JPH0344325A - 第４級ｎ−ベンジル−ｎ−｛２−〔２−（（１ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕−ヘプト−２−イル）エトキシ〕エチル｝モルホリニウム塩を含有する胃保護作用を有する製薬学的調剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、胃壁／腸壁の周囲領域内、殊に微細血管領域
内での血液循環障害および医薬品もしくは化学薬品の胃
毒性用量によって誘発された、大型の哺乳動物、殊にヒ
トの胃腸領域の損傷を予防しかつ治療するための第４級
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−［２−（（ｌ　ｓ、５５）−
６，６−ジメチルビシクロ［３，１，１１−ヘプト−２
−イル）エトキシ１−エチル）−モルホリニウム塩に関
する。殊に、本発明は、例えばりウマチの治療において
非ステロイド性抗炎症性医薬品の屡々の慢性的な摂取に
よって惹起され得る胃／腸領域の損傷の予防および治療
に関する。

従来の技術 非ステロイド性消炎剤およびリウマチ治療剤（＝非ステ
ロイド抗炎症剤、以下略してＮ５ＡＩＤｓとする）には
、特に置換安息香酸誘導体、例えばサリチル酸誘導体、
例えばアセチルサリチルａ（−アスピリン・）もしくは
サリチルアミド：アントラニル酸誘導体、例えばフルフ
ェナム酸；アリール酢酸誘導体、例えば置換フェニル酢
酸誘導体、例えばジクロ７エナク（Ｄｔｃｌｏｆｅｎａ
ｃ）もしくはイブフェナク（Ｉｂｕｆｅｎａｃ）、置換
インドール酢酸誘導体、例えばインドメタシンもしくは
置換２−フェニルプロピオン酸誘導体、例えばイブプロ
フェン（Ｉ　ｂｕｐｒｏｆ　ｅｎ）　；キノリンカルボ
ン酸誘導体；ピラゾリンジオン誘導体、例えばジフェニ
ルピラゾリンジオン誘導体、例えばフェニルブタシンも
しくはオキシ７エンブタゾン；フェニルピラゾロン誘導
体、例えばフェナジン、アミノフェナジンもしくはプロ
ピ７エナゾン：オキシカム誘導体、例えばピロキシカム
（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）もしくはテノキシカム（Ｔａｎ
ｏｘｉｃａｍ）が属する。

Ｎ５ＡＩＤｓがシクロオキシゲナーゼ抑制作用を有し、
ひいては内在性プロスタグランジン形成に対して抑制作
用を有することは、公知である。グロスタグランジンは
、比較的に高い濃度で胃腸領域の壁内に存在している。

このプロスタグランジンは、胃腸生理において重要な役
割を演じ、かつ胃腸領域の数多くの機能に影響を及ぼす
。すなわち、プロスタグランジンは、例えば酸分泌抑制
作用とともに胃粘膜の血液潅流を促進させかつ粘膜保護
する性質をも示す。

Ｎ５ＡＩＤｓは、周知のように、殊に長時間の使用の際
に、胃／腸領域の粘膜および壁に重大な損傷、例えば出
血ないし重大な胃出血・および病巣を生じうる。

潰瘍治療薬としてとにかく成果を収めて使用されるＨ２
−受容体拮抗作用を有する物質は、胃／腸領域でＮＳＡ
　Ｉ　Ｄ　ｓによって誘発される損傷を十分な効果をも
って阻止することができない。

発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、胃／腸壁の周囲血液潅流、殊に微細血
管での血液潅流の損傷、および胃／腸領域での医薬品、
およびＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓおよび化学薬品の胃毒性用量
によって誘発される損傷を予防しかつ治療するための医
薬品を開発することである。

鎮痙性を有する第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−［２−
（（ｌ　Ｓ　、５　Ｓ　）−６，６−ジメチルビシクロ
［３，１，１］−］ヘプトー２−イルエトキシ］−エチ
ル）−モルホリニウム塩は、フランス国特許第２０９７
０３２号明細書もしくは西ドイツ国特許第２１３７９８
８号明細書の記載から公知である。

