JPS60169420A

JPS60169420A - リウマチ治療剤

Info

Publication number: JPS60169420A
Application number: JP59269684A
Authority: JP
Inventors: アルミン・ヴエンデル; ヘルムート・ヴエツイヒ; マンフレツド・デイル; シグルド・レイク; イエルク・ハガー; ミクロス・ギスジ
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1983-12-22
Filing date: 1984-12-22
Publication date: 1985-09-02
Also published as: EP0147735A2; US4687766A; FI845019L; EP0147735A3; IL73849A0; ES8707111A1; FI845019A0; DD233076A5; FI83287B; DE3346526A1; DE3476734D1; AU3668584A; NZ210648A; EP0147735B1; PH21823A; FI83287C; DK619484D0; HU193729B; ZA849976B; KR850004395A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はリン脂質を含有する新規なりウマチ治療剤、特
に消炎作用を有するオキシカム（０ｘｉｃ　ａｍ　）誘
導体のほかに特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−
ホスホコリンを１＝１〜１：２０のモル比で含有するり
ウマチ治療剤に関するものである０リウマチ患者の塗擦
には多数の非ステロイド系抗リウマチ剤が使用されてい
る。使用されることの多い物質群はピロキシカムのよう
なオキシカムである。リウマチの治療は普通長期治療で
ある。

普通長い治療期間にわたって治療に使用する必要がある
薬剤に対しては治療範囲に関して特別な要求がなされて
いる。かかる薬剤を毎日服用する結果、吸収場所である
胃腸管、優先的な生物学的変換器官である肝臓、並びに
排除通路における大きい負担を回避することができない
。

オキシカムによる長期治療の場合に、例えば、胃腸管障
害を含む出血、造血障害、頭痛、めまい、肝臓障害、腎
臓障害および浮腫が現れることがあるのは既知である。

最も多い副作用は胃腸管の障害である。オキシカムは肝
臓および腎臓を経由する間に代謝作用を受け、除去され
る。しかし、このことは、特に肝臓または腎臓の機能が
制約されている患者の場合には顕著な副作用を招くこと
がある。肝臓の機能に障害を有する患者の場合には、生
物学的変換機能が低下して副作用が現れる危険性が高ま
るので、特に注意が払われている。例えば、ストキシカ
ム（Ｓｕｄｏｘｉｃａｍ　）　（４−ヒ）”　ワキシー
２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−
ベンズチアジン−８−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド〕は肝臓毒性が大きいために特許第２８　５６　
８３８号公報には、非ステ日イド系消炎物質に対する胃
の耐容性はリン脂質を投与することにより改善され、こ
の際作用物質対リン脂質のモル比は１；２０以下とする
ことがＴきることが記載されている。

本発明の目的は、特定の作用物質としてオキシカム誘導
体を含有していて、特に肝臓において一層良好な耐許注
を示し、しかもオキシカムの炎症抑制効果を変えないリ
ウマチ治療剤を提供することにある。

全く驚くべきことには、本発明者等は、オキシカム誘導
体を低投与量で使用し次場合には、西独国特許第２８　
５６　８８８号明細書に記載されているリン脂質との併
用による胃腸管における耐容注の改善はすべての場合に
もたらされず、これはただ高投与量の場合に云えること
であることを見い出した。オキシカム誘導体をアルシル
基が１６個、１８個および／″またけ２０個の炭素原子
を有する主として不飽和脂肪酸残基である特定の１．２
−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンと併用すると
、所望の効果が胃腸管内で現れるだけでなく、肝臓にお
いても薬剤に対する耐容性が改善される〇特定の１，２
−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンは７６〜８６
重量％の不飽和脂肪酸残基含有する。脂肪酸残基として
リノール酸残基および／またはリルン酸残基および／ま
たはオレイン酸残基および／またはアラキドン酸残基あ
るいは次の組成：パルミチン酸　１０〜２０重量％ステアリン酸　８〜６重量％オレイン酸　８〜１２重量％リノールｌ！６２〜６９．５重量％リルンｒＲ４〜　７重量％を有する脂肪酸残基混合物を有し、アシル基の個々の含
量が合計で１００重量％となりかつ不飽和アシル基の割
合が全アシル基含量に対して７５〜８６重量％となるよ
・うに選定されている１、２−ジアシル−グリセロ−８
−ホスホコリンが好ましい。

