JPS63406B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、胃腸範囲内での医薬調剤の改良され
た吸収性を得るために塩基性医薬調剤の溶解性及
び安定性を改良する方法に関する。 数多くの薬剤は経口的、直腸内又は経皮的に適
用される際に注射液状に比べて著しく高い用量を
必要とすることは公知である。このことは、この
適用形による吸収性が低いことを示す。従つて、
経口的、直腸内又は経皮的適用形にとつて、腸管
外形の際と同様な吸収度を得ることが必要であ
る。 従つて長い間、微粒子化、溶解補助、錯体形成
等のような種々雑多な方法が、吸収困難な物質の
吸収率を高めるために使用されている。しかしな
がら、それらの方法は欠点を有する。すなわち、
例えば特別な装置又は方法工程を必要とするか、
もしくは安全性に基づいて添加物の種類及び量が
著しく限定されている。また、この種の方法に使
用される作用物質種類の数を著しく限定すること
もありうる。 最近、鎖長C₆〜C₁₂の中程度の鎖長の脂肪酸の
グリセリドも作用物質用の佐薬物質としても推奨
されている。しかしながら、使用される作用物質
の範囲は、トリグリセリドを佐薬物質として使用
する限り、溶解性判断基準によつて極めて著しく
制限される。殊に、塩基性作用物質を使用すべき
際には、グリセリドの使用時に屡屡困難が生じ
る。それというのも該物質は、その塩基の形で不
十分な安定度を有するにすぎないか、もしくはそ
の塩の形で極めて僅かな溶解性を有するにすぎな
いからである。 従つて、本発明の目的は、胃腸範囲内での医薬
調剤の改良された吸収性を得るためにこの範囲内
での塩基性医薬調剤の溶解性及び安定性を改良す
る方法を提供することである。 従つて、本発明の対象は、胃腸範囲内での医薬
調剤の改良された吸収性を得るために、強心配糖
体、ステロイドホルモン、抗性物質、鎮痙剤、冠
動脈疾患治療剤、消炎剤、交感神経興奮剤、精神
安定剤、局所麻酔剤の種類から選択される塩基性
作用物質に鎖長C₈〜C₁₂の遊離脂肪酸を添加し、
こうして得られた塩をC₈〜C₁₂の中程度の鎖長の
脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとからな
る混合物中に溶解することを特徴とする、胃腸範
囲内での塩基性医薬調剤の溶解性及び安定性を改
良する方法である。 中程度の鎖長の脂肪酸は、数多くの薬剤に意外
に良好な溶解性を示すことが判明した。中程度の
鎖長の脂肪酸中の溶液は、薬剤の親油性化作用を
し、したがつて該薬剤は腸粘膜に容易に吸収可能
となる。このように生じた吸収性改良は、この中
程度の鎖長の脂肪酸が、長鎖の酸のようにリンパ
管系を介してではなく直接門脈を介して大血液循
環系に達することによつて、なお強化される。従
つて、作用物質も迅速かつ損失なしにその作用場
所に達することができる。 中程度の鎖長の脂肪酸とは、Ｃ原子数８〜12を
有する脂肪酸である。該酸は、勿論単独でも、そ
の混合物の形でも使用することができ、この際に
その混合比は任意に選択可能である。 多くの場合、例えば調剤の所望の稠度又は所望
の溶解範囲に調節するために、Ｃ原子数12〜18の
鎖長の脂肪酸を添加することも望ましいことであ
る。 本発明の特別な実施態様は、作用物質と中程度
の鎖長の脂肪酸とからなる調剤になおグリセリド
を混入することである。こうして、多くの場合、
それ自体すでに極めて良好な、脂肪酸の溶解能を
殊に部分グリセリドを使用する際になお高めるこ
とができる。この場合、部分グリセリドとは特に
モノー及び／又はジグリセリドであり、その脂肪
酸基はＣ原子数８〜12の鎖長を有し、該基は飽和
ならびに不飽和の性質を有していてよい。特にす
ぐれたグリセリド用の酸残基としてカプリン−、
カプリール−、油酸類からの基が使用される。グ
リセリド相互の又は脂肪酸とグリセリドとの混合
比に関する限られたパラメータは、原則的には存
在しない。従つて、混合比の選択は、それぞれの
場合に、例えば作用物質の選択及び濃度、投与形
の条件、脂肪酸又は−混合物もしくはグリセリド
又はグリセリド混合物の商品価値によつて決める
ことができる。 胃腸範囲内での塩基性医薬調剤の溶解性及び安
定性を改良する本発明方法は、広範囲の作用物質
の使用を許容する。すなわち、作用物質は、鎮痙
剤、冠動脈疾患治療剤、消炎剤、交感神経興奮
