JP2003520788A - コルチゾル拮抗物質の運搬のための組成物 - Google Patents

コルチゾル拮抗物質の運搬のための組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は少なくとも１種類の放出速度調節物質をコルチゾル拮抗物質と共に含んでなる、前記コルチゾル拮抗物質を調節放出するための組成物、及び哺乳動物の代謝症候群、II型真性糖尿病またはその症状または合併症を予防または治療する方法において、このような組成物の有効量を前記哺乳動物に投与し、代謝症候群またはII型真性糖尿病並びにそれらの合併症の臨床的徴症の一つ以上を治療することを含む前記方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、コルチゾル合成インヒビター等のコルチゾル拮抗物質を１種類以上
含む組成物及び処方、このような組成物を調製する方法、及び治療におけるその
使用に関するものである。より詳細に述べれば、本発明は代謝症候群及びインス
リン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）（本明細書ではII型真性糖尿病とする）
の予防または治療におけるこのような組成物の使用に関する。
【０００２】 耐糖性異常、インスリン抵抗またはII型真性糖尿病の人々は、心臓血管病、発
作またはその他の動脈硬化性疾患のリスク因子、例えば肥満、特に腹部肥満、高
血圧、血中脂肪異常及びミクロアルブミン尿等を一つ以上有することが多い。こ
の集団は代謝症候群、Ｘ症候群またはインスリン抵抗症候群等、種々に名付けら
れている。代謝症候群をより適切に表示しようとする試みが最近なされ（Diabet
.Med.１９９８、１５巻、５３９−５５３ページ）、この状態の臨床的確認のた
めの実用的定義として次のような特徴を含むことが示唆された：糖不耐性、耐糖
性異常または真性糖尿病および／または次のコンポーネントを二つ以上合併した
インスリン抵抗性：（１）糖調節障害または糖尿病、（２）インスリン抵抗、（
３）動脈血圧上昇、（４）血中トリグリセリド増加および／または低ＨＤＬ−コ
レステロール、（５）中心性肥満、および／または３０ｋｇ／ｍ２より大きい肥
満指数、（６）ミクロアルブミン尿。
【０００３】 代謝症候群を有する患者は糖尿病の発生するリスクが非常に高い。したがって
代謝症候群の強力な早期管理が糖尿病予防に大きい影響を有する。代謝症候群と
関連した生理学的インバランスの全ては心臓血管病のリスク因子であり、そのた
め代謝症候群の効果的早期治療は心臓血管病、発作及びその他の動脈硬化性疾患
の予防に重要な影響を有する。
【０００４】 一般的には、代謝症候群のための商業的に入手できる治療薬はない。現在最も
広く使われている療法には食事療法と運動がある（減量療法）。上記治療のため
に提案されているその他の療法が米国特許第５,７５６,５１３号、米国特許第５
,８４９,７４０号、及びＷＯ９８／３６７７０に開示されており、これらはドー
パミン アゴニスト、ケトコナゾール、またはコルチゾル合成インヒビター（ケ
トコナゾール等）とヒト成長ホルモンとの組み合わせをそれぞれ使っている。米
国特許第５,８４９,７４０号に記載されるケトコナゾールの使用は、すでに市販
されている経口的即時放出型ニゾラル（商標）（フンゴラル（商標））に基づく
。これは最初ヤンセン・ファーマシューティクス（Janssen Pharnaceutics）（
ベルギー）で真菌感染症の治療のために開発されたものである。
【０００５】 こうして代謝症候群及び関連症状の治療におけるコルチゾル合成インヒビター
の有用性が示された。しかしコルチゾルの通常の２４時間血漿プロフィールは日
周期的変化を示し、日中（分泌増加時の短いピークを除いて）と真夜中までは浅
く、その後夜間中はかなり急激に増加して広い最大値を示し、その後早朝には急
激に減少し、それは朝８時頃まで続く。本発明者は米国特許第５,８４９,７４０
号に提案されているように約１０ｐ．ｍ．に即時放出投与型の活性成分を投与し
ても早朝に起きる血中コルチゾル濃度増加に十分有効に対抗しないことを実感し
た。
【０００６】 代謝症候群は、視床下部−下垂体−副腎 軸に沿って作動する負のフィードバ
ックメカニズムの破壊によって特徴づけられ、コルチゾル分泌増加を起こす。そ
のため、健常者にみられる負のフィードバックによる調節を或る程度模すること
ができる外的手段によって、体のコルチゾル活性を減らすことが望ましい。
【０００７】 代謝症候群及びII型真性糖尿病は典型的“西側”疾患であり、有効な治療は（
もしあれば）非常に多くの人々に恩恵を与える。多数の患者は経験を積んだヘル
スケア ユーザーであり、投与する側にも投与される側にも有効で便利な治療法
は大きなメリットである。１日１回の投与が好ましく、これは好ましくは患者が
通常起きている時間に与えられるべきである。このような要求はコルチゾル合成
のための体の通常の日周期リズムとは相容れない。日周期は、ニゾラル（商標）
のような医薬品を真夜中と早朝３時との間に投与するのが最も良いことを示唆す
る。このため代謝症候群及びII型真性糖尿病の治療におけるコルチゾル合成イン
ヒビター（例えばケトコナゾール）の使用は著しい進歩である一方、特に米国特
許第５,８４９,７４０号に記載されている治療法は治療効果及び投与の簡便さの
両方において改善の余地がある。
【０００８】 特に消化管におけるコルチゾル拮抗物質及びケトコナゾールの吸収を改良する
方法の研究は限られている（Daneshmend、Clin.Pharmacokinetics（１９８８）
１４巻、１３−３４ページ）。特に、酸性成分を組成物に挿入することによって
ケトコナゾールの吸収を高める試みがなされたが、満足すべき成功は得られなか
った。ケトコナゾールは、バイオアベイラビリティを高め、および／または吸収
の変動を減らす目的で溶液または懸濁液として投与された。しかし調節放出組成
物は提案されていない。
【０００９】 本発明はこれらの問題に取り組む。例えば一面において、本発明は、少なくと
も一つの放出速度調節物質と、薬物学的有効量の前記コルチゾル拮抗物質とを含
んでなる、コルチゾル拮抗物質を調節放出するための組成物を提供する。
【００１０】 用語“コルチゾル拮抗物質”とは、コルチゾルの産生または生物学的活性コル
チゾルの循環濃度を低下させる化合物または作用物質、またはコルチゾル（グル
ココルチコイド）受容体を競合的に阻害することによって、またはいわゆる視床
下部−下垂体−副腎 軸に沿ったコルチゾル合成の調節を妨害するその他のあら
ゆる仕方で、コルチゾルの生物学的効果を制限する化合物または作用物質を意味
する。このため“コルチゾル拮抗物質”は広義にはコルチゾル活性に拮抗し、ま
たはそれを阻害する（すなわち軽減または予防する）あらゆる化合物または作用
物質と考えてよい。
【００１１】 多数の作用物質がヒトにおけるグルココルチコイド産生を抑制し、またはグル
ココルチコイドの受容体との結合を阻止することが知られている：バルポロ酸ナ
トリウム（Aggernaes,H.ら、Acta Psychiatr.Scand.（１９８８）７７巻 １７０
−１７４ページ）；エンケファリン類及びそれらの合成類似体（Stubbs,W.A.ら
、The Lancet（１９７８）１２２５−１２２７ページ）；ヤンセン ファーマシ
ューティカ Ｎ.Ｖ.からＩＭＯＤＩＵＭの商品名で商業的に提供されるロペラミ
ド等のオピオイド類；血圧降下剤クロニジン（Slowinska-Srzednicka,J.ら、Eur
opian Journal of Clinical Pharmacology（１９８８）３５巻、１１５−１２１
ページ）；オキシトシン（Legros,J.J.ら、内分泌学(Endocrinologica）（１９
８７）１１４巻、３４５−３４９ページ）及びミフェプリストン（Roussel-Ucla
f から提供され、ＲＵ４８６またはＲＵ３８４８６として知られている）。
【００１２】 上記の作用物質類、または当業者に公知の多数のコルチゾル合成インヒビター
類、例えば、エコナゾール（スクィブ社、英国）、ケトコナゾール及びミコナゾ
ール（ヤンセン、ベルギー）等のアゾール基含有物質及びそれらの誘導体はいず
れも本発明によるコルチゾル拮抗物質として使用できる。エコナゾール及びミコ
ナゾールの場合、それらの誘導体がより好ましい。
【００１３】 コルチゾルの分泌および／または活性に影響を与えることが知られているその
他の作用物質には、アミノグルテチミド（エリプテン（商標））、メチラポン（
メトピロン（商標））、エトミデート、トリロスタン、ミトタン（リソドレン（
商標））及びトリロスタンがある。フェニルトイン（ジランチン、ジフェニルヒ
ダントイン、ＤＰＨ）、プロカイン、ビタミンＣ、アスピリン等のサリチレート
、シメチジン及びリドカイン（ＫＲＯＮＯＳ）は、コルチゾル拮抗活性が認めら
れるその他の薬剤である（Med.Hypothesis １３巻、３１−４４ページ、１９８
４）。ケトコナゾール及びその誘導体を除くその他の誘導体類も本発明に含まれ
る。さらに、過度の運動にるストレスから誘起されるコルチゾル分泌増加の治療
に使用するために、数種のホスファチジルコリン及びセリンがコルチゾルインヒ
ビターとして現在準備されている。
【００１４】 その他のコルチゾル拮抗物質、特にメレンゲステロール アセテート及びその
誘導体が米国特許第５,２５２,５６４号に記載されている。
【００１５】 好ましいコルチゾル拮抗物質には、あらゆる型のコルチゾルの産生を減らすと
いうやり方でコルチゾルの合成を阻止する化合物、または本来の天然に発生する
コルチゾルより低い生物学的活性を有する変形型コルチゾルの産生を起こす化合
物がある。コルチゾル合成インヒビターが、その他のステロイドホルモン類の正
常な産生に重大な影響を与えないやり方でコルチゾル合成経路に作用するのが好
ましい。ケトコナゾール及びその誘導体類が本発明に好適に使用され（ケトコナ
ゾールの若干の誘導体は本明細書における式（Ｉ）によって示される）、その他
にケトコナゾールの異性体類が公知であり、個々に、または組み合わせて使用で
きる（Rotsteinら、J.Med.Chem.（１９９２）３５巻、２８１８−２８２５ペー
ジ）。Ｃｉｓ−２Ｓ、４Ｒ及びＣｉｓ−２Ｒ、４Ｓ異性体は本発明により使用す
るのに特に好ましい。
【００１６】 本発明の組成物及びそれに含まれるコルチゾル拮抗物質は、患者に投与する直
前に下記の形（またはそれらの混合）にすることができる：固体、固体溶液、半
固体、固体分散体、非晶質（液体または固体）、ガラス状、液体結晶、液体マト
リックスまたは液体。コルチゾル拮抗物質は一般的に放出速度調節物質（固体、
半固体、非晶質、液体結晶または液体マトリックス）中に分散される。コルチゾ
ル拮抗物質は上記の放出速度調節物質中に溶解、分散、乳化または懸濁される。
【００１７】 ケトコナゾールは代謝症候群及びII型真性糖尿病等の過コルチゾル血症を特徴
とする、またはそれと関連する疾患の治療に使用される特に好ましいコルチゾル
合成インヒビターである。しかしこの化合物は、特にその低い溶解度のために、
処方及び投与が難しい。そのため、活性成分としてケトコナゾールを含む有効な
調節放出組成物を調製できるというのは驚くべきことである。
【００１８】 特に驚いたことは、本発明の組成物において、活性成分は固体または半固体の