限界値の合計が１００重量％となりかつ不飽和アシル基
の上限値および下限値を示す例は次のものである：パルミチン酸　２０〜１０　重量％ステアリン酸　５〜４　重量％オレイン［１０〜１２　重量％リノール酸　６２〜６８　重量％リルン酸　８〜６　重量％１−および２−アシル基が異なる脂肪酸残基混合物であ
る１、２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンが特
に好ましい。かかる好ましい１，２−ジアシル−グリセ
ロ−８−ホスホコリンにおいて、１位のアシル基は次の
脂肪酸残基混合物：バルミチン酸　２２〜２６　重量％ステアリン酸　６〜９　重量％オレイン＠　８〜１２　重量％リノール酸　５０〜５４　重量％リルン酸　４〜６　重量％からなり、２位のアシル基は次の脂肪酸残基混合物：パルミチン酸　１〜２　重量％ステアリン酸　θ〜　１　重量係オレイン酸　８〜１２　重量％リノール酸　７８〜８５　重量％リルン酸　６〜８　重量係からなり、アシル基の個々の含量は合計が１００重量％
となりかつ不飽和アシル基の割合が７５〜８６重量％と
なるように選定されている。このように限界値が合計で
１００重量％となる例は次のものである：１−アシル基・＝　２２〜２６重量％　バルミチン酸７
〜９重量％　ステアリン酸１２〜９重量％　オレイン酸５４〜５０重量％　リノール酸 −・５〜６重量％　リルン酸２−アシル基：　１〜８重量％　バルミチン酸θ〜　２
重量％　ステアリン酸８〜１２重量％　オレイン酸８５〜７５重量％　リノール酸６〜８重量％　リルン酸特定の１．２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
は次の一般式：で表わされ、式中のＲ１およびＲ８は同一または異なる
基であって、次式：％式％（ただし、Ｊ＝１．４，７．８または１ｏ；ｍ＝０．１
，２．８または４；ｍ＝ｇまたは６である〕で表わされる基、例えば、次の基：０Ｈ８（ＯＨ，）□４Ｃ〇− ０Ｈ８（ＯＨ，）□６０〇− ０Ｈ８（ＯＨ，）、ＯＨ：（３ＨＯＨ，（ＯＨ２，１６
００−ＯＨ８（ＯＨ，）、（ＯＨ：０ＨＯＨ，）、（Ｏ
Ｈ１６Ｃ〇−０Ｈ８０Ｈ，（ＯＨ：０ＨＯＨＢ）８（Ｏ
Ｈ２）６００−ＯＨ，（ＯＨ，）、（ＯＨ：０ＨＯＨ，
）、（ＯＨ２）、００−を示す。

特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
は、所要に応じて、１，２−ジアシル−グリセロ−８−
ホスホエタノールアミ：／’、１．２−ジアシル−グリ
セロ−８−ホスホイノシトール、１，２−ジアシル−グ
リセロ−８−ホスホセリン、１，２−ジアシル−グリセ
ロ−８−ホスホグリセリン、特に１，２−ジアシル−グ
リセロ−８−ホスホエタノールアミンのような他の１，
２−ジアシル−グリセロ−８−ホスフェートまたはその
混合物を２０重量％以下含有することができる。かかる
他のホスホコリンはアシル基として特定の１．２−ジア
シル−グリセロ−８−ホスホコリンと同様な脂肪酸残基
混合物を有する。特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
８−ホスホコリンは既知方法（ＥＰ５４７７０、ＥＰ　
５４７６８．ＥＰ　５４７６９）によって特に大豆から
得ることができる。

オキシカム誘導体としては次の一般式１：（式中のＲ１
はピリジンまたは５−メチル−８−イソキサゾールのよ
うな複素環を示し　Ｒ５１はＲ８と共にベンゼン環また
はチオフェン環のような縮合芳香族環を示す）で表わさ
れる化合物が考えられる。

式１の化合物の例は次の化合物である：４−ヒドロキシ
ー２−メチルーＮ−（２−ピリジル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−８−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド（ピロキシカム月４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（５−メチ　ｉルー８−インキサゾリル）−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド−１，１−
ジオキシド（インキジカムノ；４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−
２Ｈ−チェノ（ｇ、ａ−Ｊ〕−１，２−チアジン−８−
カルボキサミド−１，１−ジオキシド（テノキシカム〕
；４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）
−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド
−１，２−ジオキシド（ストキシカム）。

