SK10482002A3 - Prípravky na aplikáciu antagonistu kortizolu - Google Patents

Prípravky na aplikáciu antagonistu kortizolu Download PDF

Info

Publication number
SK10482002A3
SK10482002A3 SK1048-2002A SK10482002A SK10482002A3 SK 10482002 A3 SK10482002 A3 SK 10482002A3 SK 10482002 A SK10482002 A SK 10482002A SK 10482002 A3 SK10482002 A3 SK 10482002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cortisol
composition
release
cortisol antagonist
fatty acid
Prior art date
Application number
SK1048-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Per Marin
Tomas Landh
Ivan �Stholm
Original Assignee
Cortendo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortendo Ab filed Critical Cortendo Ab
Publication of SK10482002A3 publication Critical patent/SK10482002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Prípravky na aplikáciu antagonistu kortizolu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka prípravkov a formulácií, ktoré obsahujú jeden alebo viac antagonistov kortizolu, ako je napríklad inhibítor syntézy kortizolu, spôsobov prípravy takých formulácií a ich použitia v terapii. Konkrétnejšie sa vynález týka použitia týchto prípravkov v prevencii alebo liečení metabolického syndrómu a diabetes mellitus nezávislého od inzulínu (NIDDM), označovaného v tomto opise ako diabetes mellitus typu II.
Doterajší stav techniky
Často má jedinec spoločne s abnormálnou glukózovou toleranciou, rezistenciou na inzulín alebo diabetes mellitus typu II tiež jeden alebo viac rizikových faktorov pre kardiovaskulárne choroby, mozgovú mŕtvicu alebo ďalšie arteriosklerotické ochorenie, ako sú napríklad obezita, najmä abdominálny typ obezity, hypertenzia, dyslipidémia a mikroalbuminúria. Toto nahromadenie príznakov bolo označované rôzne ako metabolický syndróm, Syndróm X alebo syndróm rezistencie na inzulín. Nedávno bol urobený pokus primeranejšie opísať metabolický syndróm (Diabet. Med. 1998, 15, 539-553) a navrhnutá pracovná definícia pre klinické rozpoznávanie chorobného stavu obsahuje nasledujúce charakteristiky: glukózová intolerancia, abnormálna glukózová tolerancia alebo diabetes mellitus a/alebo rezistencia na inzulín spolu s dvoma alebo viacerými zložkami: (1) porušená regulácia glukózy alebo diabetes (2) rezistencia na inzulín (3) zvýšený arteriálny krvný tlak (4) zvýšená plazmatická hladina triglyceridov a/alebo nízky HDL-cholesterol (5) centrálny typ obezity a/alebo index telesnej hmotnosti väčší ako 30 kg/m2 (6) mikroalbuminúria.
Tieto pacienti s metabolickým syndrómom sú vo veľmi vysokom riziku rozvoja diabetes, a preto .dôkladná včasná snaha o zvládnutie metabolického syndrómu môže mať významný dopad na prevenciu diabetes. Všetky fyziologické nerovnovážne stavy združené s metabolickým syndrómom sú rizikové faktory pre kardiovaskulárne choroby, a teda metabolického syndrómu môže prevenciu kardiovaskulárnych účinné časné zvládnutie mať významný dopad na tiež chorôb, mozgovej mŕtvice a ďalších arteriosklerotických,ochorení.
Komerčne dostupná medikamentózna liečba metabolického syndrómu všeobecne chýba. V súčasnosti naj viacej používaná liečba zahŕňa diétu a pohyb (terapia redukciou hmotnosti). Ďalšie terapie, ktoré boli navrhnuté, sú opísané v US patente č. 5 756 513, US patente č. 5 849 740 a WO 98/36770, pri použití, agonisty dopamínu, ketokonazolu alebo kombinácie inhibítoru syntézy kortizolu (ako je napríklad ketokonazol) a humánneho rastového hormónu, v danom poradí. Použitie ketokonazolu, ako bolo opísané v US patente č. 5 849 740, je založené na už komerčne dostupnej perorálnej liekovej 'forme s okamžitým uvolňovaním, Nizoral® (Fungoral®), pôvodne vyvinuté firmou Janssen Pharmaceutics (Belgicko) na liečenie plesňových infekcií.
Bola teda ukázaná použiteľnosť inhibítoru syntézy kortizolu v liečení metabolického syndrómu . a príbuzných chorobných stavov. Ale normálny 24 hodinový plazmatický profil kortizolu vykazuje cirkadiánne variácie s nízkym minimom počas dňa (s výnimkou krátkych vrcholov zvýšenej sekrécie) až do času okolo polnoci, potom nasleduje trocha strmý nárast k širokému maximu počas noci nasledovaný prudkým poklesom v časných ranných hodinách, ktorý trvá približne do ôsmich ráno. Pôvodcovia vynálezu zistili, že podávanie liekovej formy s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, dokonca i okolo 10. hodiny rannej, ak bolo navrhované v US patente č. 5,849 740, nemusí zaistiť dostatočne účinnú zábranu vzostupu plazmatickej hladiny kortizolu, ktorý nastáva v Časných ranných hodinách.
Metabolický syndróm je charakterizovaný poruchou mechanizmu negatívnej spätnej väzby, ktorá operuje pozdĺž osy hypotalamus-hypofýza-nadobličky, a má za následok zvýšenú sekréciu kortizolu. Je preto žiadúce znížiť aktivitu kortizolu v organizmu exogénnymi prostriedkami, ktoré môžu do určitej miery napodobiť reguláciu negatívnej spätnej väzby pozorovanú pri zdravých ľuďoch.
Metabolický syndróm a diabetes mellitus typu II sú typické západné ochorenia a z účinného liečenia by mal prospech velmi velký počet ľudí. Veľa postihnutých užíva sofistikovanú zdravotnú starostlivosť a terapeutický spôsob, ktorý by bol účinný a pohodlný pri podávaní a prijímaní, by predstavoval významnú výhodu. Je preferovaná jedna denná dávka, ktorá by výhodne bola podávaná v dennom čase, keď je pacient normálne v bdelom stave. Táto požiadavka je v rozpore s telesným normálnym cirkadiánnym rytmom syntézy kortizolu, ktorému by svedčilo, že lieky, ako je napríklad Nizoral®, by boli najlepšie podávané medzi polnocou a treťou hodinou rannou. Zatial čo je teda koncepčne použitie inhibítoru syntézy kortizolu (napr. ketokonazolu) v liečení metabolického syndrómu a diabetes mellitus typu II významným pokrokom, opísané terapeutické metódy, inter alia, v US patente č. 5 849 a740 by mali byť zlepšené, čo sa týka terapeutickej účinnosti, tak pohodlnosti podávania.
Existujú obmedzené štúdie spôsobov modifikácie absorpcie antagonistov kortizolu a ketokonazol, predovšetkým v gastrointestinálnom trakte (Daneshmend, Clin. Pharmacokinetics (1988), 14, 1334). Konkrétne boli uskutočnené pokusy zvýšiť absorpciu ketokonazolu zavedením kyslý zložiek do formulácie, ale s obmedzeným úspechom. Ketokonazol bol podávaný ako roztok alebo v suspenzii pri pokuse zvýšiť biologickú dostupnosť a/alebo znížiť variabilitu absorpcie. Formulácie s riadeným uvoľňovaním ale neboli navrhnuté.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález rieši tieto problémy. V jednom aspekte teda predkladaný vynález poskytuje prípravok na riadené uvoľňovanie antagonistu kortizolu obsahujúci aspoň jednu látku riadiacu rýchlosť uvoľňovania a farmaceutický účinné množstvo antagonistu kortizolu.
Termín antagonista kortizolu označuje ktorúkoľvek zlúčeninu alebo agens, ktoré redukujú produkciu kortizolu alebo hladiny cirkulujúceho biologicky aktívneho kortizolu alebo ktoré limitujú biologické účinky kortizolu inhibíciou kortizolových (glukokortikoidových) receptorov kompetitívne alebo nekompetitívne alebo akýmkoľvek ďalším spôsobom, ktorý interferuje s regulcáiou syntézy kortizolu pozdĺž takzvanej osy hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Za antagonistu kortizolu môže byť teda považovaná každá zlúčenina alebo agens, ktoré antagonizujú alebo inhibujú (tzn. redukujú alebo zabraňujú) aktivitu kortizolu.
Je známy veľký počet agens, ktoré potlačujú produkciu glukokortikoidov alebo inhibujú ich väzbu na receptor u človeka: valporát sodný (Aggernaes, H, et al. Acta Psychíatr.
Scand. (1988) 77, 170-174), enkefaliny a ich umelé analógy (Stubbs, W.A. Et al. The Lancet (1978) 1225-1227), opioidy, ako je napríklad loperamid, komerčne dostupný pod obchodnou známkou IMODIUM od firmy Janssen Pharmaceutica N.V., antihypertenzivum klonidín (Slowinska-Srzednicka, J. Et al. European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 35, 115-121), oxytocín (Legros, J.J. Et al. Endocrinologica (1987) 114, 345349) a mifepriston, známy ako RU 486 alebo RU 38486 k dispozícii od firmy Roussel-Uclaf.
Každé z hore uvedených agéns alebo ktorýkoľvek z veľkého počtu inhibítorov syntézy kortizolu v odbore známych, napr. tie, ktoré obsahujú azolovú skupinu, ako je napríklad ekonazol (Squibb, U.K.), ketokonazol a mikonazol (Janssen, Belgie) a ich deriváty, môžu byť použité ako antagoništy kortizolu podľa predkladaného vynálezu. V prípade ekonazolu a mikonazolu sú výhodné ich deriváty.
Ďalšie agens, o ktorých je známe, že majú účinky na sekréciu a/alebo aktivitu kortizolu, zahŕňajú aminoglutetimid (Elipten®), metyrapon (Metopirone®), etomidát, trilostan, mitotan (Lysodren®) a Trilostan. Fenyltoin (dilantin, difenylhydantoin, DPH), prokain, vitamín C, salicyláty vrátane Aspirínu, cimetidin a lidokain (KRONOS) sú ďalšie liečivá, pri ktorých bola pozorovaná antagonistická aktivita kortizolu (Med. Hypothesis 13, 31-44, 1984). Vo vynáleze sú tiež zahrnuté iné imidazolové deriváty, ako je ketokonazol a jeho deriváty. Okrem toho sú v súčasnosti uvádzané určité fosfatidylcholíny a seríny ako inhibítory syntézy kortizolu na liečenie zvýšenej sekrécie kortizolu indukovanej stresom vyvolaným prílišnou záťažou.