形で投与できることである。これは好ましい実施態様に記載される。こうして好
ましい一面において、本発明は少なくとも１種類の放出速度調節物質と、薬物学
的有効量のコルチゾル拮抗物質（このコルチゾル拮抗物質は固体状である）とを
含んでなる、コルチゾル拮抗物質を調節放出するための組成物を提供する。この
コルチゾル拮抗物質は固体状である。
【００１９】 “固体状”とは、コルチゾル拮抗物質が患者に投与する直前の状態では溶液で
ない、すなわち溶解または溶媒和化しておらず、または、上記組成物、または上
記組成物のどのコンポーネントにも、そしてそれらの混合物にも、顕著には溶解
しない、例えば４０％未満、好ましくは２０％未満、最も好ましくは１０％未満
しか溶解しないことを意味する。コルチゾル拮抗物質はこのように一般的には固
体、結晶または非晶質形であり、上記組成物は全体として好ましくは固体ないし
半固体、実質的に無水系（例えば１０または５％未満の水）であり、その中に好
都合に微粒子化（またはナノ化）されたコルチゾル拮抗物質、および／または結
晶および／または非晶質（任意に微粒子化される）のコルチゾル拮抗物質が分散
している。上の定義の目的では、組成物及びそのコンポーネント類の投与直前の
温度は室温（すなわち１５ないし３０℃）であると考えられる。
【００２０】 しかし、本発明の組成物は投与直前に固体状である必要はなく、液状または乳
濁液でもよい。この場合、適切な活性剤は、溶解し得るもの、例えば脂質−ポリ
マー混合物のミクロエマルション、重合ミセルまたは混合ミセル等であり、表面
放出速度調節物質としてはＡ−Ｂ−Ａ型のブロックコポリマー類、例えばポリオ
キサマー、特にプルロニックＦ６８及びプルロニックＦ１２７がある。プルロニ
ックＦ６８及びＦ１２７は、熱によって液体から半固体まで転移するのが特徴で
ある（“プルロニックＦ１２７ゲルからの薬剤放出”、Chen-Chow、Pai-Chie、P
hD Thessis、オハイオ州立大学、１９７９）。液体−半固体 相転換を示す相挙
動を有する極性脂質も有用である。特に有用なモノグリセリドはグリセリル モ
ノオレエート及びグリセリル モノリノレエートである。これらは液体逆ミセル
相と半固体立方晶形液体結晶相との間の転移を示す。
【００２１】 ケトコナゾール（その異性体も含む）は本発明の組成物に特に適切に使用され
るが、本発明の組成物に使用されるさらに好ましいコルチゾル拮抗物質にはケト
コナゾールの誘導体類がある。このような化合物類には、体内のコルチゾル活性
を同様に減らすことができる構造的関連化合物がある。このような誘導体はケト
コナゾールそのものの抗コルチゾル活性の最低３０％、好ましくは最低５０％ま
たは最低７５または８５％以上の抗コルチゾル活性を有する。ケトコナゾールの
活性を著しくは減らさずにケトコナゾールに対して行われる化学的変化は当業者
には公知であり、および／または日常的実験またはモデル化によって行われ、試
験される。少なくとも下の式Ｉによってあらわされる化合物群はケトコナゾール
の誘導体と考えられる。 式（Ｉ） 上記式中、Ｒ１及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、Ｃ１−３アルキル基
をあらわし、Ｒ２及びＲ３は同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン原子
または、１個以上のハロゲン原子によって置換されたメチル基であり、Ｒ４は基
（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ここでｎは０、１または２である。ケトコナゾール
そのものは式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ５はＣＨ２であり、Ｒ ２ 及びＲ３はＣlであり、Ｒ４はＣＨ３である。
【００２２】 本明細書全体を通じて、用語“ケトコナゾール”はケトコナゾールそのもの、
上に述べたその異性体及び誘導体全部を意味する。
【００２３】 “調節（コントロールド）放出”とは、活性成分が調節された仕方で組成物か
ら放出され、からだに取り込まれ得るようになることを意味する。これは放出速
度調節物質、及び活性成分と放出速度調節物質とその組成物を取り巻くメジウム
（胃液等）との相互作用によって決まる。本発明の組成物は時間特異的調節放出
系、すなわち特殊の時間パターンで活性作用物質を放出するように設計された組
成物が好都合である。活性成分の大部分が直ちに放出されずに、例えば遅延され
、持続的に放出され、または放出が引き延ばされる。このように“調節的放出”
は、当業者に理解されるように、そして即時的に放出される剤形とは対照的に、
持続的、遅延性、長時間に引き延ばされた、または変化した放出を含む。
【００２４】 用語“調節放出”は当業者には公知であり、一般的には投与後の組成物内の状
態変化（組成物からの活性成分の放出が起きる）に基づく。上記の状態変化は、
例えば上記組成物を取り巻く環境の温度ｐＨ、イオン濃度などの変化によって引
き起こされる。前記状態変化は相転移および／またはゲル化を含む。
【００２５】 本発明の組成物はコルチゾル拮抗物質の放出を調節する非常に効果的かつフレ
キシブルな方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、コルチゾル拮
抗物質の in vivo 取り込みが少なくとも０.５時間持続し、好ましくは少なくと
も１または２時間、より好ましくは少なくとも３または４時間、特に好ましくは
少なくとも６または８時間持続する。代謝症候群の治療の範囲では、放出は好ま
しくは１ないし１２時間、より好ましくは２ないし１２時間、より好ましくは３
ないし８時間、例えば４及び６時間持続する。
【００２６】 持続性放出は結果として薬物学的有効量のコルチゾル拮抗物質が上に述べた時
間中吸収され、より好ましくは患者の血漿中に吸収される。本発明の範囲では、
薬物学的有効な量（濃度）は、コルチゾル活性を、一般的には循環コルチゾル濃
度を生理学的有意に減少させる量（または濃度）である。薬物学的に、すなわち
生理学的に有効であるコルチゾル拮抗物質の濃度及び生理学的に有意な循環コル
チゾル濃度の減少は患者によって種々様々であるが、特に治療する状態における
関心とするパラメーターによって、容易に決定できる。例えば、ケトコナゾール
では、持続性放出によって好ましくは１００ｎｇ／ｍｌ以上（一般的には２００
、５００または１０００ｎｇ／ｍｌ以上）の血中循環濃度が少なくとも２時間、
好ましくは３時間以上、より好ましくは４時間以上、例えば４−８または４−６
時間持続する。
【００２７】 生理学的に有効であるコルチゾル拮抗物質の循環血中濃度は患者によって変動
するだけでなく、コルチゾル拮抗物質によっても異なる。疑いを避けるために、
もしもコルチゾル拮抗物質の濃度が体の血漿中で一様でないならば、該当する器
官、例えば最も重要な副腎でもそうである。
【００２８】 本発明による組成物からの活性成分の in vivo 放出速度は、体の状態を模す
る環境に置かれた際の組成物の in vitro 溶解速度と関連づけられる。このため
本発明のコルチゾル拮抗物質の in vitro 溶解は、少なくとも０.７５時間、好
ましくは少なくとも１または２時間、より好ましくは少なくとも３または４時間
、特に好ましくは少なくとも６または８時間持続するのが好ましい。これに対し
て市販の即時放出型ケトコナゾール製品では約０.５時間である。実施例には in
vitro 溶解を測定する適切なアッセイが含まれる。
【００２９】 本発明の特別の利点は、in vitro 溶解データを、コルチゾル拮抗物質が最大
血中濃度の５０％に達するのにかかる時間と関連づけるやり方である。こうして ｔｐ０.５−− in vivo でコルチゾル拮抗物質が最大血中濃度の５０％に達す
るのにかかる時間と、 ｔ５０％−− in vitro で用量の５０％を溶解（放出）するのにかかる時間 との間に確実な関連性が証明された 少なくとも一つの放出速度調節物質がモノグリセリド、特にモノオレエートお
よび／またはモノリノレエート脂肪酸鎖に富むモノグリセリドである組成物では
、上記の関係は次の式であらわすことができる： ｔｐ０.５＝１.０〜１.５ ＋ ０.７５〜０.９５ｔ５０％。
【００３０】 実施例１２はこの関係が異なるコルチゾル拮抗物質の一群で同じであることを
説明する。この関連性は、in vivo 実験数を減らすことができ、in vitro 研究
によって適切な候補組成物をほぼ確認することができることを意味する。
【００３１】 前述のように、体内のコルチゾル濃度は夜に上昇し、ピークに達する傾向があ
る。驚くべきことに、本発明の若干の好ましい組成物はコルチゾル拮抗物質を遅
れて放出し始める。これは、この組成物を患者がまだ目覚めている間に、例えば
就寝前、９ｐ．ｍ．から１１ｐ．ｍ．までの間に投与でき、その上コルチゾル拮
抗物質の放出は遅れるから、コルチゾル拮抗物質の血中濃度は循環コルチゾル濃
度の日周期パターンにより近い経過をたどる。この方法で、ケトコナゾールのよ
うなコルチゾル合成インヒビターは夜中のコルチゾル合成増加を相殺するのに最
も適した時間に提供される。
【００３２】 こうして本発明の好ましい実施態様においてコルチゾル拮抗物質の循環血中濃
度は組成物投与後、1/2 時間以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時
間以上で薬物学的有効濃度に達する。“薬物学的有効”の実際的定義は上で持続
性放出のところに記載されている。
【００３３】 本発明の組成物はこうして投与と、薬物学的有効濃度の血漿中への出現との間
に“ラグ−タイム（時間の遅れ）”を生ずるのが好ましい。コルチゾル拮抗物質
の遅れる放出開始を明らかにし、研究する別の方法は、ｔｆｉｒｓｔを計算する
ことである。ｔｆｉｒｓｔは血漿中に出現する前の最後のサンプル時点と、活性
物質が血漿中に検出された最初のサンプル時点との算術平均値である。例えばも
しも投与から２０分ごとにサンプルを分析し、３００分目にサンプル中に拮抗物
質が検出されず、３２０分目にコルチゾル拮抗物質が検出されるならば、ｔｆｉ ｒｓｔ は３１０分である。ｔｆｉｒｓｔは使用する検出法によって若干異なる；
本明細書に記載の方法によると、例えばケトコナゾールは血漿中１００ｎｇ／ｍ
ｌ以上の濃度で検出できる。本発明の組成物は好ましくは1/2 時間を超えるｔｆ ｉｒｓｔ を有し、より好ましくは１時間を超える、より好ましくは１1/2時間を
超える、または２時間ものｔｆｉｒｓｔを有する。ｔｆｉｒｓｔの値は平均値で
あるのが好ましく、患者によってかなり変動する可能性がある。
【００３４】 組成物がその周囲と反応するのに時間がかかるため、例えば水分を取り込んだ
り、ｐＨ変化に反応する等、その周囲と反応するためにかかる時間及び活性成分
（類）を放出するために状態変化を受けるのにかかる時間によって好都合にも時
間的遅れが生ずる。
【００３５】 本発明の組成物のＣｍａｘ（コルチゾル拮抗物質の最高血中濃度）、ｔｍａｘ （コルチゾル拮抗物質の最高血中濃度に達するまでの時間）、ｔｆｉｒｓｔ（上
に定義せるもの）及びバイオアベイラビリティ等の薬物動態パラメータは、例え
ば（１）コルチゾル拮抗物質の選択、（２）組成物中の放出速度調節物質の選択
、（３）投与経路及び（４）患者の状態に依存することは、熟練せる当業者には