オキシカムは特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−
ホスホコリンと１＝１〜１：２０Ｏモル比、好ましくは
１：１〜１：１０のモル比で組み合わせることができる
。ヒトの場合に治療に用いる単位服用量は１日当９５〜
８００　＃のオキシカムと１０〜５００ダの１，２−ジ
アシル−グリセロ−８−ホスホコリンとを組み合わせた
もの、好ましくはピロキシカムの場合には１０〜２ｏダ
のピロキシカムあるいはインキジカムの場合には１００
〜ａｏｏ　Ｉｖのインキジカムと５０〜［５０Ｉｖの１
．２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンとを組み
合わせたものである。

特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
は、動物全身の自動放射線写真が示すように、経口投与
後退速かつ持続的に胃および腸の粘膜、特に肝臓中に蓄
積され、薬剤に起因する障害に対する持続的な保護を形
成する。ラットによる生体内実験から分るように、消炎
剤によって誘発される肝臓における負の酵素変化は特定
の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンの添
加によって正常化される。

特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
とオキシカムとからなる新規な組合せを投与または使用
するには、この組合せをカプセル剤、水薬、エマルジョ
ン剤、錠剤、粉剤またはチューイングカプセル剤のよう
な適当な形態にする。

特定ＯＬ　、　２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコ
リンは既知方法によってオキシカムと組み合わせ、所要
に応じて適当な補助材料および充填材料を添加して、例
えば西独国特許公開第３０２２１８６号公報記載の方法
によって軟質ゼラチンカ゛プセル中または好ましくは硬
質ゼラチンカプセル中に充填するごとができる。軟質お
よび硬質のゼラチンカプセル剤は全体を飲み込むかある
いはかみ砕くことができる。

硬質ゼラチンカプセル剤を製造するには、特定の１，２
−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンをオキシカム
と一緒に、薬剤として不活性な担体材料、例えば、ロウ
、硬化油、天然または半合成または合成のトリグリセリ
ドおよびその混合物、例えばカカオ脂、並びに従来の生
薬基材、例えば、ウイツテプソ＃　（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ
　）−生薬基材（Ｈ，Ｐ。

Ｆｉｅｄｌｅｒ　：　「製薬、化粧および関連分野用補
助材料に関する用語（Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌ
ｆＳＳｔＯｆｆ６　ｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ　、　Ｋ
ｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎａｅ　Ｇ
ｅｂｉｅｌｔｅ刀。

（１９７１）第９巻、第５４８〜５０頁および第６８２
〜６８４頁参照〕；脂肪族アルコール；固体炭化水素、
例えば、ワセリンまたは固形パラフィン；飽和脂肪数、
例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸；乳化剤、例えば、エトキシル化トリグリセ
リド、ポリエトキシル化植物油；砂糖の脂肪酸エステル
；シリコーン；ゼラチン；〜へ＊〜〜メチルセルロース
；ヒドロキシプロポキシセルロース；ヒドロキシプロピ
ルセルロース；ポリエチレングリコール；ポリビニルピ
ロリドン；ホリビニルアルクール；ホリアリル酸（Ｐｏ
１ｙａｒｙｌｓａｕｒ　）　オ！びその塩と混合する。

この全体にエタノールを、室温またはこれよシ若干高い
温度において圧力下に流動性の濃厚生成物が得られるよ
うな分量、すなわち生成物がこの温度において圧力下に
輸送するのに丁度十分な小さい粘度またはこれよシ僅か
小さい粘度になるような分量添加する。この生成物は液
体充填用補助装置および加温できる充填用ノズルを具え
た既知の充填装置によって、西独国特許公開第８０２２
１８６号公報に記載されている方法と同様にして、充填
することができる。

特定の１．２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
Ｌ１例えば、充填前に粘稠な１．２−ジアシル−グリセ
ロ−８−ホスホコリン中にオキシカムを入れるか、ある
゛い拡１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
の充填後にオキシカムラ粉末または錠剤の形態で配合す
ることによシ、オキシカムと共に加工することができる
。錠剤または粉末混合物を製造するには、特定の１．２
−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンを固体形態に
する。

