JPH04295427A - 口内炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、下記の式〔Ｉ〕で表さ
れる化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を主
成分とする口内炎治療剤に関する。

【０００２】

【化２】

【０００３】ここに、Ｒ１　、Ｒ２　は、同一又は異な
って、水素又はハロゲンを表す。

【０００４】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で表される化合
物は、消化性潰瘍治療作用を有し、医薬品として有用な
化合物であるとして既に公知のものである（特公昭５９
−０２５７６５号公報他）　。

【０００５】

【従来の技術】口内炎は臨床症状からカタル性口内炎、
アフタ性口内炎、潰瘍性口内炎、壊死性口内炎等に分類
することができる。病理組織学的には、粘膜表層上皮の
中心部に崩壊や脱落がみられ、底部にリンパ球、顆粒球
、形質細胞などの浸潤がある。

【０００６】口内炎は強い自発痛や食物摂取時の疼痛が
継続するため、苦痛を伴うものである。口内炎の治療は
これまで、直接薬剤を患部に作用させる局所療法と経口
剤、注射剤などによる全身療法とがあった。局所療法に
は、口腔内の洗浄のほか、副腎皮質ステロイド剤の外用
、テトラサイクリン軟膏の塗布、鎮痛のための局所麻酔
用デリーの塗布等が行われていた。全身療法としては、
ビタミンＢ群、ビタミンＣ、塩化リゾチームの内服、注
射剤ではγグロブリン製剤の投与等が行われていた。

【０００７】しかしながら、これらの治療においては治
癒期間が１〜２週間と比較的長く、著効の得られる治療
法がないため、患者は口内炎が消失するまで苦痛を甘受
しなければならない状態が続いていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記の
現状に鑑み、口内炎を短期間に治療する薬剤の発見に鋭
意努力を重ねた。従って、本発明の目的は、短期間で効
果を奏する新規な口内炎治療剤の発見にあった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的の
ために、偶然のことではあったが、一般式〔Ｉ〕で表さ
れる化合物がよいことをつきとめ、本発明の課題の解決
手段に到達することができた。

【００１０】本発明の要旨は、一般式〔Ｉ〕で表される
化合物又は薬理学的に許容される酸付加塩を口内炎治療
剤として適用するところにある。

【００１１】一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１　、Ｒ２　で
表される置換基のハロゲンとしては、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素等を挙げることができる。

【００１２】一般式〔Ｉ〕で表される化合物としては、
例えば、以下のものを挙げることができる。

【００１３】 ２’　−クロロベンゾグアナミン　（化合物番号　１５
２）４’　−クロロベンゾグアナミン　（化合物番号　
１５３）３’，４’−ジクロロベンゾグアナミン　（化
合物番号　１５６）３’　−クロロベンゾグアナミン　
（化合物番号　１５９）２’，４’−ジクロロベンゾグ
アナミン　（化合物番号　１６０）

【００１４】 ３’，５’−ジクロロベンゾグアナミン（化合物番号　
１６６）２’，４’−ジクロロベンゾグアナミン　（化
合物番号　１６７）２’，５’−ジクロロベンゾグアナ
ミン　（化合物番号　１６９）（一般名、イルソグラジ
ン）

【００１５】 ２’，６’−ジクロロベンゾグアナミン　（化合物番号
　１７０）３’−フルオロベンゾグアナミン　（化合物
番号　１８１）４’−フルオロベンゾグアナミン　（化
合物番号　１８５）２’−ブロモベンゾグアナミン　（
化合物番号　２５１）２’−ヨードベンゾグアナミン（
化合物番号　２５２）

【００１６】本発明化合物の薬理
学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩、酢酸、ク
エン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。

【００１７】本発明化合物の本発明に係る薬理効果がい
かなる機作に基づくものであるかは明瞭ではない。

【００１８】本発明化合物を口内炎治療剤として適用す
るにあたっては、通常の投与形態を採用することができ
る。

【００１９】本発明化合物は極めて毒性が低いことが判
っている。

【００２０】本発明化合物を医薬として投与する場合、
同時に投与すべき薬剤と併用するか又は混合することに
より適用することができる。本発明化合物はそのまま又
は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例
えば０．０１％〜９９．５％、好ましくは　０．１％〜
９０％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与
することができる。

【００２１】担体としては、固形、半固形、又は液状の
希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が
用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与するこ
とが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内
投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与する
ことができる。これらの投与方法に適した剤型で投与さ
れるのはもちろんである。例えば、特に経口投与が好ま
しい。

【００２２】口内炎治療剤としての用量は、年齢、体重
、等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考
慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に
対して本発明の有効成分量として、１日あたり、　１０
０μｇ　〜３０ｍｇ／日／ヒトの範囲が、好ましくは、
　５００μｇ　〜１０ｍｇ／日／ヒトの範囲が一般的で
ある。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆
にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日１
〜３回に分割して投与することが望ましい。

