pinaveriumbromid 50
Mikrokristályos cellulóz 80
Kukoricakeményítő 17
Laktóz 18
Hidrofób szilícium-dioxid 1
Talkum 3
Magnézium-sztearát 1,5
A Pinaveriumbromidot a cellulózzal, laktózzal és 12 rész kukoricakeményítővel összekeverjük. A kapott keveréket 5 rész kukoricakeményítőből és 45 rész vízből készített pasztával összegyúrjuk, a képződő granulátumot szárítjuk, szitáljuk, majd a talkumot, szilíciumdioxidot és magnézium-sztearátot hozzákeverjük. A kapott keveréket megfelelő nagyságú kemény-zselatinkapszulákba töltjük.
A granulátumot kívánt esetben a megfelelő egyszeri dózist tartalmazó adagokban csomagocskákba tölthetjük.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű kvaterner N-benzil-N-{2-[2-[(lS,5S)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]-hept-2-il]-etoxi]-etil}-morfohnium-sót (mely képletben
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;'
    R3 jelentése halogénatom és
    X jelentése halogenid-anion) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos inért gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük, galenikus formára hozzuk és a gyomor-bélfalak perifériás - különösen mikrovaszkuláris - tartományában fellépő vérkeringészavarok és a gyomor-bélfalaknak gyógyszerek - különösen nemszteroidális gyulladásgátló gyógyszerek vagy vegyi anyagok gasztrotoxikus dózisai által előidézett sérülései megelőzésére és kezelésére alkalmas,
    5 nagyobb emlősöknek vagy embernek beadható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként az N-(2bróm-4,5-dimetoxi-benzil)-N- {2-[2-[( 1 S,5S)-6,6-di10 metil-biciklo[3.1.1]hept-2-il]-etoxi]-etil}-morfolin valamely hidrogén-halogenidjét alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként N-(2-bróm4,5-dimetoxi-benzil)-N- {2-[2-[( 1 S,5S)-6,6-dimetil-bi15 ciklo[3.1.1 ]hept-2-il]-etoxi]-etil }-morfolinium-bromidot alkalmazunk.
HU904054A 1989-07-07 1990-07-02 Process for producing stomach protecting pharmaceutical compositions comprising n-benzyl-/(1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylethoxyethyl/-morpholinium salts HU208081B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3922387A DE3922387A1 (de) 1989-07-07 1989-07-07 N-benzyl-n-((1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylaethoxy-aethyl)-morpholinium-salze enthaltende gastroprotektiv wirksame pharmazeutische zubereitungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904054D0 HU904054D0 (en) 1990-12-28
HUT54497A HUT54497A (en) 1991-03-28
HU208081B true HU208081B (en) 1993-08-30

Family

ID=6384504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904054A HU208081B (en) 1989-07-07 1990-07-02 Process for producing stomach protecting pharmaceutical compositions comprising n-benzyl-/(1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylethoxyethyl/-morpholinium salts

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5232686A (hu)
EP (1) EP0406743B1 (hu)
JP (1) JP3090211B2 (hu)
KR (1) KR0156926B1 (hu)
AT (1) ATE114969T1 (hu)
AU (1) AU633331B2 (hu)
CA (1) CA2020171C (hu)
DE (2) DE3922387A1 (hu)
DK (1) DK0406743T3 (hu)
HU (1) HU208081B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2748206B1 (fr) * 1996-05-06 1998-07-31 Solvay Pharma Utilisation de bromure de pinaverium dans la prevention des phenomenes proliferatifs des cellules du tractus hepatodigestif et des maladies qui en resultent
JP2004520422A (ja) * 2001-03-08 2004-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新しい用途
KR200479194Y1 (ko) 2014-12-03 2015-12-31 왕기현 원단 해포장치

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2097032B1 (hu) * 1970-07-29 1973-08-10 Berri Balzac
US3845048A (en) * 1971-07-06 1974-10-29 Berri Balzac Terpene derivatives
GB1438092A (en) * 1974-01-09 1976-06-03 Science Union & Cie Benzene-sulphonamides and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU5871690A (en) 1991-01-10
DE59007910D1 (de) 1995-01-19
EP0406743B1 (de) 1994-12-07
EP0406743A3 (en) 1992-01-02
KR910002446A (ko) 1991-02-25
JP3090211B2 (ja) 2000-09-18
DK0406743T3 (da) 1995-02-13
DE3922387A1 (de) 1991-01-17
CA2020171A1 (en) 1991-01-08
CA2020171C (en) 2002-08-20
KR0156926B1 (ko) 1998-11-16
US5232686A (en) 1993-08-03
HUT54497A (en) 1991-03-28
EP0406743A2 (de) 1991-01-09
AU633331B2 (en) 1993-01-28
ATE114969T1 (de) 1994-12-15
JPH0344325A (ja) 1991-02-26
HU904054D0 (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5200198A (en) Medicament and its production and use in the treatment of pain, inflammation and fever in man and animals
US6017932A (en) Pharmaceutical compositions containing at least one NSAID having increased bioavailability
US5466436A (en) Medicaments for treating inflammatory conditions or for analgesia
JPH0148247B2 (hu)
US4808631A (en) Aromatic acid derivatives
PT97550B (pt) Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo ibuprofeno, e uma prostaglandina
HU208081B (en) Process for producing stomach protecting pharmaceutical compositions comprising n-benzyl-/(1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylethoxyethyl/-morpholinium salts
US4256747A (en) Antiphlogistic pharmaceutical compositions and method of use
US4590183A (en) Gastric cytoprotection with sodium thiosulfate in oral administration of aspirin
CA1307739C (en) Anti-inflammatory compositions
JPS648602B2 (hu)
EP0017169B1 (en) Improved anti-inflammatory combinations having reduced ulcerogenicity
JPS6019893B2 (ja) 抗潰瘍剤
EP0132880B1 (en) Pharmaceutical compositions containing epinine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US3422203A (en) Treatment of depression with diphenyl prop-2-enylamine derivatives
CA1056306A (en) Pharmaceutical compositions containing 2-naphthyl-butyric acid derivatives
US4585764A (en) Gastric cytoprotection with 3,3'-thiobis[propanoic acid] in oral administration of aspirin
GB2117238A (en) Morniflumate pharmaceutical compositions having antiinflammatory, analgesic, antipyretic and gastroprotective activity
JPS61165327A (ja) 肝疾患治療薬
JPH02172920A (ja) 抗潰瘍剤
JPH04295427A (ja) 口内炎治療剤
HU197670B (en) Process for producing composition comprising 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine or pharmaceutically suitable acid addition salt thereof as active ingredient
EP0199170A1 (en) Composition and method for providing cytoprotection of the gastric mucosa in a mammal receiving aspirin
JPS62174020A (ja) 急性胃炎治療剤