これはこの物質の粘度が極めて大きいからである。

２〜１０重量係重量化カルシウムを添加することによシ
固体組成物が得られる。

固体組成物を製造するには、特定の１，２−ジアシル−
グリセロ−３′−ホスホコリンを、これに従来の補助材
料を添加して、水中または有機溶媒、例えば、アルコー
ル、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパ
ツール中、炭化水素、例えば、ヘキサン、塩素化炭化水
素またはその混合物中に溶解または乳濁させ、塩化カル
シウムを添加し、温和に加温しながらかきまぜ、次いで
溶媒を除去する。乾燥粉末が得られる。塩化カルシウム
ｉｌ、２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンの重
量に対して１〜２０％、特に２〜１０％の分量で添加す
る。

１．２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンに対す
る好ましい溶媒はアルコール、特にエタノールである。

洗浄液は水またはアルコール、例えば、メタノールまた
はエタノールである。乾燥には真空回転乾燥、噴霧乾燥
、冷凍乾燥のような従来方法が適当である。乾燥および
粉砕した１、２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリ
ンと塩化カルシウムとの混合物は、所要に応じて、従来
方法によって粉砕または造粒する。生成物を安定化する
ために、１，２−ジアシル−グリセロ−δ−ホスホコリ
ン使用量忙対して０．１〜２重量係の安定剤ｔｅｈ安定
剤混合物、例えば、トキソフェｔｆｆ　−Ａ／アセテー
ト（Ｔｏｘｏｐｈｅｒｏｌａｃｅｔａｔ　）　オよび／
またはアスコルビン酸−パルミチー）　（Ａｓａｏｒｂ
ｉｎｓ’ａｕｒ−ｐａｌｍｉｔ　）を添加するのが有利
である。

オキシカムと特定の１．２−ジアシル−グリセロ−８−
ホスホコリンとからなる経口投与形態の固体薬剤の製造
は次の方法によって行うことができる：粉末混合物：適合した粒度に粉砕したオキシカムと１，２−ジアシル
−グリセロ−８−ホスホコリンとの混合物に従来の製剤
用（ｇａｌｅｎｉｓｏｈ　）補助材料を添加しながら混
合し、次いで錠剤にプレスするかあるいはカプセル内に
充填する。

噴霧による埋封物＜　Ｓｐｒｕｈｅｉｎｂｅｔｔｕｎｇ
ｅｎ　）　ニオキシカムを有機溶媒中または水中に溶解
または分散した溶液または分散液と、１．ｚ−、ｐアシ
ル−グリセロ−８−ホスホコリンを有機溶媒中または水
中に溶解または乳濁させた溶液または乳濁液および塩化
カルシウムを有機溶媒中または水中に溶解した浴液、並
びに所要に応じてさらに従来の製剤用補助材料とを混合
し、噴霧乾燥する。得られた埋封物をこれにさらに従来
の製剤用補助材料を添加して、錠剤にプレスするかある
いはカプセル内に封入する。

被覆物：特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
を有機溶媒中または水中に溶解または乳濁させた溶液ま
たは乳濁液と、塩化カルシウムを有機溶媒中または水中
に溶解した溶液とを混合し、次いで流動床内でこれを予
め所望粒度に粉砕したオキシカム上に被覆する。得られ
た粉末状自由流動性生成物に製剤用補助物質を添加して
錠剤にプレスするかあるいはカプセル内に充填する。オ
キシカム対１，２−ジアシルーグリセロ−８−ホスホコ
リン／塩化カルシウムの割合は治療上の必要条件に応じ
て１　：　０．５〜ｌ：２００モル比にする。

オキシカムの計量配合ごとに１，２−ジアシル−グリセ
ロ−８−ホスホコリンと塩化カルシウムとの混合物を５
０〜２５０　Ｆｖ使用するのが有利である。

本発明を次の実施例について説明する。実施例で使用し
た特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリ
ンは後述の脂肪酸残基混合物からなるアシル基を両位置
に持っている。

実施例１ａ、オキシカム−粉末混合物ピロキシカム　１００．ｐタブレットース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ　）　（特定の
アルミニウムヒドロキシシリケート）　５ｏｏｙアビセ
ル（微品質セルロース）　’　６０９エーロジル（熱分
解法シリカ）　Ｓｏｌ／ナトリウムカルボキシメチル殿
粉　１０．９ステアリン酸マグネシウム　１０，９上記物質を均一に混合した。