Ďalšie antagonisty kortizolu, konkrétne melengesterolacetát a jeho deriváty sú opísané v US patente č. 5,252,564.
Výhodné antagonisty kortizolu zahŕňajú tie zlúčeniny, ktoré inhibujú syntézu kortizolu, buď redukciou produkcie kortizolu v akejkolvek forme alebo ktoré vyvolávajú produkciu modifikovanej formy kortizolu, ktorá je menej biologicky aktívna ako natívny prirodzene sa vyskytujúci kortizol. Výhodne pôsobia inhibítory syntézy kortizolu- na metabolické dráhy syntézy kortizolu spôsobom, ktorý významne neovplyvní normálnu produkciu ďalších steroidných hormónov. Ketokonazol a jeho deriváty sú výhodné na použitie podlá vynálezu (niektoré deriváty ketokonazolu sú ukázané vzorcom I v tomto texte) a okrem toho izoméry ketokonazolu sú známe a môžu byť použité, jednotlivo alebo v kombinácii (Rotstein et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2818-2825). Izoméry cis-2S,4R a cis-2R,4S sú konkrétne výhodné pri použití pódia predkladaného vynálezu.
Prípravok a antagonista kortizolu, ktorý obsahuje, môžu byť v akejkolvek z nasledujúcich foriem (alebo ich zmesi) okamžite pred podávaním pacientovi: tuhá, forma tuhého roztoku, polotuhá, forma tuhej disperzie, amorfná (tekutá alebo tuhá), sklovitá, tekutá kryštalická, forma tekutej matrice alebo tekutá forma. Antagonista kortizolu je typicky dispergovaný v látke riadiacej rýchlosť uvoľňovania, ktorá .je tuhá, polotuhá, amorfná, tekutá kryštalická alebo tekutá matrica. Antagonista kortizolu môže byť rozpustený, dispergovaný, emulgovaný alebo suspendovaný v hore uvedenej látke riadiacej rýchlosť uvoľňovania.
Ketokonazol je osobitne výhodný inhibítor syntézy kortizolu pri použití v liečbe chorôb charakterizovaných hyperkortizolémiou alebo s ňou združených, ako je napríklad metabolický syndróm a diabetes mellitus typu II. Avšak túto zlúčeninu je ťažké formulovať a podávať, predovšetkým vďaka jej nízkej rozpustnosti. Je preto prekvapivé, že môžu byť pripravené účinné prípravky s riadeným uvoľňovaním obsahujúce ketokona.zol ako účinnú zložku. L
Je mimoriadne prekvapivé, že v prípravkoch podľa predkladaného vynálezu môže byt účinná zložka podávaná v tuhej alebo polotuhej forme a toto zahŕňa výhodnú realizáciu. Vo výhodnom aspekte poskytuje teda predkladaný vynález prípravok na riadené uvoľňovanie antagonistu kortizolu obsahujúci aspoň jednu látku riadiacu rýchlosť uvoľňovania a farmaceutický účinné množstvo antagonistu kortizolu, antagonista kortizolu je v tuhej forme.
Termín tuhá forma znamená, že antagonista kortizolu v stave, v akom je tesne pred podávaním pacientovi, nie je v roztoku, tzn. nie je rozpustený alebo solvátovaný alebo významne, napr. menej ako z 40 %, výhodne menej ako z 20 %, najvýhodnejšie menej ako z 10 % rozpustný v prípravku alebo v ktorejkoľvek zložke prípravku a jeho zmesi. Antagonista kortizolu je teda typicky v tuhej, kryštalickej alebo amorfnej forme a prípravok ako celok je výhodne tuhý až polotuhý, v podstate bezvodý systém (napr. menej ako 10 alebo 5 % vody), v ktorom je dispergovaný antagonista kortizolu, ktorý môže ,byť výhodne mikronizovaný (alebo nanonizovaný) a/alebo kryštalický a/alebo amorfný (voliteľne mikronizovaný) . Na účely hore uvedenej definície je teplota prípravku a jeho zložiek tesne pred podávaním považovaná za teplotu miestnosti (tzn. 15 až 30 °C).
Prípravky podľa vynálezu však nemusia byť v tuhej forme tesne pred podávaním, ale môžu existovať v tekutej forme alebo ako emulzia. V tomto prípade vhodné účinné agens zahŕňajú tie, ktoré sú rozpustné v napr. mikroemulziách, polymérnych micelách alebo zmiešaných micelách lipid-polymérnych zmesí a povrchov, látky riadiace rýchlosť uvoľňovania môžu zahŕňať blokové kopolyméry typu A-B-A, ako sú napríklad poloxaméry, konkrétne Pluronic F68 a Pluronic F127. Pluronic F68 a F127 sú charakterizované teplom indukovaným prechodom z tekutej formy na polotuhú (Drug release from Pluronic F127 gels, ChenChow, Pai-Chie, dizertačná práca, The Ohio State University, 1979). Tiež polárne lipidy majú fázové správanie charakterizované tým, že prejavujú fázovú transformáciu z tekutej do polotuhej formy. Osobitne použiteľné monoglyceridy sú glycerylmonooleát a glycerylmonolinoleát, ktoré prejavujú prechod medzi tekutou reverznou micelárnou fázou k polotuhej kubickej kryštalickej fáze.
Zatiaľ čo ketokonazol vrátane svojich izomérov je osobitne výhodný pri použití v prípravkoch podľa vynálezu, ďalšie výhodné antagonisty kortizolu na použitie v prípravkoch podľa vynálezu obsahujú deriváty ketokonazolu. Tieto zlúčeniny zahŕňajú štruktúrne príbuzné zlúčeniny, ktoré majú podobnú schopnosť znižovať aktivitu kortizolu v organizme. Tieto deriváty majú aspoň 30%, výhodne aspoň 50% alebo aspoň 75% alebo 85% alebo vyššiu antikortizolovú aktivitu samotného ketokonazolu. Chemické modifikácie ketokonazolu, ktoré môžu byť vytvárané bez významnej redukcie aktivity zlúčeniny, sú odborníkovi zrejmé a/alebo môžu byť pripravené a testované rutinnými pokusmi alebo modelmi. Prinajmenšom skupina zlúčenín predstavovaných vzorcom I uvedeným ďalej môže byť považovaná za deriváty ketokonazolu:
kde
R1 a . R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné predstavujú alkylovú skupina obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu a
R4 predstavuje skupinu (CH2)nCH3, kde n môže byť 0, 1 alebo 2. Ketokonazol samotný je zlúčenina vzorca I, kde R1 a R5 sú skupina CH2, R2 a R3 sú atóm Cl a R4 je skupina CH3.
V opise v tomto texte je termín ketokonazol použitý na označenie samotného ketokonazolu vo všetkých jeho izomérnych formách a derivátoch, ako je diskutované hore.
Termín riadené uvoľňovanie označuje, že účinná, zložka je uvoľnená z formulácie, a je teda k dispozícii na vychytávanie organizmom regulovaným spôsobom, ktorý je určovaný látkou riadiacou rýchlosť uvoľňovanie a interakciami medzi účinnou zložkou, látkou riadiacou rýchlosť uvoľňovania a médiami obklopujúcimi formuláciu (napr. žalúdočné šťavy). Prípravky podľa vynálezu sú výhodne časovo špecifické systémy s riadeným uvoľňovaním, tzn. formulácie, ktoré sú navrhnuté na uvoľňovanie aktívnych agens v špecifickej časovej schéme. Uvoľňovanie väčšiny účinnej zložky nie je okamžité a môže byt napríklad oneskorené, predĺžené alebo pretiahnuté. Riadené uvoľňovanie teda zahŕňa predĺžené, oneskorené, pretiahnuté al e 5ô modi fTkovane uvoľňovanie, älčô ša v odbore rozumie ä ak e môže byť v kontraste s liekovými formami s okamžitým uvolňovaním.
Termín riadené uvoľňovanie je v odbore známy a označuje typicky zmenu stavu vo formulácii po podávaní, ktorá má' za následok uvoľňovanie účinnej látky z formulácie. Zmena stavu môže byť spôsobená napríklad zmenami teploty, pH, koncentrácie iónov apod. v prostredí obklopujúcom prípravok. Zmena stavu sa môže týkať fázy prechodu a/alebo gélovania.
Prípravky podľa predkladaného vynálezu poskytujú velmi účinný a flexibilný spôsob riadenia uvoľňovania antagonistu kortizolu. Vo výhodnom rozpracovaní predkladaného vynálezu je in vivo vychytávanie antagonistu kortizolu predĺžené na aspoň 0,5 hodiny, výhodne aspoň 1 alebo 2 hodiny, výhodnejšie aspoň 3 alebo 4 hodiny, osobitne aspoň 6 alebo 8 hodín. Čo sa týka liečenia metabolického syndrómu je uvoľňovanie výhodne predĺžené na 1 až 12 hodín, výhodne 2 až 12 hodín, výhodnejšie 3 až 8 hodín, napr. 4 až 6 hodín.
Predĺžené uvoľňovanie má za následok to, že farmaceutický účinné množstvo antagonistu kortizolu je k dispozícii pre absorpciu a výhodne v plazme pacienta v časovom období uvedenom hore. V kontexte predkladaného vynálezu je farmaceutický účinné množstvo (stupeň) také množstvo, ktoré je schopné vyvolať fyziologicky významnú redukciu aktivity kortizolu, typicky fyziologicky významnú redukciu hladín cirkulujúceho kortizolu. Hladina antagonistu kortizolu, ktorá je farmaceutický, tzn. fyziologicky účinná a redukcia hladín cirkulujúceho kortizolu, ktorá je fyziologicky významná, kolísa od pacienta k pacientovi, ale môže byť lahko určená, osobitne vzhladom na skúmané parametre , liečeného chorobného stavu. Ako príklad, pre ketokonazol má predĺžené uvoľňovanie výhodne za následok plazmatické hladiny cirkulujúceho ketokonazolu v nadbytku 100 ng/ml (typicky v nadbytku 200, 500 alebo dokonca 1000 ng/ml) počas aspoň 2 hodín, výhodne 3 alebo viac, výhodnejšie 4 alebo viac, napr. 4-8 alebo 4-6 hodín.