前記特許の範囲内で生じるビナベリウムゞプロミド（−
Ｎ−（２−ブロム−４，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ
−（２−［２−（（ｌ　Ｓ、５５）−６，６−ジメチル
ビシクロ［３，１，１］ヘプト−２−イル）−エトキシ
］−エチル）−モルホリニウムプロミド）は、例えばジ
セテル（Ｄｉｃｅｔｅｌ”）の商品名で鎮痙剤として市
販されている。

本発明によれば、胃壁／腸壁の周囲領域内、殊に微細血
管領域内での血液循環障害および医薬品、殊に非ステロ
イド炎症抑制作用を有する医薬品または化学薬品の腎毒
性用量によって誘発された、大型の哺乳動物およびヒト
の胃壁／腸壁の損傷を予防しかつ治療するための製薬学
的調剤を得るための、一般式Ｉ： １式中、 Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし
、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、Ｘ−は薬理学的に認容性
の酸の陰イオンを表わす］で示される第４級Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−［２−（（ｌ　ｓ　、５　ｓ　）−６，
６−ジメチルビシクロ［３，１，１］−ヘプト−２−イ
ル）エトキシ］−エチル）−モルホリニウム塩が得られ
る。

式Ｉの塩の場合には、Ｘ−は、生理的に認容性の無機ま
たは有機酸の陰イオンを表わす。無機酸の陰イオンとし
て、例えばハロゲン化物、殊に臭化物および塩化物は適
当であり、まＩ；硫酸塩または燐酸塩も適当である。有
機酸として、例えば低級脂肪族または芳香族スルホン酸
、殊に低級アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸または場合によってはベンゼン環中で低級アルキル基
もしくはハロゲン原子によって置換されたベンゼンスル
ホン酸、例えばトルエンスルホン酸は、適当でアル。

式Ｉの化合物において置換基Ｒ１−Ｒ３が低級アルキル
基またはアルコキシ基を表わす場合には、これらの置換
基は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、１〜４個
、特に１〜２個の炭素原子を有することができ、かつ殊
にメチル基およびメトキシ基を意味することができる。

置換基Ｒ１，Ｒ３がハロゲン原子を表わす場合には、弗
素原子、塩素原子または臭素原子、殊に臭素原子が当て
はまる。

殊に、ビナバリウム塩、例えばビナバリウム臭化物（市
販製品Ｄｉｃｅｔｅｌ”）は、適当であることが判明し
た。

式Ｉの化合物は、それぞれＲ配置またはＳ配置であって
もよい、ビシクロへブタン環骨格（式Ｉ参照）の１位、
２位および５位にキラール中心を含有する２−（６，６
−ジメチルビシクロー［３，１，１］］ヘプトー２−イ
ル−エタノール誘導体である。式■の化合物中に含有さ
れている２−（６，６−ジメチルビシクロー［３，１，
１１ヘプト＝２−イル）−エトキシ基は、（−）−β−
ピネン（−（ｌＳ　、５　Ｓ　−（−）−６，６−シメ
チルー２−メチレンビシクロ［３，１，１］ヘプタン）
から誘導されるテルペンアルコールに由来する。このテ
ルペンアルコールの場合、キラール中心は、１位および
５位にＳ配置を有する。それに応じて、２−［２−（（
Ｉ　Ｓ　、５　Ｓ　）−６，６−ジメチルビシクロ［３
，１，１１ヘプト−２−イル）−エトキシ］−エタノー
ル誘導体の場合にもキラール中心は、環骨格の１位およ
び５位にＳ配置を有することができ、キラール中心は、
２位にＳもしくはＲ配置を有することができる。すなわ
ち、式工の物質は、２個のジアステレオ異性体の形で生
じることができる。本発明によれば、式Ｉの化合物の個
々のステレオ異性体の形またはこれらの混合物を使用す
ることができる。

式■の化合物は、７ランス国特第２０９７０３２号明細
書の範囲内で生じる。この式Ｉの化合物は、このフラン
ス国特許明細書に記載の方法によるかまたはこれと同様
にして得ることができる。例えば、式Ｉの化合物は、自
体公知の方法で、式■： で示される化合物を、式■： ｌ １式中、Ｒ１ のを表わし、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記のも Ｙはハロゲン原子を表わす］で示 されるベンジルハロゲン化物を用いて４級化することに
よって得られる。