ｂ、充ｆＩＸ材料９足の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
　９Ｉｃｇポリエチレングリコール４００　１１Ｃｇエタノール　
０６δ権上記物質をニーダ−内で６０″Ｏにおいて均一に混合し
た。

Ｃ０液体充填用補助装置を具えた硬質ゼラチンカプセル
機械によって上記すに記載した充填材料から大きさ２の
硬質ゼラチンカプセル１個ｆｉ＃）１６Ｑ９の混合物を
計量分配した。次いで粉末用充填ステーシヨンを用いて
この硬質ゼラチンカプセル充填装置にょルカプセル１個
当シ上記ａに記載した粉末混合物１００９を計量分配し
、このカプセルを密封した。

このカプセルは５０〜２５０１１９の１，２−ジアシル
−グリセｃ１−８−ボスホコリン並びに１０〜ｇｏｌｎ
ｇの非ステロイド系消炎物質を含有していた。

実施例２ａ、オキシカム−粉末混合物ピロキシカム　１００ｇタブレットース（％定のアルミニウムヒドロキシシリヶー））　８００ｇアビセル（微品質セルロースＪ　６Ｇｇエーロジル（熱
分解法シリカ）　２０ｇナトリウムカルボキシメチル殿
粉　１０１１ステアリン酸マグネシウム　１ｏｇ上記物質を均一に混合し、５關の直径を有する１００　
Ｉｖの錠剤にプレスした。

ｂ、充填材料特定の１．２−ジアシル−グリセロ− ８−ホスホコリン　７６．５　Ｉｃｇクイツテズソルー坐薬基材　１４．８　＃大豆油　９．
２　＃エタノール　ａ、ｏ　ｋｇ上記物質をニーダ−内で６０℃において均一に混合した
。

ｃ、　ｔｆＬ体用充填ステーションを具えた硬質ゼラチ
ンカプセル機械を用いて上記すに記載した充填材料２７
０ダを大きさ２の硬質ゼラチンカプセル内に充填した。

次いで錠剤用充填ステーションを用いてこの機械によシ
上記ａに記載した組成物をプレスしたものをカプセル内
に入れ、このカプセルを密封した。

実施例８プロキシカム　１００．０　ｇ特定の１，２−ジアシル−グリセロ −８−ホスホコリン　７６．５．９ウイツテブソルー坐薬基材　１４．８　ｇ大豆油　９．
２ｇエタノール　８．ＯＩ上記物質を貯蔵容器内で混合し、かきまぜながら約４０
℃に加温した。この溶液を、ザナジ（Ｚａｎａｓｉ　）
　ＡＺ　２０Ｌ型カプセル充填装置を用いて、８０℃に
加温した計量分配装置によシ毎時１２．０００（［ｉｉ
ｌのカプセルの速度でカプセル内に充填した。この混合
物はカプセル内で直ぐに硬化したＯこのカプセルを密封
し、装置から取出すことができた。

実施例４ピロキシカム−カプセル剤：ピロキシカム　１０．０ダケイ酸　８．７ダ特定の１．２−ジアシル−グリセロ− ８−ホスホコリン　５０．Ｏダ塩化カルシウム　１．８ダ２５０Ｉの特定の１．２−ジアシル−グリセロ−８−ホ
スホコリンを４００ｄのクロロホルム中に溶解し、無水
塩化カルシウム６．８７５９をメタノール７Ｑａｒ中に
溶解した溶液と混合した。この溶液を流動床内で、５０
μｍ未満に粉砕したピロキシカム５０ｇとケイ酸１８．
５９との粉末混合物上に吹きつけた。生成した顆粒をふ
るい分けて０．５朋よシ大きいものを除去し、次いでピ
ロキシカムが１０ダにムるように硬質ゼラチンカプセル
内に充填した。

実施例５インキジカム−カプセル剤：インキシカム　１００．０ダケイ酸　５・ＩＩｖ特定の１，２−ジアシル−グリセロ −８−ホスホコリン　１００．０９塩化カルシウム　０．９ダ夾施例４と同様にしてインキジカム−カプセル剤を製造
した０実施例６テノキシカム−カプセル剤：テノキシカム　１０．０６９ケイ酸　８．５η ［の１，２−ジアシル−グリセロ− ８−ホスホコリン　５０．ＯＩｖ塩化カルシウム　１．５ダ実施例４と同様にしてテノキシカム−カプセル剤を製造
した。