Je známe, že plazmatické hladiny cirkulujúceho antagonistu kortizolu, ktoré sú fyziologicky účinné sa nemenia iba od pacienta k pacientovi, ale takisto od antagonistu kortizolu k ďalšiemu. Aby sa vylúčili pochybnosti, či sú hladiny antagonistu kortizolu . v telesnej plazme uniformné, je najdôležitejšia cirkulujúca plazmatická hladina v relevantnom orgáne, napr. v nadobličkách.
Rýchlosť uvoľňovania in vivo účinnej zložky z formulácií podlá vynálezu môže byť korelovaná s in vitro disolučnou rýchlosťou prípravkov, keď sú umiestnené do prostredia, ktoré simuluje telesné podmienky. In vitro rozpúšťanie antagonistu kortizolu môže byť predĺžené na aspoň 0,75 hodiny, výhodne aspoň 1 alebo 2 hodiny, výhodnejšie aspoň 3 alebo 4 hodiny, konkrétne aspoň 6 alebo 8 hodín, čo kontrastuje s približne 0,5 hodiny pri produkte ketokonazolu s okamžitým uvoľňovaním dostupným na trhu. Pasáž príklady obsahuje vhodný test na meranie in vitro rozpúšťania.
Konkrétna výhoda predkladaného vynálezu je spôsob, akým môžu byť korelované disolučné údaje získané in vitro s časom, ktorý trvá, kým antagonista kortizolu dosiahne 50% maximum plazmatickej koncentrácie in vivo. Spoľahlivý vzťah bol ukázaný medzi
Tpo,5 - čas, ktorý trvá, kým antagonista kortizolu dosiahne 50 % z maxima (50% maximum) plazmatickej koncentrácie in vivo a
Τ5ο% - čas, ktorý trvá, kým sa rozpustí (uvoľní) 50 % dávky in vitro.
Pri formuláciách, kde aspoň jedna látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je mono'glycerid, , konkrétne monoglycerid bohatý na monooleátové a/alebo monolinoleátové mastné acylové reťazce, môže byť vzťah prezentovaný takto:
tpo,s = l,O až 1,5 + 0,75 až 0,95 t50%.
Príklad 12 vysvetľuje, že tento vzťah môže byť rovnaký pre skupinu odlišných antagonistov kortizolu. Táto korelácia znamená, že môže byť redukovaný počet in vivo experimentov a vhodné uvažované formulácie môžu byť identifikované väčšinou prostredníctvom sledovania účinkov in vitro.
Ako bolo diskutované hore, hladiny kortizolu v organizme majú tendenciu k vzostupu a vrcholu počas noci. Prekvapivo niektoré výhodné formulácie podľa predkladaného vynálezu poskytujú oneskorený začiatok uvoľňovania antagonistu kortizolu. To má výhodu, že prípravok môže byť podávaný v čase, keď je pacient ešte hore, napr. pred odchodom do postele, medzi 9. a 11. hodinou večernou a uvoľňovanie antagonistu kortizolu je ešte oddialené a tak plazmatické hladiny antagonisty kortizolu tesnejšie sledujú normálny cirkadiánny charakter hladiny cirkulujúceho kortizolu. Týmto spôsobom inhibítor syntézy kortizolu, ako je napríklad ketokonazol, je k dispozícii v najvhodnejší čas na pôsobenie proti nočnému zvýšeniu syntézy kortizolu.
Vo výhodnom rozpracovaní predkladaného vynálezu teda plazmatické hladiny cirkulujúceho antagonistu kortizolu dosiahnu farmaceutický účinné hladiny dlhšie ako za 1/2 hodiny, výhodne dlhšie ako za 1 hodinu, výhodnejšie dlhšie ako za 2 hodiny po podaní prípravku. Praktická definícia termínu farmaceutický účinný7' je poskytnutá hore v kontexte termínu predĺženého uvolňovania.
Formulácie podľa vynálezu preto výhodne prejavujú čas oneskorenia medzi podaním a výskytom farmaceutický účinných hladín v plazme. Ďalší spôsob, ako definovať a skúmať tento oddialený začiatok uvolňovania antagonistu kortizolu, je vyrátať tfirst, aritmetický priemer medzi posledným časovým bodom vzorky pred výskytom v plazme a prvým časovým bodom vzorky, keď je účinná látka detekovaná v plazme. Napríklad keď sú vzorky analyzované každých 20 minút po podaní a v 300 minútach nie je antagonista vo vzorke detekovateľný, ale v 320 minútach je antagonista kortizolu detekovany, tfirst je 310 minút, tfirst sa môže ľahko líšiť podľa použitého spôsobu detekcie, napríklad podľa techniky opísanej v tomto texte je ketokonazol detekovateľný v plazme len v koncentráciách vyšších alebo rovných 100 ng/ml. Prípravky podlá vynálezu výhodne majú tfir3t v nadbytku 1/2 hodiny, výhodne v nadbytku 1 hodiny, výhodnejšie v nadbytku 1 a 1/2 alebo dokonca 2 hodín. Hodnoty pre tfirst sú výhodne priemerné hodnoty, existuje však potenciál pre veľké variácie medzi pacientmi.
Oddialenie môže byť príhodné dosiahnuté ako dôsledok času, ktorý trvá, kým prípravok reaguje so svojim okolím, napr. naberá vodu alebo reaguje na zmenu pH, a podstupuje zmenu stavu, aby uvoľnil účinnú zložku(y).
Odborníci ľahko rozpoznajú, že farmakokinetické parametre, ako je napríklad Cmax (vrchol plazmatickej koncentrácie antagonistu kortizolu), tmax (časový vrchol plazmatickej koncentrácie antagonistu kortizolu) , tfirst (definovaný hore) a biologická dostupnosť formulácií podía vynálezu závisí od napr. (1) výberu antagonistu kortizolu, (2) výberu látky riadiacej rýchlosť uvoľňovania vo formulácii, (3) spôsobu podávania a (4) stavu pacienta. Čo sa týka (1), môže byť ukázané skúmaním a porovnaním in vitro vlastností, že jé pravdepodobné, že určité antagonisty kortizolu sa správajú in vivo podobne, a teda majú podobné farmakokinetické/dynamické vlastnosti, keď sú formulované, pozri príklady 8 až 12 v tomto texte.
Výhodne, keď je antagonista kortizolu ketokonazol, čas, ktorý trvá, kým plazmatická koncentrácia ketokonazolu po prvý raz od podania prestúpi 100 ng/ml, je v nadbytku 0,5 hodiny, výhodne v nadbytku 1 hodiny a výhodnejšie v nadbytku 2 alebo 3 hodín. Ako bude detailnejšie diskutované ďalej, toto je príhodné dosiahnuté po perorálnom podávaní prípravkov podľa vynálezu. Variácie medzi pacientmi môžu byť značné a hore uvedené hodnoty predstavujú typické hodnoty alebo priemerné hodnoty pre vzorku pacientov.
Rovnako ako čas, ktorý trvá, kým antagonista kortizolu dosiahne prah cirkulujúcej koncentrácie, oddialený začiatok a predĺžené uvoľňovanie formulácií podľa vynálezu môže byť v kontraste so štandardnými liekovými formami s okamžitým uvoľňovaním, ako je napríklad Nizoral·®, čo sa týka času, ktorý trvá, kým koncentrácia cirkulujúceho antagonistu kortizolu vrcholí. To je typicky dlhšie ako 2 hodiny, výhodne dlhšie ako 3 hodiny, napr. medzi 4. a 8. hodinou po podaní.
Typický profil plazmatickej koncentrácie antagonistu kortizolu podávaného v prípravku podľa predkladaného vynálezu má 4 zreteľné fázy. Počas prvej fázy je minimálne uvolňovanie antagonistu kortizolu z formulácie a hladiny cirkulujúceho antagonistu kortizolu stúpajú zanedbatelne, pokial vôbec. V druhej fáze je velmi strmé zvýšenie koncentrácie v plazme. Tretia fáza je fáza plateau, keď cirkulujúce hladiny zostávajú zhruba konštantné. V konečnej fáze cirkulujúca hladina klesá na východiskovú koncentráciu. Fázy 3 a 4 nemusia byť odlišné, miesto toho môže byť postupný pokles plazmatickej koncentrácie potom, čo bola dosiahnutá vrcholová hodnota. Výskyt plazmatického profilu s oddialeným, ale potom skôr rýchlym zvýšením koncentrácie antagonistu kortizolu, predstavuje výhodný charakteristický rys predkladaného vynálezu. Zistenie, ako rýchle je zvýšenie koncentrácie antagonistu kortizolu, môže byť vykonané meraním času, ktorý trvá, kým sa z tfixst dosiahne Cmax, to je výhodne menej ako 7 hodín, výhodnejšie menej ako 6 hodín, možná menej ako 4 hodiny, ale môžu byť pozorované velké variácie medzi pacientmi a medzi odlišnými formuláciami.
Vhodné látky riadiace rýchlosť uvoľňovania sú farmaceutický prijatelné excipienty, ktoré sú schopné modifikovať rýchlosť, pri ktorej sa antagonista kortizolu stane dostupný ná vychytávanie organizmom. Látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je najdôležitejšia pre moduláciu typu uvoľňovania účinnej látky predpovedatelným spôsobom. Schopnosť tejto látky a/alebo formulácie ako celku, ktorý inkorporuje látku, podstupovať zmenu stavu po podávaní typicky poskytuje mechanizmus, ktorý umožňuje postupné a predĺžené uvoľňovanie účinnej látky z prípravku.
Látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je výhodne vo forme tuhej alebo polotuhej matrice, v ktorej príhodné môže byť dispergovaný antagonista kortizolu. To môže byť v rozpore s použitím jednoduchých toboliek, filmov, obalov apod., ktoré môžu poskytnúť po určitý čas bariéru medzi účinnou zložkou a organizmom, ale nie sú to látky riadiace rýchlosť uvoľňovania, ako sú chápané odborníkmi pracujúcimi v tejto oblasti.
Vo výhodnom rozpracovaní predkladaného vynálezu je látka riadiaca' rýchlosť uvoľňovania lipid, výhodne polárny lipid, tzn. zlúčenina obsahujúca hydrofóbnu časť a majúca aspoň jednu hydrofilnú skupinu. Výhodne látka riadiaca rýchlosť uvolňovania obsahuje mastnú kyselinu, konkrétne ester mastnej kyseliny, napríklad kde zložka mastná kyselina je saturovaná alebo nesaturovaná mastná kyselina majúca medzi 6 a 26 atómami uhlíka.