弐■の化合物は、自体公知の方法で、例えばフランス国
特許第２０９７０３１号明細書に記載の方法によるかま
たは同様にして、式■：で示される不飽和テルペンアル
コールから出発して、これを長当たり式Ｖ： の相応する飽和アルコールに水素化し、引続きこの式Ｖ
のアルコールを式■： ［式中、Ｙは前記のものを表わす］で示されるモルホリ
ンエチルハロゲン化物と反応させることによるか、或い
は式■のアルコールを長当たり式■の化合物と反応させ
、引続き反応生成物を水素化することにより、得ること
ができる。

式Ｖの天然（−）−β−ピネンから得られたアルコール
およびその誘導体の場合には、キラール中心は、ビシク
ロへブタン骨格の１位および５位にＳ配置を有すること
ができ、キラール中心は、２位にＳまたはＲ配置を有す
ることができる。式ＩＶの不飽和アルコールまたはその
反応生成物を化合物■で水素化する場合には、立体異性
体混合物は、キラール中心で２位にＲ配置されかつＳ配
置された化合物から生じ、この化合物の組成は、水素化
の種類に応じて変動させることができる。この混合物か
ら、個々の立体異性体形は、必要に応じて、常用の分離
法により、例えば適当な塩を分別結晶させるか、または
クロマトグラフィー法により含量を増大させることがで
き、かつ単離することができる。他の反応の場合には、
ビシクロへブタン骨格での配置はそのまま残存している
。すなわち、式■の最終生成物として使用される出発生
成物に応じて立体異性体混合物または立体異性体純粋の
物質が得られる。立体異性体混合物は、必要に応じて自
体公知の方法で分離することができる。

意外なことに、式■の第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−
（２−（（Ｉ　Ｓ　、５　Ｓ　）−６，６−ジメチルビ
シクロ［３，１，１］−ヘプト−２−イル）エトキシ］
−エチル）−モルホリニウム塩は、予め知られた鎮痙作
用以外に胃／腸領域中での血液潅流障害、殊に胃／腸壁
の周辺範囲内および微細血管範囲内での欝血、ならびに
血行静止および出血の発生に拮抗作用し、かつ胃／腸領
域内で、医薬品および別の化学物質、例えば胃／腸壁を
損ないうるアルコール、殊に薬理学的作用プロフィール
がプロスタグランジン合皮の阻害をも包括する医薬品お
よび物質の青電性用量の支障ある影響に対して１つの保
護作用を発揮する能力をも有することが見い出された。

従って、式Ｉの塩はＮ５ＡＩＤｓ、例えば前記の消炎剤
および抗リウマチ薬によって惹起される胃／腸壁の損傷
の予防および治療に有効であることが判明している。

胃／腸領域内での出血およびＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓにより
誘発された出血性病変に対する式Ｉの化合物の保護作用
は、動物での薬理学的標準試験および臨床学的研究で検
出することができる。

薬理学的試験の記載。

１、アスピリン（Ａｓｐｉｒｉｎ”）によって誘発され
た病変に対する化合物の抑制作用の測定１回の試験投与
量あたり１８０〜２００ｇの体重を有する少なくとも６
匹の雄のラットの詳を使用する。これらの動物を２４時
間空腹のままにしておき、この場合には動物に水を無制
限に与える。試験物質を動物の体重１００９あｔ；り懸
濁媒体０．５ｍＱ（１％のメチルセルロース溶液）中に
懸濁させて経口投与する。動物の対照群には、懸濁媒体
の相応する用量のみを与えておく。試験物質を投与して
から１時間後に、同様に動物の大衆１００９あたり懸濁
媒体０゜５ｍＱ中に懸濁させたアセチルサリチル酸２０
０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。動物をアスピリンを投与
してから５時間後に死亡させる。胃を取り出し、切開し
、粘膜中に形成されｔ；病変の数および大きさを評価す
る。この評価は、ミュンヒオ７　（０，Ｍｔｌｎｃｈｏ
ｆｆＸＡｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、（Ｄｒｕｇ　Ｒ
ｅｓ、）４．３４１〜３４４　（１９５４）　）による
方法を変えて行なう。平均値および標準偏差を計算し、
これから対照群に対する％での試験物質の抑制作用を測
定する。