容易に理解される。（１）に関して言えば、in vitro 特性の研究及び比較によ
って、或るコルチゾル拮抗物質類が in vivo で同様に振る舞い、そのため処方
した際に同様な薬物動態／動力学的特性を有するらしいことが示された。本明細
書の実施例８ないし実施例１２を参照されたい。
【００３６】 好都合なことに、コルチゾル拮抗物質がケトコナゾールである場合、投与から
血漿ケトコナゾール濃度が最初に１００ｎｇ／ｍｌを超えるまでの時間は０.５
時間より長く、好ましくは１時間を超え、より好ましくは２または３時間を超え
る。以下により詳細に述べるが、これが本発明の組成物の経口投与後に起こるこ
とは好都合である。患者間変動はかなり大きく、上記の数値は一般値または複数
の患者のサンプルの平均値である。
【００３７】 コルチゾル拮抗物質が閾循環濃度に達するまでにかかる時間と同様に、コルチ
ゾル拮抗物質の循環濃度がピークに達するまでにかかる時間を比較すると、本発
明の組成物の遅れる放出開始と持続的放出は、ニゾラル（商標）のような標準的
即時放出投与型とは対照的である。これ（上記コルチゾル拮抗物質の循環濃度が
ピークに達する時間）は一般的には投与後２時間以上、好ましくは３時間以上、
例えば４ないし８時間である。
【００３８】 本発明による組成物として投与されるコルチゾル拮抗物質の血中濃度の典型的
曲線は４つの区別できる相を有する。第一相では組成物からのコルチゾル拮抗物
質の最小の放出があり、コルチゾル拮抗物質の循環濃度の上昇はもしあったとし
ても無視できる程度である。第二相では血中濃度のかなり急激な増加がある。第
三相は“プラトー期”であり、循環濃度は大体一定である。最終相では循環濃度
は出発時の濃度にまで低下する。相３と相４ははっきり区別できないが、最高値
に達した後に血中濃度は徐々に低下する。血漿曲線にコルチゾル拮抗物質濃度の
、遅れるがかなり速い上昇が見られるのは、本発明の好ましい特徴をあらわして
いる。コルチゾル拮抗物質の増加速度はＴｆｉｒｓｔからＣｍａｘまでにかかる
時間を測定することによって評価することができ、これは好ましくは７時間未満
、より好ましくは６時間未満、できれば４時間未満であるが、患者間及び組成物
間で大きい変動が認められる。
【００３９】 適切な放出速度調節物質は、コルチゾル拮抗物質が体内に取り込まれる速度を
変えることができる薬物学的に容認される賦形薬である。放出速度調節物質が活
性物質放出パターンを予測可能に調節するための中心となる。この物質および／
またはこの物質を組み込んだ全体としての組成物が投与後に状態の変化を受け得
るため、一般には上記組成物から活性物質を徐々に持続的に放出させるメカニズ
ムが生成する。
【００４０】 上記放出速度調節物質は固体または半固体基質の形であるのが好ましく、この
なかにコルチゾル拮抗物質が都合よく分散している。これは、この分野の仕事に
従事する熟練せる当業者には理解されるように、一時的に活性成分と体との間の
バリヤーとはなるが放出速度調節物質ではない単純なカプセル類、フィルム類、
コーティング類等とは対照的である。
【００４１】 本発明の好ましい実施態様において、放出速度調節物質は脂質、好ましくは極
性脂質、すなわち疎水性部分を含み、少なくとも一つの親水性基を有する化合物
である。放出速度調節物質は脂肪酸、特に脂肪酸エステルを含むのが好ましい。
この際例えば脂肪酸置換は炭素原子６ないし２６個を有する飽和または不飽和脂
肪酸である。
【００４２】 本発明による脂肪酸エステル中の飽和脂肪酸部分の例は、カプロン酸、カプリ
ル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
イコサン酸及びベヘン酸からなる群から選択されるものである。
【００４３】 本発明による脂肪酸エステル中の不飽和脂肪酸部分の例は、パルミトレン酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸及びアラキドン酸からなる群から選択され
る部分である。
【００４４】 本発明により使用される特に適した脂肪酸エステル類は、多価アルコール類の
脂肪酸エステル、ヒドロキシカルボン酸の脂肪酸エステル、単糖類の脂肪酸エス
テル、グリセリル燐酸誘導体の脂肪酸エステル、グリセリル硫酸誘導体の脂肪酸
エステル及びこれらの混合物からなる群から選択される脂肪酸エステルである。
脂肪酸エステルのヒドロキシ含有置換が多価である場合、そのヒドロキシ含有置
換は一部分または全部が脂肪酸置換、または脂肪酸置換混合物でエステル化され
ている。
【００４５】 本発明によって使用される脂肪酸エステルの多価アルコール置換は好ましくは
グリセロール、１、２−プロパンジオール、１、３−プロパンジオール、ジアシ
ルガラクトシルグリセロール、ジアシルジガラクトシルグリセロール、エリスリ
トール、キシリトール、アドニトール、アラビトール、マンニトール、及びソル
ビトールからなる群から選択される。このような多価アルコール類から形成され
る脂肪酸エステルは、一価または多価、例えば二価、三価等でよいが、脂肪酸モ
ノエステルが好ましい。多価アルコールにエステル結合（類）が形成される位置
は可能ないかなる位置でもよい。脂肪酸エステルがジエステル、トリエステル等
である場合、その脂肪酸エステルの脂肪酸置換は同じでも異なっていてもよい。
本発明の最も好ましい面において、多価アルコール置換はグリセリンである。
【００４６】 本発明によって使用される脂肪酸エステルがヒドロキシカルボン酸（またはそ
の誘導体）と脂肪酸（またはその誘導体）との間で形成される場合、上記脂肪酸
エステルのヒドロキシカルボン酸置換はリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び乳酸
からなる群から選択されるのが好ましい。
【００４７】 上記のように、本発明によって使用される脂肪酸エステルのヒドロキシ含有成
分は糖類、例えばグルコース、マンノース、フルクトース、トレオース、グロー
ス、アラビノース、リボース、エリトロース、リキソース、ガラクトース、ソル
ボース、アルトロース、タロース、イドース、ラムノース、またはアロース等の
単糖類でもよい。ヒドロキシ含有成分が単糖類の場合、上記脂肪酸エステルはソ
ルボース、ガラクトース、リボース、及びラムノースからなる群から選択される
単糖の脂肪酸モノエステルであるのが好ましい。
【００４８】 本発明により使用される脂肪酸エステルのヒドロキシ含有成分は、ホスファチ
ジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノシトール、及びジ
ホスファチジルグリセリンからなる群から選択されるリン脂質等のグリセリル燐
酸誘導体でもよい。
【００４９】 リン脂質部分を有する特に興味深い化合物は、脂肪酸エステルがグリセリル燐
酸誘導体の脂肪酸エステルであり、脂肪酸成分がラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸、及びベヘン
酸からなる群から選択される化合物類である。このような有用な脂肪酸エステル
の例はジオレイオル ホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン
、ジミリスチルホスファチジルコリン、ジパルミトイル ホスファチジルコリン
、ジステアロイル ホスファチジルコリン、ジベヘノイル ホスファチジルコリン
、ジミリスチル ホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイル ホスファチ
ジルエタノールアミン、ジオレイル ホスファチジルグリセリン、ジラウリル ホ
スファチジルグリセリン、ジミリストイル ホスファチジルグリセリン、ジパル
ミトイル ホスファチジルグリセリン、ジステアロイル ホスファチジルグリセリ
ン、ジパルミトイル燐酸及びこれらの混合物である。
【００５０】 本発明により使用するための脂肪酸エステルの大部分は商業的に販売されてい
る公知の化学化合物であり、または例えば対応する酸クロリドのような脂肪酸誘
導体とヒドロキシ含有化合物（必要ならば適切な保護基で保護されている）とを
反応させ、その後必要ならが保護基を除去した後に脂肪酸エステルを分離する等
の段階を含む一般的エステル化法によって合成することができる。商業的に提供
される脂肪酸エステルの多くは食品及び薬品工業に用いられ、約１００％の純粋
の酸エステルを得るための段階は行わないのが普通である。例を挙げれば、ダニ
スコ・グリンドシュテット・イングレディエンツ社（デンマーク）からのグリセ
リルモノオレエート（Ｒｙｌｏ ＭＧ１９（商標））は約９８％ｗ／ｗのモノエ
ステル類を含む非常に純粋な製品であり、そのうち約８０％ ｗ／ｗ以上（例え
ば約９２％ ｗ／ｗ）がグリセリルモノオレエートであり、残るモノエステル類
はグリセリルモノリノレエート、グリセリルモノパルミテートおよびグリセリル
モノステアレートである。本発明に使用するための脂肪酸エステル製品はこのよ
うに脂肪酸エステル類の混合物でよい。使用できるもう一つの市販のグリセリル
モノオレエート製品はダニスコからのＲｙｌｏ ＭＧ２０（商標）である。
【００５１】 本発明の脂肪酸エステル類は、脂肪酸との反応によってエステル化されたグリ
セリドまたはリン脂質、グリセリン−３−燐酸であるのが好都合である。
【００５２】 特に好ましい放出速度調節物質はグリセリド類、モノ−、ジ−、及びトリグリ
セリドであり、脂肪酸残基は６ないし２２個の炭素原子を有し、より好ましくは
１６ないし２２個の炭素原子を有する。炭素原子１６ないし２２個を有する不飽
和脂肪酸残基に富むモノグリセリド類が特に好ましい。グリセリンジオレエート
のようなジグリセリド類も本発明の組成物の放出速度調節物質として好都合に使
用できる。これらの後者の組成物は参考として本明細書に組み込まれる米国特許
第５,８０７,５７３号に記載され、この特許公報は、炭素原子１６−２２個を含
む不飽和脂肪酸鎖を有する少なくとも１種類のジアシルグリセリンと、グリセロ
ホスファチド類及びスフィンゴホスファチド類から選択される少なくとも１種類
のリン脂質との混合物であるグリセリンエステルをベースとする調節放出組成物
を開示している。グリセリンジオレエートは、特にレシチンおよび／またはホス
ファチジルコリンと共に用いた場合、本発明の組成物に好都合に用いられる。
【００５３】 モノオレインのようなモノグリセリド類及びモノオレインに富むモノグリセリ
ド ブレンド類は本発明の組成物に特に好都合に使用される。モノオレインとは
、主としてグリセリルモノオレエート（グリセリンモノオレエートとしても知ら
れる）からなる生成物を意味する；ただしオレイン酸やその他の脂肪酸の種々そ
の他グリセリド類が存在していてもよい。以後、グリセリルモノオレエートとは
モノオレインを指し、その反対も言える。こうして本発明の組成物は好ましくは
グリセリルモノオレエートまたはグリセリルモノリノレエートを含み、グリセリ
ルモノオレエートが好ましい。
【００５４】 グリセリルモノオレエートのようなモノグリセリドを含む組成物はグリセリル
ンジオレエート等のジグリセリドを少ない割合で含むのが好ましいことが判明し
た。商業的に入手できるモノグリセリド製品（例えばＲｙｌｏ ＭＧ１９（商標
））は、少量、例えば約０.５−２％のジグリセリドを含み、残りの大部分はモ
ノグリセリドで、非常に少量のトリグリセリドも存在し得る。２−９％ジグリセ