Príklady skupín saturovaných mastných kyselín v esteroch mastných kyselín podlá vynálezu sú tieto, vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kaprónová kyselina, kaprylová kyselina, kaprínová kyselina, laurová kyselina, myristová kyselina, palmitová kyselina, stearová kyselina, arachová kyselina a behenová kyselina.
Príklady skupín nesaturovaných mastných kyselín v esteroch mastných kyselín podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí palmitolejová kyselina, olejová kyselina, linolová kyselina, linolénová kyselina a arachidónová kyselina.
Osobitne vhodné estery mastných kyselín na použitie' podlá vynálezu sú estery mastných kyselín, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria estery mastných kyselín a polyhydrických alkoholov, estery mastných kyselín a hydroxykarboxylových kyselín, estery mastných kyselín a monosacharidov, estery mastných kyselín a derivátov glycerylfosfátu, a ich zmesi. V tých prípadoch, kde zložka obsahujúca hydroxyskupinu esterov mastných kyselín je polyvalentná, môže byť zložka obsahujúca hydroxyskupinu čiastočne alebo úplne esterifikovaná mastnou kyselinou alebo zmesou mastných kyselín.
Zložka polyhydrického alkoholu esterov mastných kyselín na použitie podlá vynálezu je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí glycerol, 1,2-propándiol, 1,3-propándiol, diacylgalaktozylglycerol, diacyldigalaktozylglycerol, erytritol, xylitol, adonitol, arabitol, manitol a sorbitol. Estery mastných kyselín vytvorených z takých poiyhydrických alkoholov môžu byť mono- alebo polyvalentné, ako napríklad dvojmocné,, trojmocné apod., sú výhodné monoestery mastných kyselín. Poloha polyvalentného alkoholu, na ktorú je(sú) naviazaná esterová väzba(väzby) môže byť ktorákoľvek možná poloha. V tých prípadoch, kde ester mastnej kyseliny je diester, tr'iester, apod., môžu byť mastné kyseliny esterov mastných kyselín rovnaké alebo odlišné. V najvýhodnejšom aspekte predkladaného vynálezu je zložka polyhydrického alkoholu glycerol.
V tých prípadoch, kde ester mastnej kyseliny na použitie podľa predkladaného vynálezu je vytvorený medzi hydroxykarboxylovou kyselinou (alebo jej derivátom) a mastnou kyselinou (alebo jej derivátom), zložka hydroxykarboxylovej kyseliny esterov mastných kyselín je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová a kyselina mliečna.
Ako je uvedené hore, zložka obsahujúca hydroxyskupinu esterov mastných kyselín na použitie podlá predkladaného vynálezu môže tiež byť sacharid, ako je napríklad monosacharid, ako napríklad glukóza, manóza, fruktóza, treóza, gulóza, arabinóza, ribóza, erytróza, lyxóza, galaktóza, sorbóza, altróza, talóza, idóza, ramnóza alebo alóza. V tých prípadoch, kde je zložka obsahujúca hydroxyskupinu monosacharid, ester mastnej kyseliny je výhodne monoester mastnej kyseliny monosacharidu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí sorbóza, galaktóza, ribóza a ramnóza.
Zložka obsahujúca hydroxyskupinu esterov mastných kyselín na použitie podlá vynálezu môže tiež byť derivát glycerylfosfátu, ako je napríklad fosfolipid vybraný zo skupiny, ktorú tvorí kyselina fosfatidová, fosfatidylserín, fosfatidyletanolamín, fosfatidylcholín, fosfatidylglycerol, fosfatidylinoyitol a difosfatidylcjlycerol.
Osobitne zaujímavé zlúčeniny majúce fosfolipidovú skupinu sú zlúčeniny, kde ester mastnej kyseliny je ester mastnej kyseliny a derivátu glycerylfosfátu a mastná kyselina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová, kyselina steárová, kyselina olejová, kyselina linolová, kyselina linolénová a kyselina behenová. Príklady týchto použiteľných esterov mastných kyselin sú dioleylfosfatidylcholín, dilaurylfosfatidylcholín, dipalmitoylfosfatidylcholín, dibehenoylfosfatidylcholín, dipalmitoylfosfatidyletanoldilaurylfosfatidylglycerol, dimyristylfosfatidylcholín, distearoylfosfatidylcholín, dimyristylfosfatidyletanolamín, amín, dioleylfosfatidylglycerol, dimyristoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatidylglycerol, distearoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfátová kyselina a ich zmesi.
Väčšina esterov mastných kyselín na použitie podľa vynálezu sú dobre známe chemické zlúčeniny, ktoré sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené obvyklými esterifikačnými postupmi zahŕňajúcimi napr. reakciu derivátu mastnej kyseliny, ako je napríklad zodpovedajúci chlorid kyseliny so zlúčeninou obsahujúcou hydroxyskupinu (chránenou vhodnými chrániacimi skupinami, keď je to nezbytné) a následnou izoláciu esteru mastnej kyseliny, po odstránení akejkoľvek chrániacej skupiny, keď je to nezbytné. Veľa komerčne dostupných esterov mastných kyselín je použitých v potravinárskom a farmaceutickom priemysle a všeobecne nie sú uskutočňované žiadne kroky, aby bol získaný približne 100% čistý ester mastnej kyseliny. Ako príklad môže byť uvedené, že glycerylmonooleát (Rylo MG 19®) od firmy Danisco Grindsted Ingredients A/S, Dánsko, je veľmi čistý produkt obsahujúci približne 98 % (hmotnosť/hmotnosť) monoesterov, z ktorých viac ako približne 80 % (hmotnosť/ hmotnosť) (ako je napríklad približne 92 % (hmotnosť/ hmotnosť)) je glycerylmonooleát, zostávajúce monoestery sú glycerylmonolinoleát, glycerylmonopalmitát a glycerylmonostearát. Produkty esterov mastných kyselín na použitie podlá vynálezu môžu teda byť zmesi esterov mastných kyselín. Alternatívne komerčne dostupný produkt glycerylmonooleát, ktorý môže byť použitý, je Rylo MG 20® tiež od firmy Danisco.
Estery mastných kyselín môžu byť príhodné glycerid alebo fosfolipid, sn-glycerol-3-fosfát, ktorý bol esterifikovaný reakciou s mastnou kyselinou.
Osobitne výhodné látky riadiace rýchlosť uvoľňovania sú glyceridy, mono-, di- a triglyceridy so zvyškami mastných kyselín majúcimi medzi 6 a 22 atómami uhlíka, výhodnejšie medzi 16 a 22 atómami uhlíka. Monoglyceridy bohaté na zvyšky nesaturovaných mastných kyselín majúcich medzi 16 a 22 atómami uhlíka sú osobitne výhodné. Diglyceridy, ako je napríklad glyceroldioleát, môžu tiež byť príhodné použité ako látky riadiace rýchlosť uvoľňovania v prípravkoch podía vynálezu. Tieto posledne menované formulácie môžu byť založené na prípravkoch opísaných v US patente č. 5 807 573, ktorý je zahrnutý formou odkazu v tomto texte a ktorý opisuje prípravok s riadeným uvoľňovaním založený na glycerolesteru, ktorý je zmes aspoň jedného diacylglycerolu majúceho reťazec nesaturovanej mastnej kyseliny obsahujúci 16 až 22 atómov uhlík a aspoň jedného fosfolipidu vybraného zo skupiny, ktorú tvoria glycerolfosfatidy a sfingofosfatidy. Glyceroldioleát, predovšetkým spolu s lecitínmi a/alebo fosfatidylcholínmi, je výhodný na použitie v prípravkoch podľa predkladaného vynálezu.
Monoglyceridy, ako je napríklad moriooleín a monoglyceridové zmesi bohaté na monooleín, sú osobitne výhodné pri použití v prípravkoch podľa vynálezu. Termínom monooleín je označený produkt, ktorý sa skladá prevážne z glycerylmonooleátu (tiež známeho ako glycerolmonooléát), hoci môžu byť prítomné rôzne ďalšie glyceridy kyseliny olejovej a ďalšie mastné kyseliny. Ďalej v texte by mali byť odkazy na glycerylmonooleát považované tiež za odkazy na monooleín a naopak. Prípravky podía vynálezu teda výhodne obsahujú glycerylmonooleát alebo glycerylmonolinoleát, výhodný je glycerylmonooleát.
Bolo zistené, že prípravky obsahujúce monoglycerid, ako je napríklad glycerylmonooleát, obsahujú tiež výhodne malú časť diglyceridu, ako je napríklad glyceroldioleát. Komerčne dostupné monoglyceridové produkty (napr. Rylo MG 19®) môžu obsahovať malé množstvo diglyceridu, napr. približne 0,5-2 %, väčšina zvyšku je monoglycerid, pričom je možná tiež prítomnosť velmi malého množstva triglyceridu. Boli uskutočnené pokusy, v ktorých 2-9 % diglyceridu bolo pridaných k Rylo MG 19® (táto vyhlásená látka obsahovala 1,0% diglycerid a 98,7% monoglycerid) za vzniku prípravkov, kde obsah monoglyceridu kolísal od 90,9 - 97,7 %.
Bol skúmaný disolučný profil týchto prípravkov a prekvapivo bolo zistené, že mierne množstvo diglyceridov (viac ako sa všeobecne nachádza v Rylo MG 19®) poskytovalo najlepšie výsledky. Čiže vo výhodnom rozpracovaní obsahujú prípravky podlá vynálezu výhodne, okrem monoglyceridu 2,5 až .6,5 %, výhodne 3 až 5,3 % (hmotnostných) diglyceridu. Osobitne výhodne prípravky obsahujú 97 až 94,5 % monoglyceridov a 3 až
5,5 % diglyceridov.
Výhodné polárne lipidy sú tie, ktoré majú tekuté skupiny mastnej kyseliny, skôr ako kryštalické. Skupiny mastnej kyseliny sú teda výhodne nesaturované, skôr ako saturované. Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať zmes mastných kyselín a/alebo molekúl obsahujúcich mastné kyseliny, výhodne viac ako 5 alebo 10 %, výhodnejšie viac ako 20 %, najvýhodnejšie viac ako 50 %, predovšetkým viac ako 70 % skupín mastných kyselín je nesaturovaných.
Miesto toho, ale výhodne ako lipidovú časť, ako je definované hore, látka riadiaca rýchlosť uvolňovania môže obsahovať polymér.