【００２３】経口投与は固形又は液状の用量単位、例え
ば、末剤、散剤、細粒剤、錠剤、糖衣剤、フィルム剤、
カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロ
ップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる
。

【００２４】末剤は活性物質を適当な細かさにすること
により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成
し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、
マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合する
ことにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分
散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。

【００２５】カプセル剤は、まず上述のようにして粉末
状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように
顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカ
プセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢
剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固
形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態の
ものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる
。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナ
トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル
剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することがで
きる。

【００２６】また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し
、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とするこ
とができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、
顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を
加えたのち又は粉末混合物を直接打錠することにより製
造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上
述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例え
ば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（
例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油など）、
再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナ
イト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用し
てもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ
、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物
質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆
粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するか
わりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形
態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。

【００２７】このようにして作られる顆粒は、滑沢剤と
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着するこ
とを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物
をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコ
ーティングや糖衣を施すことができる。また薬物は、上
述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流
動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい
。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護
被覆、又はその代わりに若しくはその上に、糖や高分子
材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも
用いうる。

【００２８】他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ
、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含
有するように用量単位形態にすることができる。シロッ
プは、化合物を適当な甘味剤を含む水溶液に溶解して製
造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を
用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒
性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤
や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルア
ルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サ
ッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができ
る。必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマ
イクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をした
り、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることによ
り作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

【００２９】組織内投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射
用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁
剤の形態を用いることによって行うことができる。これ
らのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する
非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又
は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することによ
り製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や
塩溶液を添加してもよい。直腸投与は、化合物を低融点
の水に可溶又は不溶の固体により製造し、坐剤を用いる
ことによって行うことができる。

【００３０】

【実施例】以下に本発明の実施例及び試験例を掲げて、
本発明を更に詳しく説明する。

【００３１】実施例１ マレイン酸イルソグラジン　（本発明化合物のうち化合
物番号　１６９の化合物のマレイン酸塩）の２ｇ　をと
り、乳糖７０ｇ　、コーンスターチ３０ｇ　と均一に混
合したのち、これに１６％のヒドロキシプロピルセルロ
ース溶液２５ｍｌを加え、攪拌造粒を行った。これを乾
燥後整粒し、ステアリン酸マグネシウム２ｇ　、タルク
２ｇ　を加えて混合し、ロータリー打錠機にて錠剤とし
た。

【００３２】 処方１錠　１１０ｍｇ中 マレイン酸イルソグラジン　　　　２ｍｇ乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇコーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　４ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　２ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２ｍｇ

【００３３】実施例２ マレイン酸イルソグラジン４ｇ　に乳糖　９９６ｍｇを
加えて均一に混合し、　０．４％マレイン酸イルソグラ
ジンを含む散剤とした。

【００３４】実施例３ マレイン酸イルソグラジン　１００ｍｇをとり、８０％
ｗ／ｖ　のエタノールに溶解し全量を　１００ｍｌとし
注射剤とした。

【００３５】実施例４ マレイン酸イルソグラジン　４００ｍｇをとり、　０．
５％メチルセルロース生理食塩水に懸濁し、全量を　１
００ｍｌとし、注射剤とした。

【００３６】試験例１ 以下に本発明の臨床効果を掲げて、本発明の効果を明記
する。

【００３７】アフタ性口内炎患者５例に対して、外来受
診日を投薬開始日とし、マレイン酸イルソグラジン製剤
（実施例１で取得した錠剤）２ｍｇを１日２回、５日間
経口投与した。結果を表１に示した。

【００３８】治癒までの日数。多発性口内炎であった症
例では治癒までに４日間を要したが（症例４）、他の単
発性口内炎４例では３日以内に口内炎の消失を認めた。 平均治癒日数は、単発の口内炎では　２．３日であり、
全平均では、　２．６日であった。症状消失までの日数
。外来受診時に口内炎の強い疼痛を訴えたが、本発明製
剤投与後３日以内に全例疼痛の消失を認めた。なお、単
発性口内炎の４例は２日間で疼痛が消失した。

【００３９】副作用。投与期間中、とくに副作用を認め
なかった。再発の有無。口内炎治癒後の再発について投
与終了後１ヵ月間観察したが、再発は１例もなかった。

【表１】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記の式〔Ｉ〕で表される化合物又は
   その薬理学的に許容される酸付加塩を主成分とする口内
   炎治療剤。 【化１】 ここに、Ｒ１　、Ｒ２　は、同一又は異なって、水素又
   はハロゲンを表す。