実施例７ビロキシカム錠剤：ピロキシカム　１０．０　Ｉｎ９特定の１，２−ジアシル−グリセロ− ８−ホスホコリン　５０．０ダケイ酸　ｌ０００ダ塩化カルシウム　４．０ダナトリウムカルボキシメチル殿粉　１０．０η微品質セ
ルロース　２６．０〜ステアリン酸マグネシウム　１０．０　ＩＱ５００ｇの
特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
を１０００ｓｔ／のクロロホルム中に溶解し、無水塩化
カルシウム４０９をメタノール５００＠／中に溶解した
溶液と混合し、この溶液を流動床内で、５０μ呆満に粉
砕したピロキシカム１００ｇとケイ酸１０ｇとからなる
粉末混合物上に吹きつけた。得られた生成物を従来の粉
末混合機内でケイ酸９０ｇ、ナトリウムカルボキシメチ
ル殿粉１００ｇ、微品質セルロース２６０ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム１００ｐと混合し、１０■のピロ
キシカムを含有する錠剤にプレスした。

実施例８ピロキシカム−カプセル剤：ピロキシカム　２０ダ特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン
　１００Ｉｎ９ケイ酸　４０ダ微品質セルロース　４０９粉砕した特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホス
ホコリン５００ｇを、これにケイ酸１５０９を添加して
、冷温で粉砕した。生成した粉末を室温に到達した後に
ケイ酸５ｏｇおよびリン酸水素カルシウム２００　、ｌ
ｉｔと混合し、次いでピロキシカムがｚＯηになるよう
にカプセル内に充填した。

上述の実施例によって製造した製剤は、リウマチ患者の
治療に使用した結果、オキシカム作用物質のみを同量投
与した場合と較べて、胃腸管における炎症および肝臓障
害による副作用が著しく小さくなることが分った。

本発明に係る組合せの効果に関する実験報告１、急性試
験試験には体重的１６０ｇの雄ラットを使用した。

実験動物には８日間に１個の小型パン（プレーチェンン
を与え、試験開始１日前にはこの小型パンを取シ除き、
引続いて水道水を自由に飲めるようにした。対照群およ
び投与群はそれぞれ１０匹の動物から構成した。ｓ　ｍ
／　／ｋｇＫ　Ｇ　Ｗの容積の供試物質を経口投与した
。供試物質を投与してから８％時間後に胃を取９出し、
潰瘍を調べた。評価は指数を使用して肉眼で行った。さ
らに潰瘍発生率も調べた。

文献：ケイ、タグチオニス、オカベ：　［Ｊａｐ、　Ｊ
。

ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ第１８巻、第９〜１８頁（１９
ｆｌ１２、　亜急性試験試験には正常に食事を与えた体重的１６０ｇの雄ラット
を使用した０対照群および投与群はそれぞれ１０匹の動
物から構成した。

連続する８日間にわたって動物に６　ｖｎｌ／ｋｇＫ　
Ｇ　Ｗの容積の供試物質を経１投与した。最後に供試物
質を投与してから８３Ａ時間後に胃を取り出し、急性試
験の場合と同様に調べ、評価した。

急性試験オキシカム　投与量　潰瘍指数ピロキシカム　１０．０　１．１　０．５　−５５（ｎ
８８°）　８１．６　１．５　０．７　−５８５６．２
　２．７　０．６　−７８ストキシカム　１０．Ｑ　Ｏ，８０，４−５０Ｃｎ＝’
０）　３１．６　１．２　０．６　−５０”１００．０
　１．５　０．７　−５８ビロキシカムリ　１０．０　２．８　１．０　−６４（
ｎ＝１０）　１７．８　８．１　２．２　−２９１８．
６　Ｌ８　２．０　−８９た。

リ　リン脂質；アシル基の　〜７５重量重量子飽和脂肪
酸残基である１、２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホ
コリン。

亜急性試験オキシカム　投与量　潰瘍指数　潰瘍指数ピロキシカム
　１０．０　０．９　０．５　−４４（””１０）　１
ｌ１１．６　１．０　０．５　−５０５６．２　１．２
　０．８　−７５１）リン脂質ニアシル基の７５重量％が不飽和脂肪酸残
基である１、２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリ
ン。