Vo výhodných realizáciách predkladaného vynálezu polyméry modifikujú rýchlosť, ktorou je antagonista kortizolu uvoľňovaný z formulácie. Polymérne látky môžu pôsobiť ako obštrukčný faktor uvolňovania antagonistu kortizolu, napr. obmedzovaním difúzie rozpusteného antagonistu kortizolu z formulácie. Výhodné polyméry zahŕňajú polysacharidy. Vhodné polyméry obsahujú algínáty, kyseliny polyakrylové (karbopoly), chitosan, karboxyvinylové polyméry, celulózu a deriváty celulózy, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, vápenatá alebo sodná sol karboxymetylcelulózy, mikrokryštalická celulóza, prášková celulóza a škrob a ich deriváty.
Estery mastných kyselín a ich zmesi, predovšetkým glyceridov, sú výhodné látky riadiace rýchlosť uvolňovania podlá vynálezu, ale formulácie môžu výhodne ďalej obsahovať ďalšiu lipidovú zložku, predovšetkým mastné kyseliny majúce 16 až 26 atómov uhlíka, napr. kyselinu olejovú.
Výhodné prípravky podľa vynálezu preto obsahujú estery mastných kyselín, osobitne monoglycerid, ako je napríklad monooleín spolu s kyselinou olejovou alebo sezamovým olejom a/alebo polymérom založeným na celulóze.
Prípravky môžu tiež obsahovať ďalšie účinné zložky, a tiež jeden alebo viac antagonistov kortizolu. Tieto ďalšie účinné zložky sú vybrané v závislosti od liečenej choroby/chorobného stavu a samotného pacienta. Rastový hormón, testosterón a estrogén (alebo ich analógy alebo agens, ktoré napodobujú ich aktivitu) môžu byť príhodné spoločne podávané s antagonistom kortizolu, ako je napríklad ketokonazol, pri liečení metabolického syndrómu. Spoločné podávanie nevyžaduje, aby boli všetky zložky prítomné v jednej formulácii, rovnako ako rovnaký spôsob podávania nemusí byť vhodný vo všetkých prípadoch.
Môžu byť pridané ďalšie zložky pôsobiace ako látky riadiace rýchlosť uvolňovania, a tiež ďalšie farmaceutický prijateľné nosiče, stabilizátory a modifikátory formulácie. Tie sú odborníkovi dobre známe a zahŕňajú modifikátory pH, antioxidanty a komplexujúce činidlá a ich príkladmi sú dihydrát chloridu vápenatého, polyvinylalkohol, oxid titaničitý, fosforečnan vápenatý, chlorovodíková, galaktomanán, chlorid sodný, skleroglukán, kyselina kyselina citrónová, NaHPO4 a dihydrát citrátu sodného.
V svojej najjednoduchšej forme ale vynález poskytuje prípravok obsahujúci aspoň jednu látka riadiacu rýchlosť uvoľňovania a farmaceutický účinné množstvo antagonistu kortizolu.
Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať medzi 1 mg až 1000 mg antagonistu kortizolu, typicky medzi 50 mg až 800 mg, výhodne medzi 200 mg až 600 mg (napr. 200 mg ketokonazolu). To môže tvoriť medzi 1 až 99 % (hmotn.) celkového prípravku, typicky medzi 10 až 80 %, výhodne medzi 25 až 75 % (hmotn.) celkového prípravku.
Nadmerná aktivita kortizolu sa nachádza pri veľkom počte chorobných stavov a prípravky podľa vynálezu môžu byť použité na liečenie každého z nich. Terapeutické použitie liekov znižujúcich kortizol bolo uvažované pri liečení stresu (Med. Hypothesis 13, 31-44, 1984) a antikortizolová terapie bola navrhovaná na liečenie rozsiahleho zoznamu chorôb, ako je napríklad Cushingova choroba/syndróm a depresívne ochorenia (Psychoneuroendocrinology 2 (dopi. 1) S3-10, 1997). Ďalšie ochorenia, ktoré môžu byť liečené prípravkami podlá vynálezu zahŕňajú ochorenia združené s androgénmi, ako je napríklad karcinóm prostaty, hirsutizmus a syndróm polycystických vaječníkov. V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu je teda poskytnutý prípravok podľa vynálezu, ako je definovaný v tomto texte, na použitie pri liečení ktoréhokoľvek chorobného stavu so vzťahom k zvýšenej aktivite kortizolu a/alebo aktivite androgénov. Vhodné . chorobné stavy sú všeobecne tie, kde zvýšené hladiny cirkulujúceho kortizolu a/alebo androgénov sú aspoň čiastočne zodpovedné za pozorované symptómy alebo vytvárajú rizikový faktor pre ďalšie chorobné stavy.
Prípravky podlá vynálezu sú ale osobitne vhodné na prevenciu alebo liečenie metabolického syndrómu alebo diabetes mellitus typu II alebo ich symptómov a komplikácií. V ďalšom výhodnom rozpracovaní teda vynález poskytuje prípravok na riadené uvoľňovanie antagonistu kortizolu obsahujúci aspoň jednu látku riadiacu rýchlosť uvoľňovania a farmaceutický účinné množstvo antagonistu kortizolu na použitie v liečení metabolického syndrómu alebo diabetes mellitus typu II.
Termín liečenie označuje celkové alebo parciálne zmiernenie aspoň jedného symptómu združeného s chorobou alebo jej komplikáciami a odkazy na metabolický syndróm a diabetes mellitus typu II môžu byť považované ako odkazy na symptómy a komplikácie s nimi združené. V ďalšom aspekte vynález poskytuje liečenie metabolického syndrómu alebo diabetes mellitus typu II a symptómov a komplikácií s nimi združených, toto liečenie obsahuje podávanie prípravku podľa predkladaného vynálezu, ako je definovaný v tomto texte. Prípravky podľa vynálezu sú vhodné na použitie pri liečení cicavcov, konkrétne ľudí.
Glycerylmonooleát bol' opísaný v minulosti na použitie vo formuláciách s riadeným uvoľňovaním. Tieto skôr opísané použitia sa typicky týkajú formulácií, ktoré sú vhodné na umiestnenie v telesných dutinách alebo miestach, konkrétne v periodontálnom vrecku, WO 92/09272 a US patent č. 5 262 164. Teraz ale bolo prekvapivo zistené, že prípravky podľa vynálezu, ktoré obsahujú látky riadiace rýchlosť uvoľňovania, ako je napríklad glycerylmonooleát, môžu byť úspešne podávané perorálne. Antagonista kortizolu je uvoľňovaný požadovaným spôsobom závislým od času, gastrointestinálnym (GI) traktom absorpciu.
ako prípravok prechádza a je teda dostupný pre
Bolo prekvapivo zistené, že tieto prípravky pri perorálnom podávaní poskytujú žiadúce plazmatické hladiny antagonistu kortizolu. Absorpcia účinnej zložky môže prebiehať v každom mieste GI traktu. Môžu byť použité známe metódy, napr. opatrením enterosolventne potiahnutých toboliek kyslým tlmivým roztokom, aby sa mierilo od prostredného do nižšieho GI traktu. Bolo ale prekvapivo zistené, že výborné absorpcie antagonistu kortizolu môžu byť dosiahnuté v žalúdku v dlhšom časovom období. Polyméry, ktoré napúčajú, môžu byť výhodne pridané k prípravku, aby povzbudili retenciu prípravku v žalúdku. Žalúdok vyprázdňuje svoj obsah cez pylorus do tenkého čreva. Keď sú tablety väčšie ako pylorus, môžu zostať v žalúdku dlhý čas. S ohľadom na ľahké prehítanie by tablety mali napúčať v žalúdku a dosiahnuť rýchlo velké rozmery. Alternatívne môžu byť pripravené plávajúce formulácie, ktoré majú sklon k tomu, aby boli zadržané v žalúdku dlhý čas a plávajú na povrchu obsahu žalúdku. Plávajúce formulácie môžu byť pripravené pridaním hydrokoloidov tvoriacich gél, ako je napríklad HPMC a plnivá v tabletách s nízkou hustotou.
Bolo veľmi prekvapivo pozorované, že antagonista kortizolu formulovaný podlá predkladaného vynálezu, môže tiež byť absorbovaný v čreve. V podmienkach vyššieho pH čreva v porovnaní s žalúdkom je možné očakávať, že absorpcia napr. ketokonazolu bude v čreve zanedbateľná. Ale toto zistenie predstavuje ďalší prospech predkladaného vynálezu, pretože absorpcia môže byť dokonca ďalej rozšírená, keď môže prebiehať v celom GI trakte alebo jeho väčšine.
Nižšie plazmatické hladiny účinnej látky sú všeobecne pozorované, keď absorpcia prebieha v čreve, za určitých okolností to môže byť žiadúce, napríklad keď sú nezbytné dávky s nižším vrcholom dlhší čas. Lymfatická absorpcia môže byť významná v porovnaní s intestinálnou absorpciou a prípravky môžu byť navrhnuté tak, aby ju zvýšili, treba zahrnutím kyseliny olejovej. Okrem vlastností základných formulácií, ktoré môžu poskytnúť prekvapivú intestinálnu absorpciu (napr. formulácia I v príklade 7), môže byť poskytnutý enterosolventný obal na zvýšenie absorpcie skôr intestinálnej ako gastrickej.
I keď formulácie podľa vynálezu môžu byť podávané ktorýmkoľvek spôsobom odborníkovi známym, napr. orálnym vrátane bukálneho a sublingválneho, transdermálnym, cez sliznicu vrátane nazálneho, pľúcneho, rektálneho, vaginálneho alebo parenterálneho (vtátane intravenózneho, subkutánneho alebo intramuskulárneho), sú výhodné perorálne spôsoby. Vo výhodnom rozpracovaní predkladaného vynálezu je teda poskytnutý prípravok na riadené uvoľňovanie antagonistu kortizolu obsahujúci aspoň jednu látku riadiacu rýchlosť uvoľňovania a farmaceutický účinné množstvo antagonistu kortizolu, prípravok je upravený na perorálne podávanie a výhodne (predovšetkým, keď antagonista kortizolu je ketokonazol) umožňujúci alebo uľahčujúci to, že absorpcia antagonistu kortizolu prebieha v podstate v žalúdku. Pre ďalšie antagonisty kortizolu môže prípravok príhodné umožniť alebo ulahčiť absorpciu antagonistu kortizolu v čreve.