結果は、次の第１表に記載されている。

第１表 物質　　　　　　　　　経口投与量 マイクロモル／ｋｇ ラットの胃内でア スピリン（Ａｓｐｉｒｉｎ ・）誘発された病変 に対する抑制作用 抑制作用率％ ビナベリラムプロミド１） トランスーピナペリウムブロミド２） シス−ビナベリラムプロミド３） ００ １５ ００ １５ ００ １５ １１立体異性体混合物 ２２２位での置換基 ジメチルメチレン基に対してトランス位３１２位での置
換基 ジメチルメチレン基に対してシス化 ２、ラットの胃腸領域内で化学的有害物質によって誘発
される血管障害、殊に出血性病変に対する物質の保護作
用の測定。

試験のためには、１回の試験投与量あたり対照群として
、１６０〜２００ｇの体重を有するスプレーグーダウレ
イ（Ｓｐｒａｇｕｓ−Ｄａｙ　１ｅｙ）産のラットそれ
ぞれ３〜４匹の群を使用する。試験を２回繰返し、結果
を測定した。空腹のラットに食塩水中の試験投与量の懸
濁液を投与するかないしは対照に懸濁剤のみを食道ゾン
デを用いて胃内投与する。５または３０分の時間間隔後
ないしはｌ、２または６時間の時間間隔後、動物にそれ
ぞれ損傷薬剤１ｍ１２（１００％のエチルアルコール、
０．６Ｎ塩酸水溶液または０．２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液）を胃内投与する。損傷薬剤を投与してから１時間
後に、動物を死亡させる。死体解剖の場合に、胃／腸壁
中で起こった病変の程度を評価し、その面積をコンピュ
ーターを用いるプラニメトリー（Ｐｌａｎｉｍｅｔｒｉ
ｅ）によって測定し、かつ腺の胃面積の百分率として計
算する。

次の第■表には、ビナベリラムプロミドを用いて得られ
た試験結果が記載されている。

第■表 ビナベリラムプロミドを 用いての前処理 胃内投与量　　時間間隔 ｍｇ／　ｌ　ＯＯｙ ラット 損傷を与える　　　　損傷： 薬剤　　　　　　　　出血性病変 １ｍ７２　　　　　　　　腺の胃面積に対する％ ３０分 加分 １時間 ２時間 ３０分 加分 加分 加分 ２Ｈ５０Ｈ ２Ｈ５０Ｈ ２Ｈ５０Ｈ ２Ｈ５０Ｈ Ｏ，６Ｎ　ＨＣｌ ０．６Ｎ　ＨＣｌ ０．２Ｎ　Ｎａ０Ｈ Ｏ，２Ｎ　ＮａＯＨ ２１，６±１．７ ０．１±０．１ １７．６±２．７ ０．７±０．６ ２２．９±１．９ ０．３±０．２ 前記の薬理学的試験結果により、物質は経口投与後に、
胃腸領域内での多数の化学物質の損傷の影響に対して強
力に迅速に開始される保護作用ならびに長時間維持され
る保護作用を発揮し、かつ出血性康爛の発生を有効に抑
制することができることが明らかになる。

この物質は、胃／腸領域内、殊に胃／腸壁の微細血管範
囲で鎮痙作用と細胞保護作用との組合せによって特徴付
けられ、かつ医薬品、殊にＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓおよび別
の化学物質の胃毒性用量によって誘発される損傷から胃
／腸領域を保護することができる。

この物質は、本発明によれば、胃／腸壁の周辺範囲内、
殊に微細血管範囲内での血液循環障害および医薬品、殊
にＮ５ＡＩＤｓまたは化学薬品の胃毒性用量によって誘
発される胃／腸壁の損傷を予防しかつ治療する薬理学的
調剤の製造のための作用物質として使用することができ
る。使用すべき投与量は、個別的に異なっていてもよく
、かつ勿論処理すべき状態および使用される物質の種類
に応じて変動する。一般に、ヒトに経口投与するのに適
当であるが、しかし大型の哺乳動物に対しては、単位用
量あたり作用物質ｌＯ〜１００ｍｇ、殊に２０〜６０ｍ
ｇの作用物質含量を有する医薬形が適当である。