リドをＲｙｌｏ ＭＧ１９（商標）（この出発原料は１.０％ジグリセリドと９８
.７％モノグリセリドを含む）に加えて、モノグリセリド含有量が９０.９−９７
.７％の間に変動する組成物を調製する実験が行われた。
【００５５】 これらの組成物の溶解曲線を研究し、驚いたことに中程度量のジグリセリド（
Ｒｙｌｏ ＭＧ１９（商標）に一般に見いだされる量より多い量）が最高の結果
を与えることが判明した。このため、好ましい実施態様では、発明の組成物はモ
ノグリセリドの他に２.５ないし６.５％、好ましくは３ないし５.３重量％のジ
グリセリドを含む。特に好ましい組成物は９７ないし９４.５％のモノグリセリ
ド類および３ないし５.５％のジグリセリド類を含む。
【００５６】 好ましい極性脂質は、結晶性脂肪酸部分よりむしろ液体脂肪酸部分を有するも
のである。上記脂肪酸部分はこのため飽和よりむしろ不飽和の方が好ましい。本
発明の組成物は脂肪酸類および／または脂肪酸含有分子類の混合物を含むことが
できる；脂肪酸部分の５または１０％より多く、より好ましくは２０％より多く
、最も好ましくは５０％より多く、特に好ましくは７０％より多くの脂肪酸が不
飽和であるのが好ましい。
【００５７】 上に定義した脂質部分の代わりに、だがより好ましくは上記脂質部分と共に、
放出速度調節物質がポリマーを含むことができる。
【００５８】 本発明の好ましい実施態様において、ポリマー類は、コルチゾル拮抗物質が組
成物から放出される速度を変えるように働く。これらのポリマー物質は、溶解し
たコルチゾル拮抗物質の上記組成物からの拡散を阻止する等のやり方で、コルチ
ゾル拮抗物質放出の妨害因子として作用する。好ましいポリマーとしては多糖類
がある。適切なポリマーにはアルギネート、ポリアクリル酸（カルボポル類）及
びキトサン、カルボキシビニルポリマー類、セルロース及びセルロース誘導体、
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース カ
ルシウムまたはナトリウム、微晶質セルロース等、粉末セルロース及び澱粉及び
これらの誘導体がある。
【００５９】 脂肪酸エステル類及びこれらの混合物、特にグリセリド類は本発明による好ま
しい放出速度調節物質であるが、本発明の組成物はそれ以外の脂質成分、特に炭
素原子１６ないし２６個を含む脂肪酸、例えばオレイン酸を含むのが好都合であ
る。
【００６０】 こうして本発明による好ましい組成物は、脂肪酸エステル、特にモノオレイン
等のモノグリセリドを、オレイン酸またはゴマ油および／またはセルロース基礎
ポリマーと共に含む。
【００６１】 上記組成物はその他の活性成分と１種類以上のコルチゾル拮抗物質を含むこと
もできる。このような追加的活性成分は治療すべき疾患／症状や、患者自身に応
じて選択される。成長ホルモン、テストステロン及びエストロゲン（またはそれ
らの類似体またはそれらの活性と同様な活性を有する作用物質）は、ケトコナゾ
ール等のコルチゾル拮抗物質と共に投与して代謝症候群を治療することができる
。同時投与の場合、全ての成分が単一処方に含まれる必要はない。なぜならば同
じ投与経路が全ての成分に適するわけではないからである。
【００６２】 放出速度調節物質として作用するその他の成分、並びにその他の薬物学的に容
認される担体、安定剤及び処方改質剤を加えてもよい。このようなものは熟練せ
る当業者には公知であり、ｐＨ変更物質、酸化防止剤及び錯体形成剤等があり、
例として塩化カルシウム二水塩、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、燐酸三
カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸、ガラクトマンナン、スクレログルカン、ク
エン酸、ＮａＨＰＯ４及びクエン酸三ナトリウム二水加物が挙げられる。
【００６３】 最も簡単な形として、本発明は、少なくとも１種類の放出速度調節物質と薬物
学的有効量のコルチゾル拮抗物質とを含む組成物を提供する。
【００６４】 本発明による組成物は１ｍｇまたは１０００ｍｇのコルチゾル拮抗物質を、一
般的には５０ｍｇないし８００ｍｇ、より好ましくは２００ｍｇないし６００ｍ
ｇをを含むことができる（例えば２００ｍｇのケトコナゾール）。これは組成物
全体の１ないし９９重量％を構成し、一般的には組成物全体の１０ないし８０重
量％、好ましくは２５ないし７５重量％を構成する。
【００６５】 コルチゾルの過活性が多数の医学的状態で示唆され、本発明の組成物を使用し
てこれらのいずれも治療することができる。ストレスの治療のためにコルチゾル
低下剤の治療的使用が考えられており（Med.Hypothesis １３巻、３１−４４ペ
ージ、１９８４）、クッシング病／クッシング症候群及びうつ病等の膨大な数の
疾患の治療に抗コルチゾル療法が示唆されている（精神神経内分泌学（Psychone
uroendocrinology）２２巻（付録１）３−１０ページ、１９９７）。本発明の組
成物によって治療できるその他の疾患には、前立腺癌、多毛症及び多嚢胞性卵巣
症候群等のアンドロゲン関連性疾患がある。このように、本発明のその他の面に
おいて、高まったコルチゾル活性および／またはアンドロゲン活性に関連する症
状の治療に使用するための本明細書に定義された本発明による組成物が提供され
る。適した状態は、概ねコルチゾルおよび／またはアンドロゲンの高まった循環
濃度が、観察される症状の少なくとも一部分の原因であり、またはその他の症状
のリスク因子となっているような状態である。
【００６６】 しかし本発明の組成物は代謝症候群またはII型真性糖尿病、またはその症状及
びそれらの合併症の予防または治療に特に適する。このため別の好ましい実施態
様において、本発明は、代謝症候群またはII型真性糖尿病の治療に使用するため
の、少なくとも１種類の放出速度調節物質と薬物学的有効量のコルチゾル拮抗物
質を含んでなる、コルチゾル拮抗物質を調節放出できる組成物を提供する。
【００６７】 “治療”とは上記疾患またはその合併症に関連する症状の少なくとも一つの完
全または部分的軽減を意味し、代謝症候群及びII型真性糖尿病という場合、それ
はそれらに関連する症状および合併症も含むと考えられる。その他の面において
本発明は代謝障害またはII型真性糖尿病及びこれらに関連する症状及び合併症を
治療する方法を提供する。その方法は、本発明による組成物を本明細書に記載す
るように投与することを含む。本発明の組成物は哺乳動物、特にヒトの治療に使
用するものである。
【００６８】 グリセリルモノオレエートは過去に調節放出組成物に使用されたという報告が
ある。これまでに記載されたこれらの使用は一般的に、体腔または体の部位、特
に歯周囲ポケットに挿入する組成物に関係する。ＷＯ９２／０９２７２及び米国
特許第５,２６２,１６４号。しかし今や驚いたことに、グリセリルモノオレエー
トのような放出速度調節物質を含む本発明の組成物は上首尾に経口投与できるこ
とが見いだされた。コルチゾル拮抗物質は、組成物が胃腸（ＧＩ）を通過すると
きに所望時間に応じて放出され、吸収される状態になる。
【００６９】 驚いたことに、このような組成物を経口投与した際にコルチゾル拮抗物質の所
望血中濃度が得られることが見いだされた。活性成分の吸収はＧＩ管に沿ったあ
らゆる場所で行われ得る。公知の方法、例えばＧＩ管の真ん中から下部を標的と
するためには酸性緩衝剤を含む腸溶カプセルを作製するという方法を使用するこ
とができる。しかし驚いたことに、コルチゾル拮抗物質のすぐれた吸収は、胃で
、長時間にわたって行われることが判明した。膨潤するポリマーを上記組成物に
添加し、この組成物の胃内貯溜を促進することが好都合である。胃はその内容物
を幽門を介して小腸に放出する。もしも錠剤が幽門より大きいと、それらは胃に
長時間留まる。呑み込みやすくなるために、錠剤は胃内で膨潤し、速やかに大き
くならなければならない。或いは、胃の内容物上に浮遊し、長時間胃に留まる傾
向を有する“浮遊”組成物を調製してもよい。浮遊組成物はＨＰＭＣ等のゲル生
成ヒドロコロイド類や、低密度充填剤を錠剤に加えることによって調製すること
ができる。
【００７０】 非常に驚いたことに、本発明によって処方された際のコルチゾル拮抗物質は腸
においても吸収される。腸のｐＨが胃に比較して高い場合、例えばケトコナゾー
ルの吸収は腸では無視し得ると予想される。だがこの知見は、本発明のさらなる
利点を示す、なぜならばもしも吸収がＧＩ管の全部または大部分で起こるならば
、吸収はさらに延びるからである。
【００７１】 吸収が腸で行われる場合、活性剤のより低い血中濃度が認められる。或る環境
では、例えばより低いピーク量が長期間にわたって必要である場合には、これは
望ましいかも知れない。リンパ管への取り込みは腸吸収によって起こり、組成物
は多分オレイン酸を含めることによって、リンパ管への取り込みを高めるように
設計される。驚くほどの腸吸収を提供する基礎的組成物（例えば実施例７の組成
物Ｉ）の特性は別として、腸溶コーティングは胃内取り込みより腸内取り込みを
高めるために施される。
【００７２】 本発明の組成物は熟練せる当業者に公知の経路、例えばバッカル（頬側）及び
舌下投与等の経口投与、皮下、粘膜下投与（鼻、肺、直腸、膣）または非経口投
与（静脈内、皮下または筋肉内投与を含む）によって投与できるが、経口経路が
好ましい。そのため、本発明の好ましい実施態様において、少なくとも１種類の
放出速度調節物質と、薬物学的有効量のコルチゾル拮抗物質とを含んでなるコル
チゾルを調節放出するための組成物であって、前記組成物は経口投与されるよう
になっており、好ましくは（特にコルチゾル拮抗物質がケトコナゾールの場合）
実質的に胃で行われるコルチゾル拮抗物質の吸収を可能にするまたは容易にする
組成物が提供される。その他のコルチゾル拮抗物質では、上記組成物は腸におけ
るコルチゾル拮抗物質の吸収を可能にし、容易にする。
【００７３】 吸収は全ＧＩ管に沿って起きるが、ケトコナゾールのようなコルチゾル拮抗物
質では血漿中を循環しているコルチゾル拮抗物質の大部分（すなわち５０％より
多く、好ましくは６０％より多く、より好ましくは８０なたは９０％より多く）
が胃で取り込まれるのが好ましい。取り込みはリンパ経路または肝臓経路によっ
て行われる。
【００７４】 経口投与のための組成物を調製する適切な方法は熟練者には公知である。組成
物は錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液で存在し得るが、錠剤
及びカプセルが好ましい。好ましくは固体または半固体形である本発明の組成物
は経口投与の際にはゲラチンまたは類似のカプセルで覆われるのが好都合である
。カプセルは大きさ０００のゼラチンカプセルのように硬くてもよいが、４３０
００カプスゲル（ボーネン、ベルギー）またはソフト、ハードゼラチンカプセル
が好ましい。適切なカプセル封入及び錠剤化技術はタカダ（Takada K.）らの En
cycl.Controlled Drug Deliv.（1999）２巻、６９８−７２８ページに記載され
ている。概してカプセル機能は単に活性成分と放出速度調節物質との組成物の容
器であるに過ぎない。カプセルは透過性／崩壊性でありまたは投与型の投与後間
もなく、一般には５−１５分後には離れ、したがってここに定義する放出速度調
節物質としては作用しない。
【００７５】 上に論じたように、本発明による組成物はカプセル封入型か錠剤型で投与する