Absorpcia môže prebiehať v celom GI trakte, ale pre antagonistu kortizolu ako ketokonazol, väčšina (tzn. viac ako 50 %, výhodne viac ako 60 %, výhodnejšie viac ako 80 % alebo 90 %) antagonistu kortizolu, ktorý cirkuluje v plazme, bola výhodne absorbovaná v žalúdku. Absorpcia môže prebiehať lymfatickou alebo pečeňovou cestou.
Vhodné spôsoby prípravy prípravkov na perorálne podávanie sú odborníkovi známe. Formulácie môžu byť predložené vo forme tablety, tobolky, prášku, sirupu, roztoku alebo suspenzie, výhodné sú tablety a tobolky. Prípravky podlá vynálezu, ktoré sú výhodne v tuhej alebo polotuhej forme, môžu byť príhodné zakryté v želatínovej alebo podobnej tobolke na perorálne podávanie. Tobolky môžu byť tvrdé, ako je napríklad želatínová tobolka s veľkosťou 000, 43,000 Capsugel (Bornem, Belgicko) alebo mäkké. Výhodné sú tvrdé želatínové tobolky. Vhodné techniky opuzdrenia a tabletácie sú opísané v práci autorov Takada K. Et al. (Encycl. Controlled Drug Deliv. (1999) 698728) . Všeobecne tobolky fungujú iba ako prepravný obal pre účinnú zložku a látku riadiacu rýchlosť uvolňovania prípravku. Tobolka sa stane permeabilná/rozpadne sa alebo sa oddelí skoro po podaní liekovej formy, typicky po 5 až 15 minútach a preto nepôsobí ako látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania, ako je definovaná v tomto texte.
Ako je diskutované hore, prípravky podľa vynálezu sú výhodne podávané v opuzdrenej alebo tabletovej forme. Táto formulácia výhodne uchová v podstate jednotnú formu pri podávaní a počas riadeného uvoľňovania antagonistu kortižolu. Podávaná formulácia typicky kolísa vo velkosti od 0,5 do 1,5 cm3, výhodne približne 1 cm3, ku ktorej každá tobolka prispieva zanedbateľným objemom. Formulácia sa môže rozpadnúť na niekolko kusov, napr. 2 alebo 3, ale každý kúsok zostane v podstate guľatý. Fakt, že formulácia môže zostať viac alebo menej intaktná (po strate tobolky, čo je dôležité), je užitočný, keď je formulácia navrhnutá tak, aby bola držaná v žalúdku. Tiež to znamená, že prípravok má minimálny kontakt so sliznicou GI traktu, v podstate guľatá a mierne veľká lieková forma má iba velmi malé percento svojho povrchu v kontakte so sliznicou. Všetky bioadhezívne vlastnosti látky riadiacej rýchlosť uvoľňovania alebo ktorejkoľvek ďalšej zložky prípravku sú teda do značnej miery bezvýznamné a zložky formulácie nie sú vyberané pre svoje bioadhezívne vlastnosti. Bioadhezívne formulácie všeobecne obsahujú malé. častice alebo sú inak navrhnuté na maximalizáciu kontaktu so sliznicou.
Prípravky môžu byť formulované ktoroukolvek metódou v odbore známou a vhodné metódy sú opísané v príkladoch. Príhodné je homogénna disperzia antagonistu kortizolu a látky riadiacej rýchlosť uvoľňovania pripravená nad teplotou topenia prípravku, ktorý potom môže stuhnúť. Alternatívne látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania môže byť zmrazená a potom rozmletá na jemný prášok pred zmiešaním s antagonistom kortizolu a ktorýmkoľvek ďalším excipientom v suchej forme za vzniku homogénnej formulácie.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález teda poskytuje spôsob výroby prípravku na riadené uvoľňovanie antagonistu kortizolu, tento spôsob obsahuje zmiešanie antagonistu kortizolu s látkou riadiacou rýchlosť uvoľňovania, výhodne za vzniku homogénnej formulácie.
Glycerolmonooleát a podobné zlúčeniny boli opísané na použitie ako bioadhezívne látky. Príklady publikácií, ktoré to vykazujú, sú uvedené v US patente č. 5 955 502, Nielsen et al. A WO 98/47487, Nielsen et al.
WO mastných sliznice sliznice. prípravky k látke,
95/25715, Hansen et al., opisuje použitie esterov kyselín ako bioadhezívnych látok na aplikáciu na alebo cez sliznice, vrátane gastrointestinálnej WO 98/47487, Nielsen et al. opisuje bioadhezívne obsahujúce určité štruktúrne zložky ako aditiva výhodne esteru mastnej kyseliny, ktorá je schopná vytvoriť jeden alebo viac lyotropných tekutých kryštálov. WO 97/1352, Nielsen et al., opisuje bioadhezívny prípravok obsahujúci agens proti vírusu herpes vmiešané do bioadhezívnej matrice založenej na esteru mastnej kyseliny schopného vytvoriť fázu lyotropných tekutých kryštálov.
Vynález je ďalej opísaný neobmedzujúcim spôsobom príkladmi s odkazom na nasledujúce obrázky.
Opis obrázkov
Obrázok 1 ukazuje profily disolučnej rýchlosti prípravkov podlá vynálezu v porovnaní s Nizoralom® Fungoral.
Obrázok 2 ukazuje plazmatické profily pri zdravých humánnych pacientoch podľa príkladu 7 pre formuláciu E v tabuľke 3.
Obrázok 3 ukazuje priemerný plazmatický profil pri pacientoch pre formuláciu E v tabuľke 3 v porovnaní s Nizoralom.
Obrázok 4 ukazuje plazmatické profily pri zdravých humánnych pacientoch podľa príkladu 7 pre formuláciu F v tabuľke 3.
Obrázok 5 ukazuje priemerný plazmatický profil pri pacientoch pre formuláciu F v tabuľke 3 v porovnaní s Nizoralom.
Obrázok 6 ukazuje plazmatické profily pri zdravých humánnych pacientoch podľa príkladu 7 pre formuláciu v tabuľke 3.
Obrázok 7 ukazuje priemerný plazmatický profil pri pacientoch pre formuláciu I v tabuľke 3 v porovnaní s Nizoralom.
Obrázok 8 ukazuje plazmatické profily pri zdravých humánnych pacientoch podlá príkladu 7 pre formuláciu J v tabulke 3.
Obrázok 9 ukazuje priemerný plazmatický profil pri pacientoch pre formuláciu J v tabulke 3 v porovnaní s Nizoralom.
Obrázok 10 ukazuje plazmatické profily pri zdravých humánnych pacientoch podľa príkladu 7 pre formuláciu A v tabuľke 3.
Obrázok 11 ukazuje priemerný plazmatický profil pri pacientoch pre formuláciu A v tabulke 3 v porovnaní s Nizoralom.
Obrázok 12 ukazuje plazmatické profily pri zdravých humánnych pacientoch podlá príkladu 7 pre formuláciu B v tabulke 3.
Obrázok 13 ukazuje priemerný plazmatický profil pri pacientoch pre formuláciu B v tabulke 3 v porovnaní s Nizoralom.
Obrázok 14 ukazuje koreláciu in vitro/in vivo pre formulácie J, E a F podlá tabuľky 3 medzi in vitro časom rozpustenia (uvoľnenia) 50 % (tso%) dávky a in vivo časovým parametrom dosiahnutia 50% maximálnej plazmatickej koncentrácie (tp 0,5) · Ako referenčná zlúčenina bol použitý Nizoral® 200 mg (údaje pre okamžité uvolňovanie (IR) produktu z prác Huang, Y.C. Et al., Antimicrob Agents Chemother. 1986, 30(2): p. 206-10 a
Daneshmend, T. K. Et al. J. Antimicrob. Chemother., 1986. 18(2): p. 289-91). Prerušované krivky ukazujú 95% interval spoľahlivosti lineárnej regresie (plná čara).
Obrázok 15 ukazuje profily disolučnej rýchlosti prípravkov podlá príkladu 9.
Obrázok 16 ukazuje profily disolučnej rýchlosti prípravkov podlá príkladu 10.
Obrázok 17 ukazuje profily disolučnej rýchlosti prípravkov podlá príkladu 11.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch boli použité nasledujúce látky:
Tabulka 1
Excipienty
Excipienty Skratka Dodávate! Kvalita
Glycerolmonooleát GMO Danisco Ingr.
Glyceroldioleát GDO Danisco Ingr.
Fosfatidylcholín PC Lucas Mayer
Sezamový olej SO Apoteksbolaget Ph Eur
Ketokonazol KC Gufic Health Čare Ltd
Kyselina olejová OA Kebo Lab
Hydroxypropylmetyl- celulóza HPMC Sigma USP
Karboxymetylcelulóza sodná SCMC Sigma USP
Carbopol 934 P Gráde CP BF Goodrich Ph
Sacharóza Sigma USP
Alginát sodný/Kelgin LV Na-Alg Kelco
Dihydrát chloridu vápenatého CaCl2 Apoteksbolaget Ph Eur
Polyvinylalkohol PVA Sigma USP
Oxid titaničitý TiO Sigma
Fosfát vápenatý TriCaP' Merck BP
Voda na injekcie WFI Braun Ph Eur
Chlorid sodný NaCl Merck pa
Kyselina chlorovodíková, 37% HC1 Merck pa
Galaktomanán Pentapharm Ltd
Skleroglukán Alban Muller Int.
Kyselina citrónová CA Apoteksbolaget Ph Eur
Hydrogenfosforečnan sodný NaHPO4 Merck pa
Dihydrát citrátu sodného NaCA Merck pa
Roztoky
Simulovaná žalúdočná šťava
2,0 g NaCl + 7 ml HCl, dymivá 37%, nariedená na 1000 ml destilovanou vodou.
Tlmivý roztok s citrátom sodným, pH 1
21,1 ml O,1M NaCA a 88,9 ml O,1M HCl bolo zmiešaných a pH bolo upravené na 1,0 s IM NaOH.
Tlmivý roztok s citrátom a fosfátom, pH 7
Bolo zmiešaných 7,0 ml 0,lM CA a 33,0 ml 0,2M NaHPO4.