化合物は、本発明によれば、常用の製薬学的助剤および
製薬学的担持剤と一緒に固体または液状の製薬学的調剤
中に含有されていてもよい。固体の経口投与可能な調剤
の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または施糖衣
剤を挙げることができる。この調剤は、製薬学的に常用
の無機担持剤および／または有機担持剤、例えばタルク
、乳糖または澱粉を、製薬学的に常用の助剤、例えば滑
剤または錠剤崩壊剤を含有することができる。調剤には
、味覚を隠す被膜を設けるのが好ましい。有利にマイク
ロカプセルの形の作用物質の懸濁液または乳濁液のよう
な液状調剤は、常用の希釈剤、例えば水、油および／ま
たは懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等を含有す
ることができる。付加的に、他の助剤、例えば保存剤、
矯味剤等を添加することもできる。

作用物質は、製薬学的助剤および／または製薬学的担持
剤と、自体公知の方法で混合しかつ処方することができ
る。固体の医薬形を得るために、作用物質は、例えば助
剤および／または担持剤と、常法で混合し、かつ湿式ま
たは乾式で造粒することができる。使用される添加剤の
種類に応じて、場合によっては１回の混合によって直接
に錠剤化可能な粉末を得ることができる。顆粒剤または
粉末剤は、直接にカプセル剤中に詰め込むことができる
か、または常法で錠剤のコアに圧縮することができる。

これらの薬剤は、必要に応じて自体公知の方法で糖衣を
施こすことができる。

本発明によれば、物質は、殊にＮ５ＡＩＤｓの摂取によ
って惹起された胃腸での出血の予防および治療に使用さ
れ、この場合この出血は、殊に長時間に亘って、例えば
リウマチの治療の範囲内で大量のＮ５ＡＩＤｓを摂取す
るような患者の場合に生命を脅かす胃出血をまねきうる
。本発明によれば、それに応じて、Ｎ５ＡＩＤＳを用い
ての長時間維持される治療の場合に式Ｉの化合物、殊に
ピナベリウムプロミドを用いての共投薬を実施すること
は、有利であることが判明している。Ｎ５ＡＩＤｓを式
Ｉの化合物、殊にピナベリウムプロミドと組み合わせて
使用することによって、胃腸領域に対するＮ５ＡＩＤｓ
の損傷する副作用、殊に胃出血を惹起する作用は、抑制
することができ、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓ治療の認容性は、
本質的に改善することができる。Ｎ５ＡＩＤｓの群から
の作用物質と、式Ｉの化合物との量比は、使用したＮ５
ＡＩＤｓの種類に応じて変動することができ、かつ例え
ば２：１−１：１０の間、特にｌ：ｌ−１：３の間にあ
ることができる。作用物質は、別個にそれぞれ別々の製
薬学的調製剤の形で投与することができるか、または共
通に製薬学的調製剤の形で調製することができる。

実施例 次の例には、式Ｉの化合物を含有する製薬学的調製剤の
製造が本発明を制限することなしに詳説されている。

例１： ピナベリウムを含有する錠剤 組成物： ビナベリラムプロミド錠剤 製造方法： ビナベリラムプロミド　　　　５０部、微細結晶性セル
ロース　　　　８０部、トウモコシ澱粉　　　　　　　
１７部、乳糖　　　　　　　　　　　　１８部、疎水性
二酸化珪素　　　　　　　１部、タルク　　　　　　　
　　　　　　３部、ステアリン酸マグネシウム　　　１
．５部。

ビナベリラムプロミドをセルロース、トウモコシ澱粉、
乳糖および二酸化珪素と混合する。

その後に、この混合物にタルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムを混入する。こうして得られた物質を１７０ｍ
９の錠剤に圧縮する。

例２： ビナベリラムプロミド被膜錠剤 ビナベリラムプロミド　　　５０部、 微細結晶性セルロース　　　８０部、 トウモコシ澱粉　　　　　　１７部、 乳糖　　　　　　　　　　　１８部、 疎水性二酸化珪素　　　　　　１部、 タルク　　　　　　　　　　　　８部、ステアリン酸マ
グネシウム　　１．５部、アクリル樹脂　　　　　　　
　４．５部、ポリエチレンゲルコール　　　１ｍ。