のが好ましい。この組成物は投与時及びコルチゾル拮抗物質の調節放出中、実質
的に一体の形を保持するのが好ましい。上記組成物は投与時、一般には大きさが
０.５から１.５３、好ましくは約１ｃｍ３変化する。これ比べればカプセルの量
は無視し得る。組成物は数個、例えば２または３個に分解するかも知れないが各
々は実質的に球状を保つ。組成物が多かれ少なかれ完全無傷のままである（適切
なところでカプセルを失った後）という事実は、組成物が胃内に保持されるよう
に設計される場合は好都合である。それは、それらがＧＩ管の粘膜と最小の接触
をすることも意味する。実質的に球形で、かなり大きい投与型では、粘膜の内側
と接触するその表面積のパーセントは非常に小さい。こうしてこの組成物の放出
速度調節物質またはその他の成分類の生体接着性（bioadhesive properties）は
ほとんどあらわれず、その他の諸成分はそれらの生体接着性では選択されない。
生体接着性組成物は概して小さい粒子を含み、またはさもなくば粘膜との接触が
最大になるように設計される。
【００７６】 本発明の組成物は当業者に公知の方法のいずれかによって処方され、適切な方
法は実施例に記載される。コルチゾル拮抗物質及び放出速度調節物質の均質分散
体を組成物の融点より高い温度で調製し、それをその後固めるのが便利である。
或いは放出速度調節物質を凍結し、その後打ち砕いて微細な粉末にし、それから
コルチゾル拮抗物質及び乾燥した形のその他の賦形剤と混合して均質組成物を生
成する。
【００７７】 その他の面において、本発明はコルチゾル拮抗物質を調節放出するための組成
物を作る方法を提供する。その方法は前記コルチゾル拮抗物質を放出速度調節物
質と混合し、好ましくは均質組成物を作ることを含んでなる。
【００７８】 グリセリンモノオレエート及び類似の化合物が生体接着剤として使用するため
に開示されている。これを説明する発表は、例えばニールセン（Nielsen）らの
米国特許第５,９５５,５０２号及びＷＯ９８／４７４８７に記載されている。
【００７９】 ハンセン（Hansen）らのＷＯ９５／２６７１５は胃腸粘膜を含む粘膜に、また
は上記粘膜を通して適用するための生体接触物質として脂肪酸エステルの使用を
開示している。ニールセン（Nielsen）らのＷＯ９８／４７４８７は或る物質、
好ましくは脂肪酸エステル（これは一つ以上の離液性液体結晶を形成できる）へ
の添加剤として幾つかの構造剤を含む生体接着性組成物を開示している。ニール
センらのＷＯ９７／１３５２８は離液性液体結晶相を形成できる脂肪酸エステル
を基礎とする生体接着性基質に配合した抗ヘルペスウィルス剤を含む生体接着性
組成物を記載している。
【００８０】実施例 本発明を下記の非制限的実施例によってさらに詳しく説明する。 実施例全体を通して次の材料を使用する：
【００８１】
【表１】
【００８２】 溶液 模造胃液 ２.０ｇＮａＣｌ ＋ ７ｍｌ ＨＣｌ（発煙、３７％）を蒸留水で希釈して１０
００ｍｌとする。 クエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ１ ２１.１ｍｌ ０.１Ｍ ＮａＣＡと８８.９ｍｌ０.１Ｍ ＨＣｌとを混合し、１Ｍ
ＮａＯＨでｐＨ１.０に調節する。 クエン酸−燐酸緩衝液 ｐＨ７ ７.０ｍｌ ０.１Ｍ ＣＡと３３.０ｍｌ ０.２Ｍ ＮａＨＰＯ４を混合する。 その他 硬ゼラチンカプセル、サイズ０００、カプスゲル
【００８３】 （実施例１） ケトコナゾール、ＵＳＰ（米国薬局方）、を４０℃で、下記の割合で溶融グリ
セリンジオレエートに配合する： 上記の組成物は数種の異なる方法で調製できる。一方法は次の通りである： ホスファチジルコリンをエタノール（９５％）に溶解し、それにグリセリンジオ
レエートを加える。こうして得られた混合物を、重量が一定になるまで凍結乾燥
した。混合物を４０℃に加熱し、ケトコナゾールを加えた。その後その組成物を
均質混合物が得られるまで処理し、上記混合物を硬ゼラチンカプセル（４３,０
００カプスゲル（商標））に充填した。ケトコナゾールの均質性をＨＰＬＣによ
って評価した。
【００８４】 （実施例２） グリセリンモノオレエートへのケトコナゾールの溶解度を３７℃で下記の方法
によって測定した。ケトコナゾール（ＵＳＰ）の２ｇサンプルとグリセリンモノ
オレエートとを種々の割合で混合し、３７℃の磁気撹拌器に入れた。１、３及び
５重量％のケトコナゾールを含むサンプルを研究しケトコナゾール結晶を観察し
た。１重量％のケトコナゾールを含むサンプルは１８時間未満後に、だが２時間
以上経った後に完全に溶解した。３重量％ケトコナゾールを含むサンプルは４８
時間後にはほぼ均質で、その後サンプルのさらなる変化はあらわれなかった。５
重量％ケトコナゾールを含むサンプルでは、ケトコナゾール結晶の出現によりそ
れが完全に溶解していないことが判明した。このように３７℃ではケトコナゾー
ルのグリセリンモノオレエートへの溶解度は限られる。それは１重量％と３重量
％との間と推定される。
【００８５】 ケトコナゾール（ＵＳＰ）を４０℃で溶融ＧＭＯに下記の割合で配合した： 上記の組成物は異なる方法で調製できる。一方法は次の通りである：ケトコナ
ゾールを溶融グリセリンモノオレエートに加え、混合物を４０℃で均質混合物が
得られるまで撹拌した。混合物１ｇをその後硬ゼラチンカプセル（４３.０００
）に充填した。 別法として、凍結グリセリンモノオレエートを粉砕して粉末にし、それにケト
コナゾールを加えた。こうして得られた混合物をその後均質混合物が得られるま
で冷所で処理した。組成物１ｇを各カプセルに入れた。それらカプセルを溶解試
験を行うまで冷蔵庫に保存した。 ケトコナゾールの均質性をＨＰＬＣによって測定した。
【００８６】 （実施例３） ケトコナゾール、ＵＳＰ、を次の割合でグリセリン モノオレエート及びゴマ
油に配合した：
【００８７】 （実施例４） オレイン酸へのケトコナゾールの溶解度を室温で実施例１に記載の方法を用い
て測定した。５、１０、１５及び３３重量％のケトコナゾールを含むサンプルを
オレイン酸と混合し、未溶解のケトコナゾールの出現を２４及び４８時間後に調
べた。２４時間後に５重量％のケトコナゾールを含むサンプルは完全に溶解し、
１０重量％ケトコナゾールを含むサンプルは４８時間後に完全に均質であり、全
てのケトコナゾールが溶解した。こうしてオレイン酸中のケトコナゾールの溶解
度は約１０重量％であると推定される。
【００８８】 ケトコナゾール、ＵＳＰ、をグリセリンモノオレエートとオレイン酸との種々
の混合物に下記の割合で配合した：
【００８９】 （実施例５） 本発明の下記の組成物も調製した： アルギン酸ナトリウム（Kelgin-LV、Kelco）を加える： アルギン酸ナトリウム（Kelgin-LV、Kelco）および塩化カルシウムを加える： 溶融し、すりつぶしたグリセリンモノオレエート ヒドロキシプロピル メチルセルロース（シグマ、ＵＳＰ）を加える: カルボキシメチルセルロース ナトリウム（シグマ、ＵＳＰ）を加える： カルボポル９３４Ｐ（ＢＦグッドリッチ）を加える：
【００９０】 （実施例６） 硬ゼラチンカプセルに充填された放出速度調節物質の基質からのケトコナゾー
ルの溶解曲線を、上記の若干の組成物（そしてその他のもの）を用いて２５４ｎ
ｍでモニターするＵＶ分光器を備えたＵＳＰ装置１によって作成した。 組成物は次の二方法のうちのいずれかによって調製した。
【００９１】 凍結ＧＭＯを使用 ＧＭＯ及びモルタルを一晩冷凍庫に置いた。ＧＭＯを非常に細かい粉末に粉砕
した。ＧＭＯ粉末を乾燥をＫＣ、ＮａＡｌｇ、ＣａＣｌ２、ＨＰＭＣ、ＳＣＭＣ
および／またはＣＰのような乾燥物質と混合し、均質組成物にした。この組成物
１ｇを各カプセルに入れた。これらカプセルを、溶解試験を行うまで冷蔵庫に保
存した。 溶融ＧＭＯを使用 ＧＭＯを４０℃で溶融し、ＫＣ、ＯＡ、ＮａＡｌｇ、ＣａＣｌ２、ＨＰＭＣ、
ＳＣＭＣおよび／またはＣＰのような物質と混合して均質組成物にした。この組
成物を、より濃くなり、注射器で注射しやくなるまで冷蔵庫で冷やした。カプセ
ルに上記組成物１ｇを充填し、溶解試験を行うまで冷蔵庫に保存した。 溶媒として使用する溶液を次のように調製した。ペプシン抜きのＵＳＰＸＸＩ
ＩＩ模造胃液（ＳＧＦ）：２.０ｇ ＮａＣｌ＋７ｍｌ ＨＣｌ、発煙３７％、を
蒸留水で１０００ｍｌに希釈する。生成したＳＧＦはｐＨ１.２を有する。クエ
ン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ１： ０.１Ｍ ＮａＣＡ ２１.１ｍｌと０.１Ｍ ＨＣ
ｌ ８８.９ｍｌとを混合し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１.０に調節した。クエン酸−
燐酸緩衝液ｐＨ７： ０.１Ｍ ＣＡ ７.０ｍｌと０.２Ｍ ＮａＨＰＯ４ ３３.０
ｍｌとを混合した。 その他に、上記組成物およびその他の組成物の膨潤能力及び浮力の目視試験を
行った。この目視試験はあらかじめ３７℃に加熱した５０ｍｌＳＧＦを含むフラ
スコ中で行った。フラスコを１５０−２００ｒｐｍの遅い回転速度の振動板上に
置き、カプセルを沈下させた。タイマーを開始し、浮力と膨潤性を試験した。 これらの実験結果は表２及び図１にまとめられる。
【００９２】
【表２】
【００９３】 （実施例７） ７種類の組成物（２００ｍｇケトコナゾール）の単回経口投与量、安全性、耐
容性及び薬物動態曲線を明らかにするために、群を交替して行う１日１回夜投与
のパイロット、フェースＩ、三元クロスオーバー試験を１２人のボランティアで
行った。投与量を硬ゼラチンカプセルとして投与した。血液サンプルを投与前、
及び投与後０.５、１、１.５、２、２.５、３、４、６、６、１２、１６、及び
１８時間に採取した。 表３による組成物を硬ゼラチンカプセル（４３,０００）に充填した。組成物
Ａ及びＢは腸溶硬ゼラチンカプセルとして投与された。コーティング材料として
ユードラギット（Eudragit）を使用した。これらは“腸”組成物と考えられる、
すなわちそれらは腸で吸収されるように活性物質を放出するようにしてある。腸
溶皮膜は胃液に抵抗するように設計され、そのためＴｍａｘはＧＭＯやその他の
放出速度調節物質によって起きるｔｍａｘより先に延びる。その他の組成物は“
胃”組成物であり、それら組成物は胃液に抵抗しない。 充填したカプセルにコーティングを施した。実施例６に記載したように、先ず
最初に被覆したカプセルを模造胃液（ｐＨ１.２）中に２時間置き、その後メジ
ウムを模造腸液（ｐＨ７.７）に変えるという in vitro 放出実験は、ケトコナ
ゾールが後者では溶解するが酸メジウムでは溶解しないことを示した。ケトコナ
ゾール（３未満のｐＨで溶解する）で予想されるように、溶解したケトコナゾー
ルの量は、本発明において配合されたケトコナゾールの未被覆カプセルからの溶
解に実質的に匹敵した。 血漿中のケトコナゾール濃度の測定法はクロマトグラフィー雑誌（Journal of
Chromatography）Ｂ、７１５巻（１９９８）４３６−４４０ページの Kan hay
Yuen 及び Kok Khiang Peh の報告に基づいて行われた。 結果は下の表３及び図に示す。
【００９４】
【表３】
【００９５】 その上、被験者はいかなる副作用も報告しなかった。胃腸刺激はニゾラルでは
一般的に見られる副作用である。 結果の幾つかは腸におけるケトコナゾールの実質的取り込みを示す。被験者１