Ostatné
Tvrdé želatínové tobolky, veľkosť 000, Capsugel
Príklad 1
Ketokonazol, USP stupeň čistoty, bol vmiešaný do roztopeného glyceroldioleátu pri 40 °C v nasledujúcom pomere:
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glyceroldioleát 48
fosfatidylcholín 32
Hore uvedená formulácia môže byť pripravená niekoľkými alternatívnymi spôsobmi. Jeden spôsob je tento: fosfatidylcholín je rozpustený v etanole (95%), ku ktorému je pridaný glyceroldioleát. Takto získaná zmes bola lyofilizovaná, kým nebola dosiahnutá konštantná hmotnosť. Zmes bola zahrievaná na 40 °C a bol pridaný ketokonazol. Potom bola formulácia spracovávaná, kým nebola získaná homogénna zmes a zmes bola plnená do tvrdých želatínových toboliek (43 000 Capsugel®) . Homogenita ketokonazolu bola určovaná pomocou HPLC.
Príklad 2
Rozpustnosť ketokonazolu v glycerolmonooleáte bola určovaná pri 37°C podía nasledujúcej metódy. Vzorky 2 g ketokonazolu (USP stupeň čistoty) a glycerolmonooleátu boli zmiešané v rôznych pomeroch a bolo pridané magnetické miešadlo pri 37°C. Vzorky obsahujúce 1, 3 a 5 hmotnostných percent ketokonazolu boli kompletne rozpustené v čase kratšom ako 18 hodín, ale dlhšom ako 2 hodiny. Vzorky obsahujúce 3 hmotnostné percentá ketokonazolu boli takmer homogénne po 48 hodinách, po tomto čase už nenastala vo vzorke žiadna ďalšia zmena. Vo vzorkách obsahujúcich 5 hmotnostných percent ketokonazolu ukazovala prítomnosť kryštálov ketokonazolu, že nebol kompletne rozpustený. Teda pri 37 °C mal ketokonazol obmedzenú rozpustnosť v glycerolmonooleáte. Bola stanovená medzi 1 a 3 hmotnostnými percentami.
Ketokonazol, USP stupeň čistoty, bol vmiešaný do roztopeného GMO pri 40 °C v nasledujúcom pomere:
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 80
Hore uvedená formulácia môže byť pripravená rôznymi spôsobmi. Jeden spôsob je tento: ketokonazol bol pridaný do roztopeného glycerolmonooleátu a zmes bola miešaná pri 40 °C, kým nebola získaná homogénna zmes. Jeden gram zmesi bol potom plnený do tvrdých želatínových toboliek (43 000).
Homogenita ketokonazolu bola určovaná pomocou HPLC.
Príklad 3
Ketokonazol, USP stupeň čistoty, bol vmiešaný do glycerolmonooleátu a sezamového oleja pri 40 °C v nasledujúcom pomere:
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 70,4
sezamový olej 9,6
Príklad 4
Rozpustnosť ketokonazolu v kyseline olejovej bola stanovovaná pri teplote miestnosti pri použití metódy opísanej v príklade 1. Vzorky obsahujúce 5, 10, 15 a 33 hmotnostných percent ketokonazolu boli zmiešané s kyselinou olejovou a výskyt nerozpusteného ketokonazolu bol skúmaný po 24 a 48 hodinách. Po 24 hodinách vzorky obsahujúce 5 hmotnostných percent ketokonazolu boli kompletne rozpustené a po 48 hodinách vzorky obsahujúce 10 hmotnostných percent ketokonazolu boli kompletne homogénne a všetok ketokonazol bol rozpustený. . Bolo stanovené, že rozpustnosť ketokonazolu v kyseline olejovej je približne 10 hmotnostných percent.
Ketokonazol, USP stupeň čistoty, bol vmiešaný do rôznych zmesí glycerolmonooleátu a kyseliny olejovej v nasledujúcich pomeroch:
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 70
kyselina olejová 10
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 60
kyselina olejová 20
Príklad 5
Boli tiež pripravené nasledujúce prípravky podľa vynálezu:
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 70,4
sezamový olej 9,6
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 78
hydroxypropylmetylcelulóza 2
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 79
alginát sodný 1
S alginátom sodným (Kelgin-LV, Kelco):
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 58
alginát sodný 1
kyselina olejová 21
S alginátom sodným (Kelgin-LV, Kelco) a chloridom vápenatým
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 58
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2
Roztopený a mletý glycerolmonooleát
Zložka: Hmotnostné %:
Ketokonazol 20
glycerolmonooleát 56
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2,5
kyselina olejová 21
S hydroxypropylmetylcelulózou (Sigma, USP stupeň čistoty):
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 74
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 3,3
hydroxypropylmetylcelulóza Λ Z
S karboxymetylcelulózou sodnou (Sigma, USP stupeň čistoty)
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 75
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2,5
karboxymetylcelulóza sodná 2
S karbopolom 934P (BF Goodrich):
Zložka: Hmotnostné %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 74
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2,6
Carbopol 2
Príklad 6
Disolučný profil ketokonazolu z matríc látok kontrolujúcich rýchlosť uvoľňovania plnených v tvrdých želatínových tobolkách bol zisťovaný pre niektoré z hore uvedených prípravkov (a ďalších) pri použití USP prístroja 1 (disolučný prístroj podľa liekopisu USA) opatreného monitorovaním UV spektroskopiou v 254 nm.
Formulácie boli pripravené jednou z nasledujúcich dvoch metód.
Pri použití zmrazeného GMO
GMO a trecia miska boli cez noc vložené do mrazničky. Potom bol GMO rozdrvený na úplne jemný prášok. Prášok GMO bol zmiešaný so suchými látkami, ako sú KC, NaAlg, CaCl2, HPMC, SCMC a/alebo CP za vzniku homogénnej formulácie. Do každej tobolky bol vložený 1 g formulácie. Tobolky boli skladované v chladničke, kým neboli uskutočnené disolučné testy.
Pri použití roztopeného GMO
GMO bol roztopený pri 40° C a zmiešaný s látkami, ako sú KC, OA, NaAlg, CaCl2, HPMC, SCMC a/alebo CP za vzniku homogénnej formulácie. Formulácia bola chladená v chladničke, kým nezhustla a bolo lahké ju injektovať striekačkou. Tobolky boli plnené 1 g formulácie a skladované v chladničke, kým neboli vykonané disolučné testy.
Roztoky použité ako médiá boli pripravené takto: USP XIII simulovaná žalúdočná šťava (Simulated Gastric Fluid-SGF) bez pepsínu: 2,0 g NaCI + 7 ml HCI, dymivá 37%, nariedené do
1000 ml destilovanou vodou. Výsledná SGF mala pH 1,2. Tlmivý roztok s citrátom sodným, pH 1: bolo zmiešaných 21,1 ml 0,1 M NaCA a 88,9 ml 0,lM HCI a pH bolo upravené na 1,0 s IM NaOH. Tlmivý roztok , s citrátom a fosfátom pH . 7: bolo zmiešaných 7,0 ml 0,lM CA a 33,0 ml 0,2M NaHPO4.
Okrem toho boli uskutočnené vizuálne štúdie schopnosti napučať a vztlak hore uvedených a ďalších prípravkov. Vizuálne štúdie boli uskutočnené vo fľašiach obsahujúcich 50 ml SGF, predhriatých na 37° C. Fľaše boli uložené na trepačku pri malej rotujúcej rýchlosti 150-200 rpm a na dno fliaš boli spustené tobolky. Boli zapnuté stopky a študovaný vztlak a napúčanie.
Výsledky týchto pokusov sú zhrnuté v tabulke 2 uvedenej ďalej a na obr· 1.
Tabuľka 2
Zloženie-formulácie (%, hmotnosť/hmotnosť) Čas (h) 50% uvolnenie Vizuálna štúdia tobolky v SGF pri 37°C
Napúčanie <30 min Vztlak
GMO/KC 80/20 0,8 Málo Vznáša sa
GMO/KC/OA 60/20/201 70/20/101 2,2 1,8 Málo Málo Vznáša sa Vznáša sa
GMO/KC/HPMC 78/20/21 1,6 Málo Vznáša sa
GMO/KC/HPMC/TriCaP 67/20/3/10 Málo Vznáša sa
GMO/KC/OA/HPMC 67/20/11/2 Málo Vznáša sa
GMO/KC/OA/HPMC/TiO2 57/20/11/2/10 Málo Potápa sa
GMO/KC/OA/HPMC/TriCaP 63/20/5/2/10 57/20/11/2/10 Málo Málo Vznáša sa Potápa sa
GMO/KC/HPMC/TriCaP/Skleroglukán 61/20/2/15/2,6 Málo Potápa sa
GMO/KC/HPMC/TriCaP/Galaktomanán 60/20/2/15/3 Málo Vznáša sa
GMO/KC/SCMC 78/20/2 Málo Najskôr sa potápa, potom sa vznáša
GMO/KC/SO 70,4/20/9.6 1,6 Nepouži- telné (rozpadá sa) Vznáša sa
GMO/KC/karbopol 78/20/2 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg 79/20/12 1,5 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/OA 58/20/1/211 2,0 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/OA/HPMC/TriCaP 56/20/1/11/2/10 Málo Potápa sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2 76/20/1/21 76/20/1/22 2,1 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/OA 56/20/1/2,5/211 3,5 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC 74/20/1/3,3/22 5,4 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/PVA 70/20/1/2,5/2/5 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/TiO2 70/20/1/2,5/2/5 Nepouži- telné (rozpadá sa) Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/ sacharóza 70/20/1/2,6/2/51 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/SCMC 75/20/1/2,5/22 5,1 Málo Vznáša sa
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/karbopol 74/20/1/2.6/2 4,8 Málo Vznáša sa
GDO/PC/KC 48/16/20 6, 5 Málo Vznáša sa
= vytvorené pri použití roztopeného GMO = vytvorené pri použití zmrazeného GMO
Príklad 7
Aby sa určila jednotlivá perorálna dávka, bezpečnosť, tolerancia a farmakokinetický profil šiestich formulácií (200 mg ketokonazolu), bola vykonaná trojcestná krížová pilotná štúdia,. Fáza I, s jednou večernou perorálnou dávkou, alternatívna skupinová štúdia na dvanástich ľudských dobrovoľníkoch. Dávka bola podávaná v tvrdých želatínových tobolkách. Vzorky krvi boli odoberané pred podaním dávky, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 12, 16 a 18 hodín po podaní dávky.
Formulácie podľa tabuľky 3 boli plnené do tvrdých želatínových toboliek (43 000). Formulácie A a B boli podávané ako enterosolventné tvrdé želatínové tobolky pri použití Eudragitu ako obalovej látky. Tieto formulácie môžu byť teda považované za intestinálne formulácie, tzn. sú cielené na uvoľňovanie účinnej látky pri absorpcii v črevách. Enterosolventný obal odoláva žalúdočným šťavám a preto je tmax zvýšený proti tmaxr ktorý by vyvolal GMO a ďalšie látky kontrolujúce rýchlosť uvoľňovania. Ďalšie formulácie sú gastrické formulácie, pretože nie sú vyrábané tak, aby boli rezistentné na žalúdočné šťavy.