剤、精神安定剤、局所麻酔剤の群から選択するこ
とができる。この群の作用物質の例としては、例
えば、バレタメート−ブロミド、ベンチシラン−
塩基、ジピリダモール、シネフリン、ジアゼパ
ム、トランキライザーKC1956、プロカインを使
用することができる。この場合、塩基性作用物質
は、遊離塩基の形ならびに薬理学的に認容性の酸
との塩の形で使用することもできる。この場合、
薬理学的に認容性の酸の群は、Ｃ原子数８〜12、
を有する脂肪酸が包含される。 本発明の特にすぐれた実施態様は、実際に、塩
基性作用物質を使用する場合に、一般に脂肪酸塩
を形成し、該塩をグリセリド、特に部分グリセリ
ドに溶かすのに十分な脂肪酸を使用することであ
る。この場合、本発明の調剤中の脂肪酸は塩基性
作用物質の脂肪酸塩を形成するために使用され
る。 本発明により胃腸範囲内での改良された吸収性
を有する医薬調剤の製造は、作用物質を、中程度
の鎖長の脂肪酸に、場合によつては加熱下に溶か
すことよりなる。この場合、塩基性作用物質の使
用の際に、脂肪酸塩を別に製造する必要はなく、
すぐれた実施態様で、遊離塩基を脂肪酸及び例え
ばグリセリド、特に部分グリセリドのような添加
物と混合して溶かすようにして実施することがで
きる。 本明細書によつて製造される混合物は、場合に
よつては所定の特別の実施態様の選択の際には長
鎖の脂肪酸又はグリセリドの添加後に、直接又は
慣用の助剤の添加後に公知方法で経口的又は直腸
内調剤形に加工することができる。経口的、直腸
内又は皮下的である適用方式に従つて、調剤をそ
れに好適な形にすべきである。例えば、錠剤、ゼ
ラチンカプセル又は坐剤などの形にするには、調
剤に粘度変更性又は構造付与性添加物例えば高分
散性珪酸（Aerosil）、変性モンモリロナイト
（Bentone）、セチル−及びステアリールアルコ
ール、蜂蝋、鯨蝋、ヒドロキシル基富有の不飽和
脂肪酸の部分グリセリド混合物（Softigen701）
を加えることができる。酸に敏感な作用物質の保
護のために、胃液抵抗性機能を有する経口適用形
にするのが有利でありうる。 本発明方法によれば、調剤の改良された高い経
腸吸収の立証は、血中含有量測定法及び腎臓排泄
測定法を用いて実施した。 血中濃度試験の際に、人に対するトランキライ
ザーKC1956（すなわち、７−クロル−１−メチル
−２−（ヒドロキシメチル）−５−（2′−クロルフ
エニル）−１−Ｈ−２・３−ジヒドロ−１・４−
ベンゾジアゼピン）の生体有効性を試験した。そ
のために、空腹時の被検者に作用物質10mg用量を
経口服用させ、それぞれ50mlの水を後から飲ませ
た。第１表の結果は、ガスクロマトグラフイーで
測定した、それぞれ６人の被検者の平均血中濃度
を血漿１mlあたりのミリミクログラムで３種の異
なる服用形に対する血液試料取り出し時間の関数
として示されている。 従来のカプセルと比較して本発明方法により胃
腸範囲内での改良された吸収性を有する組成のカ
プセルの使用は、系統的有効性ならびに最大血中
濃度の改良を３倍に高める。

【表】 この場合、作用物質を、微粒子形で、すなわち
公知技術により最適吸収可能な形で、又は本発明
によつて脂肪酸塩として、部分グリセリド混合物
に溶かして、次の組成の調剤とした： (a) KC1956カプセル（充填重量：200mg） ED／mg KC1956微粒子 10 ラクトース D80 121 トウモロコシデンプン 57 ゼラチン ２ プリモジエル（Primojel）（カルボキシメチル
デンプン） ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 全200 (b) KC1956部分グリセリド−カプセル（充填重
量：300mg） KC1956 10.0mg カプリン酸 29.0mg インビトール（Imvitor）742（Dynamit
Nobel社製） 261.0mg 300.0mg プロカインの腎臓排泄測定を３人の女性被検者
で交叉試験で実施した。吸収率基準としては、72
時間に亘つて集めた尿素のジアゾ化可能な芳香族
アミノ基の全排泄量を使用した。 該被検者で、差当り24時間に亘つて集めた尿か
ら盲験値を測定し、その次にそれぞれ塩酸プロカ
イン各25mgを供給し、72時間に亘つて集めた尿に
おいてジアゾ化可能な芳香族アミノ基の排泄全量
を測定した。盲験値を差引いた後に、服用塩酸プ