アシル基として飽和脂肪酸残基のみを有するホスファチ
ジルコリンと、本発明において使用する主として不飽和
脂肪酸残基を有する特定のホスファ前述の急性および亜
急性試験の条件を使用したＯ急性試験オキシカム　投与量　潰瘍指数　潰瘍指数ピロキシカム
　１０．０　１．１　０．７　−　−５５（ｎ−４０）
　３１．６　１．５　０．７　−　−５８５６．２　２
．７　０．６　−　−７８ピロキ７カム　１０．０　１
．２　１゜３＋８（ｎ＝１０Ｊ　８１．６　１．９　２
．０　＋　５５６．２　２．１　１．２　−８０１）リン脂質ニアシル基の〜７５重量％が不飽和脂肪酸
残基である１、２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコ
リン。

リ　リン脂質ニアシル基が飽和脂肪酸残基である１、２
−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリン。

表に示した実験結果から、作用物質であるピロキシカム
の投与量が少ない場合には飽和脂肪酸残基のみを有する
リン脂質によっては胃腸管に所望の効果が現れないこと
が分る。

急性試験ではピロキシカム、ジクロフエナク（ＤｉＯＩ
Ｏｆ８ｎａＯ）およびインドメタシンを使用して引続き
比較実験を行った（それぞれ１０匹の動物を使用した）
０化合物　投与量　作用物質　潰瘍指数　潰瘍指数ピロキ
シカム　１０　１．２　１．８　＋８８１．６　１．９
　２．０　＋５５６．２　２．１　１．２　−８０ジクロフエナク８１．６　１．４　０．７　−５０１０
０　２．５　１．７　−８２８１６　８．４　１．７　−５０インドメタシン　５．６ｇ　０．７　０．４　−４８１
０　１．１　０．７　−８６１７．８　１．６　０．７　−５にの比較結果から、飽和脂肪酸残基を有するリン脂質と併
用した際に、ピロキシカムの場合には高投与量において
のみ所望の効果が現れるが、他の作用物質の場合には低
投与量においても所望の効果が現れることが分る。この
比較実験の結果から、オキシカム誘導体の場合には、低
投与量において所望の効果を達成するには、特別な条件
がちシ、特定のリン脂質を選足する必要があることが分
る。