ビナベリラムプロミドをセルロース、乳糖およびトウモ
コシ澱粉１２部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水４５部からなるペースト状物と一緒に混
練し、こうして生成された顆粒を乾埠する。乾燥した顆
粒の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン
酸マグネシウムを４入し、この混合物を２５０ｍｇの錠
剤に圧縮する。

例４： Ｍビナベリラムプロミド被膜錠剤 ビナベリラムプロミド　　　　　　５０部、微細結晶生
成されたセルロース　　８０部、トウモコシ澱粉　　　
　　　　　　　１７部、乳糖　　　　　　　　　　　　
　　１８部、疎水性二酸化珪素　　　　　　　　　１部
、タルク　　　　　　　　　　　　　　　３部、ステア
リン酸マグネシウム　　　　　１．５部、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース３部、ポリエチレングリコール
　　　　　　１ｇ。

ビナベリラムプロミドをセルロース、乳糖およびトウモ
コシ澱粉１２部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および氷４５部からなるペースト状物と一緒に混
練し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆
粒の篩分ケノ後、タルク、二酸化珪素およびステアリン
酸マグネシウムを混入し、この混合物を１７０ｍｇの錠
剤に圧縮する。

この錠剤にヒトｑキシグロビルメチルセルロースおよび
ポリエチレングリコールからなる胃液可溶性被膜を備え
させる。

例５： ビナベリラムプロミドカプセル剤 ビナベリラムプロミド　　　　　　５０部、微細結晶性
セルロース　　　　　　８０部、トウモコシ澱粉　　　
　　　　　　１７部、乳糖　　　　　　　　　　　　　
　１８部、疎水性二酸化珪素　　　　　　　　　１部、
タルク　　　　　　　　　　　　　　　３部、ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　１．５部。

ビナベリラムプロミドをセルロース、乳糖およびトウモ
コシ教粉１２部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水４５部からなるペースト状物と一緒に混
練し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆
粒の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン
酸マグネシウムを混入し、この混合物を所望の大きさの
硬質ゼラチンカプセル中に詰め込む。

必要に応じて、顆粒を望ましい単位用量に相応する分量
で１ 回分の袋 （薬袋） 中に詰め込む

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、胃壁／腸壁の周囲領域内、殊に微細血管領域内での
   血液循環障害および医薬品、殊に非ステロイド炎症抑制
   作用を有する医薬品または化学薬品の胃毒性用量によっ
   て誘発された、大型の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁
   の損傷を予防しかつ治療するための製薬学的調剤を得る
   ための、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、 Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、 Ｘ＾−は薬理学的に認容性の酸の陰イオンを表わす］で
   示される第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［２−（（１
   Ｓ、５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，１
   ］−ヘプト−２−イル）エトキシ］−エチル）−モルホ
   リニウム塩。 ２、Ｘ＾−がハロゲン化水素酸または低級脂肪族もしく
   は芳香族スルホン酸の陰イオンである、請求項１記載の
   式 I の塩。 ３、薬理学的に認容性の酸のＮ−（２−ブロム−４，５
   −ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−［２−（（１Ｓ，
   ５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３，１，１］ヘプ
   ト−２−イル）−エトキシ］−エチル）モルホリニウム
   塩である、請求項１記載の式 I の塩４、ハロゲン化水
   素酸または低級脂肪族もしくは芳香族スルホン酸の塩で
   ある、請求項３記載の式 I の塩。 ５、プロミドである、請求項４記載の式 I の塩６、胃
   壁／腸壁の周囲領域内、殊に微細血管領域内での血液循
   環障害および医薬品の胃毒性用量、殊に非ステロイド炎
   症抑制作用を有する医薬品または化学薬品によって誘発
   された、大型の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷
   を予防しかつ治療するための製薬学的調剤を製造する方
   法において、請求項１記載の式 I のＮ−ベンジル−Ｎ
   −｛２−〔２−（（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビ
   シクロ［３，１，１］−ヘプト−２−イル）エトキシ〕
   −エチル｝−モルホリニウム塩を常用の製薬学的助剤と
   一緒にして適当な医薬の形に変えることを特徴とする、
   大型の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷を予防し
   かつ治療するための製薬学的調剤を製造する方法。