ロカインに対する吸収率50〜60％が得られた。 原則的には同様にして同じ被検者で方法を実施
するが、次の組成の薬剤を服用した： プロカイン塩基（塩酸プロカイン25mgに相当）
21.7mg カプリン酸 40mg ラウリン酸 40mg 中程度の鎖長の脂肪酸（C₆〜C₁₂）のモノ−ジグ
リセリド 100mg 201.7mg この場合、80〜90％の全吸収率が得られた。こ
れは、平均上昇率54％に相当する。 ジアゾ化可能な芳香族アミノ基の測定法： 全排泄の測定は、それぞれ24時間に亘つて集め
た尿全量から２ml取出し、1N−NaOH3mlと共に
20分間水浴中で加熱して行なう。その次に、該配
合物に1N−HCl4mlを加え、冷却し、H₂Oを補充
して10mlとする。この溶液４mlに0.1％亜硝酸ナ
トリウム溶液１mlを加え、３分間放置し、0.5％
アミド硫酸溶液１mlを加え、良好に振り混ぜ、再
び３分間放置する。0.1％Ｎ−（ナフチル−(1)）−
エチレン−ジアンモニウム−ジクロリド溶液２ml
を添加した後に、水を補充して10mlとし、10分間
放置した後に吸光度を545nｍで測定する。こう
して得られる、それぞれ24時間の個々の値を加算
する。 更に、本発明を次の実施例で詳説する。特に記
載のない限り、“部”は“重量部”である。 例 １ シネフリン−塩基200ｇを40℃に加熱しながら
カプリン酸とラウリン酸との混合物800ｇ中に溶
かす。30℃で凝固する該物質を該温度以上でシネ
フリン−塩基50mgに相当する充填量250mgでゼラ
チンカプセルに注入する。 例 ２ シネフリン−塩基165ｇをカプリル酸290ｇの添
加下に中程度鎖長の脂肪酸（C₈〜C₁₀）のモノ−
とジグリセリドとの混合物（Witafrol7420；カ
プリン酸とカプリル酸のモノ−及びジグリセリド
の混合物）500ｇ中に溶かし、シネフリン−塩基
41.25mgに相当する充填量239mgでゼラチンカプセ
ルに充填する。 例 ３ プロカイン−塩基217ｇをそれぞれカプリン酸
及びラウリン酸400ｇの添加下に中程度鎖長の脂
肪酸のモノ−ジ−グリセリド混合物
（Witafrol7420）1000ｇ中に溶かし、プロカイ
ン−塩基21.7mgに相当する充填量202mgでゼラチ
ンカプセルに充填する。 例 ４ ベンシクラン−塩基714ｇをそれぞれカプリン
酸及びラウリン酸650ｇの添加の下に中程度鎖長
の脂肪酸のモノ−ジ−グリセリド混合物
（Witafrol7420）1000ｇ中に溶かし、ベンシク
ラン−塩基50.0mgに相当する充填量211mgでゼラ
チンカプセルに充填する。 例 ５ ベンシクラン−塩基714ｇをそれぞれカプリン
酸及びラウリン酸650ｇの添加の下に中程度鎖長
の脂肪酸のモノ−ジ−グリセリド混合物
（Witafrol7420）4000ｇ中に溶かす。該溶液を
撹拌下で坐薬物質（Witepsol H5飽和脂肪酸の
変性トリグリセリド）13986Kgの融成分に重合さ
せ、ベンシクラン−塩基71.4mgに相当する2000mg
の坐薬を注型する。 例 ６ ジアゼパム100ｇをカプリン酸290ｇのの添加下
に中程度鎖長の脂肪酸のモノ−ジ−グリセリド混
合物（Imvitor742；高純度のWitafrol7420）
2.61Kg中に溶かし、ジアゼパム10mgに相当する充
填重量300ｇでゼラチンカプセルに充填する。 例 ７ トランキライザーKC1956、即ち７−クロル−
１−メチル−２−（ヒドロキシ−メチル）−５−
（2′−クロルフエニル）−１−Ｈ−２・３−ジヒド
ロ−１・４−ベンゾジアゼピン100ｇをカプリン
酸290ｇの添加下に中程度鎖長の脂肪酸のモノ−
ジ−グリセリド混合物（Imvitor742）2.61Kg中
に溶かし、作用物質含量10mgに相当する充填重量
300mgでゼラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 胃腸範囲内での医薬調剤の改良された吸収性
   を得るために、鎮痙剤、冠動脈疾患治療剤、交感
   神経興奮剤、精神安定剤、局所麻酔剤の種類から
   選択される塩基性作用物質に鎖長C₈〜C₁₂の遊離
   脂肪酸を添加し、こうして得られた塩をC₈〜C₁₂
   の中程度の鎖長の脂肪酸のモノグリセリドとジグ
   リセリドとからなる混合物中に溶解することを特
   徴とする、胃腸範囲内での塩基性医薬調剤の溶解
   性及び安定性を改良する方法。