の組成物Ｆと、被験者８の組成物Ｅ及びＩを参照。これらの組成物は腸に標的を
合わせていなかったが、血漿中のケトコナゾール濃度は、腸を標的とした組成物
で治療した人に期待されるものと同じ大きさであった。この腸による取り込みは
驚くべきであるが、或る環境では便利かも知れない。腸取り込みが可能な組成物
を胃取り込みが可能な組成物と一緒に投与できるかも知れない。 これらの組成物の薬物動態特性をさらに研究し、結果を下の表４及び表５に示
す。
【００９６】
【表４】
【００９７】 ＡＵＣ（曲線下面積）＝時間ゼロから時間ｔまでの血漿／血中濃度−時間曲線の
下の面積（ＡＵＣｏｔ）。ここでｔは濃度が測定可能である最後の時点である。
【００９８】
【表５】
【００９９】a 平衡時、約５０％だけが放出されると予想される。 上の表で使われる算術平均値は次のように定義される： ｔ５０％は in vitro で放出される量の半分の放出に必要な時間である。 ｔ＞１００は血漿中濃度が検出限界より高くなった時点である。 ｔｆｉｒｓｔは血漿中にケトコナゾールが出現する前の最後のサンプル時点と
、ケトコナゾールが血漿中に検出される最初のサンプル時点との算術平均値であ
る。 ｔｐ０.５は最大血漿中濃度の半分に達するのにかかる時間である。 ｔｌａｓｔはｔｆｉｒｓｔと同様に、ケトコナゾールの検出可能量を有する最
後のサンプル時点と、ケトコナゾールの血漿中濃度が検出限界値より低くなった
最初のサンプル時点との算術平均値と定義される（＜１００ｎｇ／ｍｌ） ｔｍａｘは薬物動態研究に標準的に使われるように定義される、すなわち最大
血漿濃度Ｃｍａｘが観察された時間と定義される。 Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）は測定された最高血漿中濃度と定義される。
【０１００】 （実施例８） 実施例７により、２００ｍｇケトコナゾールを含む、放出を変化させた組成物
Ｊ、Ｅ、及びＦについて、投与量の５０％を溶解（放出）するための in vitro
時間と、最高血漿濃度の５０％に達するまでの in vivo パラメータ時間との間
のin vitro／ in vivo 相関関係を試験した。これは溶解データから in vivo 挙
動を予測できる“レベルＣ機能的関係”として熟練せる当業者には公知である。
結果は図１４に示される。データの直線回帰から次の関係が見いだされる： ｔｐ０.５＝１.２０３＋０.８５ｔ５０％ ｔｐ０.５＝ in vivo 最高血漿中濃度の５０％に達するまでの時間 ｔ５０％＝ in vitro で投与量の５０％を放出する時間
【０１０１】 （実施例９） ケトコナゾールの代わりにコルチゾル拮抗物質アミノグルテチミド（ＣＡＳ登
録番号１２５−８４−８）を含む、実施例７に記載のＪ、Ｅ、及びＦの組成物を
実施例２によって配合した。上記組成物を硬ゼラチンカプセルに充填し、その後
実施例６による模造胃液中の in vitro 溶解試験を行った。対照の即時放出型製
品としてオリメテン（Orimeten）（商標）２５０ｍｇを使用した。結果は図１５
に示される。
【０１０２】
【表６】
【０１０３】 （実施例１０） ケトコナゾールの代わりにコルチゾル拮抗物質シメチジン（ＣＡＳ登録番号５
１４８１−６１−９）を含む、実施例７のＪ、Ｅ、及びＦの組成物を実施例２に
よって配合した。上記組成物を硬ゼラチンカプセルに充填し、その後実施例６に
よる模造胃液中で in vitro 溶解試験を行った。アシニル（Acinil）（商標）２
００ｍｇを対照の即時放出型製品として使用した。結果を図１６に示す。
【０１０４】
【表７】
【０１０５】 （実施例１１） ケトコナゾールの代わりにコルチゾル拮抗物質メチラポン（ＣＡＳ登録番号５
４−３６−４）を含む、実施例７のＪ、Ｅ、及びＦの組成物を実施例２によって
配合した。上記組成物を硬ゼラチンカプセルに充填し、その後実施例６による模
造胃液中で in vitro 溶解試験を行った。メトピロン（Metopiron）（商標）２
５０ｍｇを対照の即時放出型製品として使用した。結果を図１７に示す。
【０１０６】
【表８】
【０１０７】 （実施例１２） 即時放出型製品、オリメテン（商標）、アシニル（商標）及びメトピロン（商標
）の in vitro 放出はニゾラル（商標）のそれと同様である、すなわち薬剤の５
０％放出までの時間は多かれ少なかれ３０分未満である（図１５、１６、１７の
サンプルではそれは１０分である）。 例として、アシニル（商標）即時放出型製品は７０％バイオアベイラビリティ
ーによって特徴づけられ、ヒトにおける最高血漿濃度に達するまでの時間は１−
２時間である。このように薬物動態パラメータはニゾラル（商標）に似ている。
もう一つの例として、オリメテン（商標）即時放出型製品は９０％バイオアベイ
ラビリティーによって特徴づけられ、ヒトにおける最高血漿濃度に達するための
時間は２時間以下である。こうして薬物動態パラメータはニゾラル（商標）と同
様である。メトピロン（商標）即時放出型製品は胃腸管からの速やかな吸収が特
徴であり、ヒトにおける最高血漿濃度に達する時間は７５０ｍｇ単回投与後１時
間である。このように、この薬物動態パラメータはニゾラル（商標）に似ている
。 したがってコルチゾル拮抗物質アミノグルテチミド、シメチジン、及びメチラ
ポンそれぞれ含む３種類の、放出を変えた組成物Ｊ、Ｅ、及びＦが、実施例８に
示される（図１４）ケトコナゾール組成物Ｊ、Ｅ、及びＦと同様の in vitro ／
in vivo 相関関係を示すことを期待するのは合理的である。この関係を利用し
た結果を表９に示す。
【０１０８】
【表９】
【０１０９】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ニゾラル（商標）（フンゴラル）と比較した本発明の組成物の溶
解速度曲線を示す図である；
【図２】 実施例７の健常者における表３の組成物Ｅの血漿中濃度曲線を示
す図である；
【図３】 表３の組成物Ｅを投与した際の被験者における平均血漿プロフィ
ールをニゾラルの場合と比較して示す図である；
【図４】 実施例７による健常者における、表３の組成物Ｆの血漿プロフィ
ールを示す図である；
【図５】 被験者における、表３の組成物Ｆの血漿プロフィールを示す図で
ある；
【図６】 実施例７による健常者における、表３の組成物Ｉの血漿プロフィ
ールを示す図である；
【図７】 被験者における表３の組成物Ｉの平均血漿プロフィールを示す図
である；
【図８】 実施例７による健常者における、表３の組成物Ｊの血漿プロフィ
ールを示す図である；
【図９】 被験者における表３の組成物Ｊの血漿プロフィールを示す図であ
る；
【図１０】 実施例７による健常者における表３の組成物Ａの血漿プロフィ
ールを示す図である。
【図１１】 被験者における表３の組成物Ａの平均血漿プロフィールを示す
図である；
【図１２】 実施例７による健常者における、表３の組成物Ｂの血漿プロフ
ィールを示す図である；
【図１３】 被験者における表３の組成物の平均血漿プロフィールを、ニゾ
ラルの場合に比較して示す図である；
【図１４】 表３による組成物Ｊ、Ｅ及びＦについて、投与量の５０％を溶
解（放出）する in vitro 時間（ｔ５０％）と最高血漿濃度の５０％に達するま
での in vivo パラメーター時間（ｔｐ０.５）との間の in vitro ／ in vivo
相関関係を示す図である。ニゾラル（商標）２００ｍｇを対照として用いる（Hu
ang,Y.C.ら、Antimicrob Agents Chemother.１９８６、３０巻（２号）２０６−
１０ページ及びDaneshmend,T.K.ら、J.Antimicrob.Chemother.１９８６、１８巻
（２号）、２８９−９１ページに記載される即時放出型（ＩＲ）製品のデータ）
。点線の曲線は直線回帰（直線）の信頼限界である；
【図１５】 実施例９による組成物の溶解速度曲線を示す図である；
【図１６】 実施例１０による組成物の溶解速度曲線を示す図である；
【図１７】 実施例１１による組成物の溶解速度曲線を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4166 Ａ６１Ｋ 31/4166 31/4168 31/4168 31/496 31/496 31/58 31/58 31/618 31/618 38/11 47/14 38/22 47/24 47/14 47/26 47/24 47/30 47/26 47/36 47/30 47/38 47/36 Ａ６１Ｐ 3/00 47/38 3/06 Ａ６１Ｐ 3/00 3/10 3/06 9/00 3/10 9/10 １０１ 9/00 43/00 １１１ 9/10 １０１ Ａ６１Ｋ 37/24 43/00 １１１ 37/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エストホルム，イワン スウェーデン国 エス−411 34 イエテ ボルク ゲイイエルスガタン ５ Ｆターム(参考） 4C076 BB01 CC11 CC21 CC29 DD44B DD45B DD46B DD63B DD68B FF06 4C084 AA02 AA17 DB04 DB07 MA52 NA14 ZA361 ZA451 ZA701 ZC211 ZC351 4C086 AA01 AA02 BA18 BC38 BC50 DA08 DA17 GA02 GA06 GA12 MA02 MA05 MA52 NA14 ZA36 ZA45 ZA70 ZC21 ZC35 4C206 AA01 AA02 BA10 DA02 FA38 GA01 GA31 MA02 MA05 MA72 NA14 ZA36 ZA45 ZC21 ZC35

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コルチゾル拮抗物質を調節放出するための組成物であって、
    少なくとも１種類の放出速度調節物質を前記コルチゾル拮抗物質と共に含んでな
    る組成物。
  2. 【請求項２】 前記コルチゾル拮抗物質がバルポロ酸ナトリウム、エンケフ
    ァリン、オピオイド、クロニジン、オキシトシン、ミフェプリストン、ケトコナ
    コール、アミノグルテチミド、メチラポン、エトミデート、トリロスタン、ミト
    タン、トリロスタン、フェニルトイン、プロカイン、ビタミンＣ、サリチレート
    、シメチジン、リドカイン及びその同族体及び機能的に同等であるその誘導体か
    らなる群から選択される請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記コルチゾル拮抗物質が式（Ｉ）の化合物であり、 上記式中、Ｒ１及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、Ｃ１−３アルキル基
    であり、Ｒ２及びＲ３は同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、１個以上
    のハロゲン原子によって置換されたメチル基であり、Ｒ４は基（ＣＨ２）ｎＣＨ ３ であり、ここでｎは０、１または２である 請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記コルチゾル拮抗物質がケトコナゾールである先行請求項
    のいずれかの項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記コルチゾル拮抗物質がコルチゾル合成インヒビターであ