ベシュレンクテル・ハフッング

Claims

【特許請求の範囲】Ｌ　リン脂質および非ステロイド系消炎物質を１：１〜
２０：ｌのモル比で含有するリウマチ治療剤において、ａ）次の一般式（式中のＲ１はピリジンまたは５−メチル−８−インキ
サゾールのような複素環を示し、ＲはＲと共にベンゼン
環またにチオフェン環のような縮合芳香族環を示す）で
表わされるオキシカム誘導体、およびｂ）アシル基の７５〜８６重量％が炭素数１６個、１８
個および／または２０個の鎖長な有する不飽和脂肪酸残
基またはその混合物である特定の１，２−ジアシル−グ
リセロ−８−ホスホコリンを含有することを特徴とする
リウマチ治療剤０　′ λ　オキシカム誘導体としてピロキシカムを含有する特
許請求の範囲第１項記載のリウマチ治療剤。＆　オキシカム誘導体としてインキジカムを含有する特
許請求の範囲第１項記載のリウマチ治療剤。侃　オキシカム前導体としてテノキシカムを含１（・有
する特許請求の範囲第１項記載のリウマチ治療剤０＆特定の１．２−ジアシル−グリセｏ−３−ホスホコリ
ンの不飽和脂肪酸残基がリノール識残基、オレイン酸残
基、リルン酸残基および／ま１５たはアラキドン酸残基
でおる特許請求の範囲第１−４項のいずれか一つの項に
記載のリウマチ治療剤。＆　アシル基が次の脂肪酸残基混合物；パルミチン酸　
１０〜２０重１１％ステアリン酸　３〜５重量％オレイン酸　８〜１２重量％リノール酸　６２〜６９．５重量％リルン酸　４〜７重量％からなシ、アシル基含量はその合計が１００重ｉｌチと
なシかつ不飽和アシル基の割合が全アシル基含量の７５
〜８６重量係となるように選定されている特許請求の範
囲第５項記載の、リウマチ治療剤。７．１−アシル基は次の脂肪酸残基混合物：バルミチン
酸　２２〜２６重量％ステアリン酸　６〜９重量％オレイン酸　８〜１２重ｉｔ％リノール酸　５０〜５４重量％リルン酸　４〜６重量％からなり、２−アシル基は次の脂肪酸残基混合物：パルミチン酸　１〜２重量％ステアリン酸　０〜１重量％オレイン酸　８〜１２重量％リノール酸　７５〜８５重量％リルン酸　６〜８重量％からなり、１位および２位のアシル基の含量が合計で１
００重量％となりかつ不飽和アシル基の割合が７５〜８
６重量係である特許請求の範囲第６項記載のリウマチ治
療剤。＆　特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコ
リンのほかに、１．２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホエタノールア
ミン、ｌ　２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホイノシトール
、１．２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホセリン、１．２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホグリセリンの
ような１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスフェート
の１種または２１１１以上を２０％以下含有する特許請
求の範囲第６項記載の・リウマチ治療剤。９、　単位服用量当り１０〜２０１ｎ９のピロキシカム
および５０〜２５Ｇ　！ｎ９の特定の１．２−ジアシル
−グリセロ−８−ホスホコリンを含有ｆる特許請求の範
−■第８項記載のリウ・マ・チ治療剤、。１α　単位服用量当り５〜２０ダのオキシカム誘導体Ｃ
よび１０〜５００■の特定の１，２−ジアシル−グリセ
ロ−８−ホスホコリンの＃丘かに補助材料および充填材
料を含有する特許請求の範囲第１〜９項のいずれか一つ
の項に記載のリウマチ治療剤。ＩＬ　ＩＪン脂質および非ステロイド系消炎物質を１＝
１〜２０：１のモル比で含有するりウマチ治療剤を製造
するに当り、ａ）次の一般式（式中のＲ１はピリジンまたは５−メチル−８−インキ
サゾールのような複素環を示し、Ｒ８はＲ８と共にベン
ゼン環またはチオフェン環のような縮合芳香族環を示す
）で表わされるオキシカム誘導体およびｂ）アシル基の
７５〜８６重量係が炭素数１６個、１８個および／また
は２０個の鎖長を有する不飽和脂肪酸残基またはその混
合物である特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホ
スホコリンと、従来の補助材料および充填材料とを混合
し、次いでカプセル内に充填するかあるいは錠剤にプレ
スすることを特徴とするりウマチ治療剤の製造方法。１λ　前記オキシカム誘導体を従来の補助材料の存在下
に液状の前記特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−
ホスホコリン中に混入し、次いで液状で硬質ゼラチンカ
プセル内に充填する特許請求の範囲第１１項記載の方法
。１＆　前記オキシカム誘導体および前記特定の１．２−
ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンを一緒に水中ま
たは有機溶媒中に溶解または乳濁させ、次いで塩化カル
シウムを水中またはアルコール中に溶解または懸濁させ
て添加し、しかる後に溶媒を除去し、得られた生成物を
従来方法により乾燥し、所要に応じて粉砕し、従来方法
によシ薬剤に加工する特許請求の範囲第１１項記載の方
法０１４−　所望の粒度に粉砕した前記オキシカム誘導体を
前記特定の１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコ
リンと塩化カルシウムとの粉末混合物と混合し、次いで
錠剤およびカプセル剤のような普通の薬剤形態にする特
許請求の範囲第１１項記載の方法。１＆　前記オキシカム誘導体を有機溶媒中または水中に
溶解または分散させた溶液または分散液と、前記特定の
１，２−ジアシル−グリセロ−８−ホスホコリンを有機
溶媒中または水中に溶解または乳濁させた溶液または乳
濁液および塩化カルシウムを有機溶媒中または水中に溶
解した溶液、並びに所要に応じて他の従来の製剤用補助
材料とを混合および噴霧乾燥し、得られた噴霧による埋
封物を、これに所要に応じて他の製剤用補助材料を添加
して、錠剤にプレスするかあるいはカプセル内に充填す
る特許請求の範囲第１１項記載の方法。１５Ｌ　前記特定の１．２−ジアシル−グリセロ−３−
ホスホコリンを有機溶媒中または水中に溶解または乳濁
させた溶ｇ、または乳濁液と、塩化カルシウムを有機溶
媒中または水中に溶解した溶液とを混合し、次いで流動
床内でこれを予め所望粒度に粉砕したオキシカム上に被
覆し、得られた粉末状自由流動性生成物に製剤用補助材
料を添加して錠剤にプレスするかあるいはカプセル内に
充填する特許請求の範囲第１１項記載の方法。