    る請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 最低２時間持続するコルチゾル拮抗物質の in vitro 放出を
    もたらす先行請求項のいずれかの項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 最低４時間持続するコルチゾル拮抗物質の in vitro 放出を
    もたらす請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 最低２時間持続するコルチゾル拮抗物質の in vivo 取り込
    みをもたらす先行請求項のいずれかの項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 最低４時間持続するコルチゾル拮抗物質の in vivo 取り込
    みをもたらす請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記組成物が２００ｎｇ／ｍｌを超えるケトコナゾール循
    環血漿濃度を最低４時間提供する請求項４記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 コルチゾル拮抗物質の循環血漿濃度が、前記組成物を患者
    に投与後３０分間以上は薬物学的有効濃度に達しないことを特徴とする先行請求
    項のいずれかの項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記放出速度調節物質の少なくとも１種類が固体、半固体
    、非晶質、液体血漿または液体基質であり、好ましくは固体または半固体基質で
    あり、そこにコルチゾル拮抗物質が分散している先行請求項のいずれかの項に記
    載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記放出速度調節物質の少なくとも１種類が脂質である先
    行請求項のいずれかの項に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記記脂質が極性脂質である請求項１３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 放出速度調節物質が脂肪酸エステルであって、その脂肪酸
    成分が炭素原子６ないし２６個を有する飽和または不飽和脂肪酸である先行請求
    項のいずれかの項に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記脂肪酸成分がパルミトレン酸、オレイン酸、リノール
    酸、リノレン酸及びアラキドン酸からなる群から選択される請求項１５記載の組
    成物。
  17. 【請求項１７】 前記脂肪酸エステルがグリセリン、１，２−プロパンジオ
    ール、１，３−プロパンジオール、ジアシルガラクトシルグリセリン、ジアシル
    ジガラクトシルグリセリン、エリトリトール、キシリトール、アドニトール、ア
    ラビトール、マンニトール、及びソルビトールからなる群から選択される多価ア
    ルコールと、脂肪酸との間で形成される請求項１５または請求項１６記載の組成
    物。
  18. 【請求項１８】 前記脂肪酸エステルがリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び
    乳酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸と、脂肪酸との間で形成さ
    れる請求項１５または請求項１６記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記脂肪酸エステルのヒドロキシ含有成分がグルコース、
    マンノース、フルクトース、トレオース、グロース、アラビノース、リボース、
    エリトロース、リキソース、ガラクトース、ソルボース、アルトロース、タロー
    ス、イドース、ラムノース及びアロースから選択される糖類か、またはホスファ
    チジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
    チジルコリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノシトール、およ
    びジホスファチジルグリセリンからなる群から選択されるグリセリル燐酸誘導体
    である請求項１５または請求項１６記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 放出速度調節物質の少なくとも１種類が、ジオレイオル ホスファチジル−コ
    リン、ジラウリル ホスファチジルコリン、ジミリスチル ホスファチジルコリ
    ン、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、ジステアロイル ホスファチジル
    コリン、ジベヘノイル ホスファチジル−コリン、ジミリスチル ホスファチジル
    エタノールアミン、ジパルミトイル ホスファチジルエタノールアミン、ジオレ
    イル ホスファチジルグリセリン、ジラウリル ホスファチジルグリセリン、ジミ
    リストイル ホスファチジルグリセリン、ジパルミトイル ホスファチジルグリセ
    リン、ジステアロイル ホスファチジルグリセリン、ジパルミトイル燐酸及びこ
    れらの混合物からなる群から選択される脂肪酸エステルである請求項１ないし請
    求項１４のいずれかの項に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記放出速度調節物質の少なくとも１種類がモノ−または
    ジ−グリセリドである先行請求項のいずれかの項に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記放出速度調節物質の少なくとも１種類がグリセリルジ
    オレエート、グリセリルモノオレエート及びグリセリルモノリノレエートからな
    る群から選択される請求項２１記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 前記放出速度調節物質の少なくとも１種類がポリマーであ
    る先行請求項のいずれかの項に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 前記ポリマーが、アルギネート類、ポリアクリル酸（カル
    ボポル）、キトサン、カルボキシビニルポリマー類、セルロース及びセルロース
    誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
    ース カルシウムまたはナトリウム、微晶質セルロース等、粉末セルロース及び
    澱粉及びこれらの誘導体をからなる群から選択される請求項２３記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 放出速度調節物質として、脂肪酸エステル、オレイン酸ま
    たはゴマ油および／またはセルロース基礎ポリマーを含む請求項１ないし請求項
    １４のいずれかの項に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物、特にヒトに経口投与するように適応させた先行
    請求項のいずれかの項に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 投与時及びコルチゾル拮抗物質の調節放出中、実質的に一
    体の形を保持する先行請求項のいずれかの項に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 哺乳動物のコルチゾル活性を弱めまたは阻止する方法であ
    って、請求項１ないし請求項２７のいずれかの項に記載される組成物の有効量を
    前記哺乳動物に投与してコルチゾル産生またはコルチゾルの循環濃度を低下させ
    、またはコルチゾルの生物学的効果を制限することを含む方法。
  29. 【請求項２９】 代謝症候群、II型真性糖尿病またはその症状または合併症
    を予防または治療する方法であって、請求項１ないし請求項２７のいずれかの項
    に記載の組成物の、代謝症候群またはII型真性糖尿病またはその合併症の一つ以
    上を効果的に治療する量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  30. 【請求項３０】 コルチゾル拮抗物質を調節放出するための組成物の製法で
    あって、前記コルチゾル拮抗物質を少なくとも１種類の放出速度調節物質と混合
    することを含む方法。
  31. 【請求項３１】 治療に使用するための請求項１ないし請求項２７のいずれ
    かの項に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 過コルチゾル血症を特徴とするまたは過コルチゾル血症と
    関連する疾患の治療に使用するための請求項１ないし請求項２７のいずれかの項
    に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 ヒトの治療に使用するための請求項１ないし請求項２７の
    いずれかの項に記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 代謝症候群またはII型真性糖尿病の治療に使用するための
    請求項１ないし請求項２７のいずれかの項に記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 代謝症候群またはII型真性糖尿病の治療のために前記コル
    チゾル拮抗物質を調節放出することができる薬剤の製造におけるコルチゾル拮抗
    物質及び放出速度調節物質の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526830A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 コーテンド インベスト アーベー （ピーユービーエル） 糖尿病、メタボリック症候群、および他の状態を治療するための方法および組成物
JP2009516744A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド インスリン感受性を増すための組成物および方法
US9198906B2 (en) 2006-10-02 2015-12-01 Cortendo Ab (Publ) Ketoconazole enantiomer in humans

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB2375958B (en) 2001-04-09 2005-03-02 George Margetts The use of steroids to lower the levels of cortisol
GB0118300D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Cortendo Ab Formulations
WO2003017981A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
FR2838349B1 (fr) * 2002-04-15 2004-06-25 Laurence Paris Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication
PT2316456T (pt) 2003-04-29 2017-09-05 Orexigen Therapeutics Inc Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion
US8569277B2 (en) 2004-08-11 2013-10-29 Palo Alto Investors Methods of treating a subject for a condition
JP5415767B2 (ja) * 2005-11-10 2014-02-12 ボード オブ スーパーバイザーズ オブ ルイジアナ ステイト ユニバーシティー アンド アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ 依存症及び他の精神神経疾患の治療のための組成物及び方法
WO2007081980A2 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Diobex, Inc. Methods and compositions for treating prostate cancer
CA2649720A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Tim Stewart Methods and compositions for treating barth syndrome, cardiomyopathy, mitochondrial diseases and other conditions
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1886695A1 (en) * 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
AU2007319472B2 (en) 2006-11-09 2013-01-17 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods Of Administering Weight Loss Medications
KR101460820B1 (ko) * 2007-01-16 2014-11-11 아이피아이엔티엘, 엘엘씨 대사 증후군의 치료를 위한 신규한 조성물
US20110144145A1 (en) 2008-05-30 2011-06-16 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
AU2011203867B2 (en) 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
KR20130135820A (ko) 2010-06-16 2013-12-11 엠베라 뉴로 테라퓨틱스 인코포레이티드 중독，정신 장애 및 신경퇴행성 질환 치료용 조성물 및 방법
GB201102913D0 (en) * 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
CN102204918A (zh) * 2011-03-03 2011-10-05 厦门大学 一种PPARγ激动剂的类固醇化合物及其用途
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
CN106389368B (zh) * 2015-07-29 2021-11-12 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
JP7048629B2 (ja) 2017-03-10 2022-04-05 エンベラ ニューロセラピューティクス，インコーポレイティド 医薬組成物およびその使用
WO2020074958A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
US20220288091A1 (en) * 2019-03-18 2022-09-15 Lynnette K. NIEMAN Method for Improving Insulin Sensitivity
CN115372482B (zh) * 2021-05-17 2024-06-18 上海交通大学医学院附属仁济医院 肠道菌群谱和代谢标志物在制备多囊卵巢综合征诊断试剂盒中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
JPH0759521B2 (ja) * 1985-09-30 1995-06-28 藤沢薬品工業株式会社 ゲル層形成型徐放性製剤
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5371109A (en) * 1986-07-01 1994-12-06 Drilletten Ab Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase
US5468755A (en) * 1988-05-10 1995-11-21 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes
US5476852A (en) * 1989-05-03 1995-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of topically treating acne vulgaris, hyperkeratotic dermatoses, and photo-aging of the skin
ES2079485T3 (es) * 1989-08-25 1996-01-16 Bioglan Ireland R & D Ltd Composiciones farmaceuticas y un dispositivo para administrar las mismas.
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
US5262164A (en) * 1989-11-17 1993-11-16 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
US5230895A (en) * 1990-05-01 1993-07-27 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket
US5252564A (en) * 1991-03-29 1993-10-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method to decrease cortisol secretion by feeding melengesterol acetate
WO1994014447A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US5543150A (en) * 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
CA2186750C (en) * 1994-03-30 2008-08-05 Jens Hansen Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
SE518578C2 (sv) * 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
WO1996003124A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 California Institute Of Technology Dynemicin analogs
KR100422162B1 (ko) * 1994-08-09 2004-07-07 메타볼릭 신드롬 아이 지비지 에이비 케토코나졸을포함하는당뇨병타입ii의치료용약제
GB9522403D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US5756569A (en) * 1996-12-19 1998-05-26 Carver; Bobby Carroll Use of alkyl 3-alkoxypropionates as coalescing agents in aqueous coating compositions
GB9617001D0 (en) * 1996-08-13 1996-09-25 Tillotts Pharma Ag Oral composition
SE9700642D0 (sv) * 1997-02-24 1997-02-24 Kronvall Stefan Med Ab Medel och sätt för förebyggande och behandling av det metabola syndromet
EP0872229A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a phospholipid
SE9902597D0 (sv) * 1999-07-06 1999-07-06 Astra Ab New use
US6428809B1 (en) * 1999-08-18 2002-08-06 Microdose Technologies, Inc. Metering and packaging of controlled release medication

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526830A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 コーテンド インベスト アーベー （ピーユービーエル） 糖尿病、メタボリック症候群、および他の状態を治療するための方法および組成物
JP2009516744A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド インスリン感受性を増すための組成物および方法
JP2014159482A (ja) * 2005-11-22 2014-09-04 Orexigen Therapeutics Inc インスリン感受性を増すための組成物および方法
US9198906B2 (en) 2006-10-02 2015-12-01 Cortendo Ab (Publ) Ketoconazole enantiomer in humans

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