Obaľovanie bolo vykonávané na plnených tobolkách. In vitro uvoľňovanie, ako bolo opísané v príklade 6, pri ktorom boli obalené tobolky najskôr vložené do simulovaného gastrického média (pH 1,2) počas 2 hodín, a potom bolo médium zmenené na simulovanú intestinálnu tekutinu (pH 7,7), preukázalo rozpustenie ketokonazolu v druhom uvedenom médiu, ale nie v kyslom médiu. Ako bolo pri ketokonazole očakávané, (je rozpustný v pH nižšom ako 3), množstvo rozpusteného ketokonazolu bolo v podstate rovnaké pri porovnaní s rozpúšťaním ketokonazolu, miešaného podľa vynálezu, z neobalených toboliek.
Spôsob určovania hladín ketokonazolu v plazme bol založený na spôsobe opísanom autormi Kay Hay Yuen a Kok Khiang Peh, Journal of Chromatography B, 715 (1998) 436-440.
Výsledky sú ukázané v tabulke 3 uvedenej ďalej a na obrázkoch.
Tabuľka 3
Referenčné písmeno formulácie: zloženie Priemerný čas plazmatickej koncentrácie ketokonazolu > 100 ng/ml (min + sd)
E: GMO/HPMC/TriCaP/KC (63/2/15/20) 250±95 (n = 6)
F: GMO/NaAlg/KC (79/1/20) 180+105 (n = 6)
I: GMO/OA/HPMC/NaAlg/TriCaP/KC (52/2/1/20/20) 220±135 (n = 6)
J: GMO/KC (80/20) 195±130 (n = 6)
A: GMO/OA/KC (70/20/10) 360±85 (n = 5)
B: GMO/OA/KC (59/21/20) 345±225 (n = 6)
Navyše žiadny z pacientov neuvádzal žiadne vedľajšie účinky. Pri použití Nizoralu je bežným nepriaznivým účinkom gastrointestinálna iritácia.
Niektoré výsledky ukázali podstatnú absorpciu ketokonazolu v čreve, pozri pacienta 1 formuláciu F a pacienta 8 formuláciu E a I. Tieto formulácie neboli cielené do čriev a napriek tomu sú plazmatické hladiny ketokonazolu rovnakej veľkosti, ako by bolo očakávané pri jedincoch liečených formuláciami cielenými na čreva. Táto intestinálna absorpcia je prekvapivá, ale za určitých okolností môže byť prospešná. Formulácia, ktorá umožnila intestinálnu absorpciu, môže byť podávaná spoločne s formuláciou poskytujúcou gastrickú absorpciu.
Farmakokinetické vlastnosti týchto formulácií boli ďalej skúmané a výsledky sú uvedené v tabuľkách 4 a 5 ďalej.
Tabulka.4
Formulácia
Para- meter A B E F I J
N 5 6 6 6 6 6
Cmax 792,20 959,72 2278,35 2074,00 1900,58 2550,05
(ng/ml ) ±361,566 ±799,452 ±1358,281 ±885,778 ±1092,738 ±934,900
± SD
Min 472,70 263,80 876, 90 880,10 721,10 1048,90
Medián 743,10 674,30 1898,20 2002,20 1662,65 2415,40
Max 1403,50 2300,50 4715,90 3369,90 3952,30 3616,80
CV% 45, 6 83,3 59, 6 42,7 57,5 36,7
tmax 8,80 8,00 6,17 5,50 7,67 5,75
(h) ± SD ±1,789 ±2,191 ±1,835 ±2,168 ±0,816 ±1,782
Min 8,00 6,00 3,00 3,00 6,00 2,50
Medián 8,00 8,00 6,00 5,00 8,00 6,00
Max 12,00 12,00 8,00 8,00 8,00 8,00
CV% 20,3 27,4 29,8 39,4 10, 6 31,0
AUC 4312,15 3807,66 12068,10 10236,20 10447,79 12500,44
(0-tz) ng.h/ ±3130,644 ±2982,569 ±9082,754 ±3918,934 ±8742,368 ±4408,601
ml) ± SD
Min 892,50 527,60 3985,70 3689,79 2973,87 4561,06
Medián 4660,58 3851,25 10125,53 10265,18 7639,92 13165,88
Max 9091,27 8524,96 29178,95 14548,73 27340,06 16707,76
CV% 72,6 78,3 75,3 38,3 83,7 35,3
AUC (oblasť pod krivkou) = oblasť pod krivkou koncentrácie v plazme/krvi v závislosti od času nula do času t (AUCot) , kde t je posledný časový bod s meratelnou koncentráciou.
Tabuľka 5
Parameter E F I J
T5o% (h) 4,23 2,44 18,41a 1,87
tfirst (h) 3,58 2,58 3,25 2,75
± SD ±1,23 ±1,48 ±1,93 ±1,782
tiast (h) 15,2 14,5 ' 14,7 14,7
± SD ±1, 84 ±1,22 ±1,63 ±1,07
T>ioo (h) 9,50 9,67 9,33 10,1
± SD ±3,55 ±2,56 ±4,71 ±2,56
tmax (h) 6,17 5,50 7,67 5,75
± SD ±1,835 ±2,618 ±0,816 ±1,782
Cmax (ng/ml) 2278,35 2074,00 1900,58 2550,05
± SD ±1358,281 ±855,788 ±1092,738 ±934,900
AUC (0-tz) 12068,10 10236,20 10447,79 12500,44
(ng.h/ml)
± SD ±9082,754 ±3918,934 ±8742,386 ±4408,601
a je očakávané, že len približne 50 % je uvoľňovaných pri rovnovážnom stave.
Aritmetické priemery použité v hore uvedených tabuľkách sú definované nasledovne:
t50% je čas vyžadovaný na to, aby bola in vitro uvoľnená polovina dávky.
t>ioo je čas, keď plazmatická hladina dosiahla nad limit detekcie tfirst je definovaný ako aritmetický priemer medzi posledným časovým bodom vzorky pred výskytom ketokonazolu v plazme a prvým časovým bodom vzorky, keď bol ketokonazol detekovaný v plazme.
tpo,s je Časový úsek, v ktorom je dosiahnutá polovina maximálnej plazmatickej koncentrácie tiast je analogický k tfirst, je definovaný ako aritmetický priemer medzi posledným časovým bodom vzorky s detekovatelným množstvom ketokonazolu a prvým okamihom, keď plazmatická koncentrácia ketokonazolu vo vzorke je pod limitom detekcie (<100 ng/ml).
tmax je definovaný podľa štandardného používania vo farmakokinetických štúdiách, tzn., ako čas, keď bola pozorovaná maximálna plazmatická koncentrácia Cmax.
Cmax (ng/ml) je definovaná ako najvyššia zistená plazmatická hladina.
Príklad 8
Prípravky s modifikovaným uvolňovaním J, E a F obsahujúce 200 mg ketokonazolu podľa príkladu 7 boli testované na koreláciu in vitro/in vivo medzi časom in vitro na rozpustenie (uvoľnenie) 50% dávky a in vivo časom na dosiahnutie 50% plazmatickej koncentrácie. Toto je odborníkom známe ako hladina C funkčného vzťahu, ktorý umožňuje predpovedať in vivo správanie z disolučných údajov. Výsledky sú ukázané na obrázku 14. Z lineárnej regresie údajov bolo zistené, že tpo,5 = 1,203 + 0,85 tso% tpo,5 = čas na dosiahnutie 50% maximálnej in vivo plazmatickej koncentrácie t50% = čas na uvoľnenie 50 % dávky in vitro.
Príklad 9
Prípravky ako J, E a F v príklade 7, . ale miesto ketokonazolu obsahujúce antagonistu kortizolu aminoglutetimid (registračné číslo CAS 125-84-8) boli zmiešané podľa príkladu 2. Formulácie boli plnené do tvrdých želatínových toboliek a potom testované na in vitro rozpustnosť v simulovanej žalúdočnej tekutine podľa príkladu 6, pričom bol používaný Orimeten® 250 mg, ako referenčný produkt s okamžitým uvoľňovaním. Výsledky sú ukázané na obrázku 15.
Tabulka 6
Formulácia Prípravok (hmotnosť/hmotnosť %)
Aminoglutetimid GMO Na-alg. HPMC TriCaP
J 20 80 - - -
F 20 79 1 - -
E 20 63 - 2 15
Referenčný produkt s okamžitým uvo) Iňovaním lieku
Orimeten® tablety 250 mg (aminoglutetimid)
Príklad 10
Prípravky ako J, E a F v príkladu 7, ale miesto ketokonazolu obsahujúce antagonistu kortizolu cimetidin (registračné číslo CAS 51481-61-9) boli zmiešané podľa príkladu 2. Formulácie boli plnené do tvrdých želatínových toboliek a potom testované na in vitro rozpustnosť v simulovanej žalúdočnej tekutine podľa príkladu 6, pričom bol používaný Acinil® 200 mg, ako referenčný produkt s okamžitým uvoľňovaním. Výsledky sú ukázané na obrázku 16.
Tabulka 7
Formulácia Prípravok (hmotnosť/hmotnosť %)
Cimetidin GMO Na-alg. HPMC TriCaP
J 20 80 - - -
F 20 79 1 - -
E 20 63 - 2 15
Referenčný, produkt s okamžitým uvoľl íňovaním lieku
Acinil® tablety 200 mg (cimétidip)
Príklad 11
Prípravky ako J, E a F v príklade 7, ale miesto ketokonazolu obsahujúce antagonistu kortizolu metyrapon (registračné číslo CAS 54-36-4) boli zmiešané podľa príkladu
2. Formulácie boli plnené do tvrdých želatínových toboliek a potom testované na in vitro rozpustnosť v simulovanej žalúdočnej tekutine podľa príkladu 6, pričom bol používaný Metopiron® 250 mg, ako referenčný produkt s okamžitým uvoľňovaním. Výsledky sú ukázané na obrázku 17.
Tabulka 8
Formulácia Prípravok (hmotnosť/hmotnosť %)
Metyrapon GMO Na-alg. HPMC TriCaP
J 20 80 - — —
F 20 79 1 - -
E 20 63 - 2 15
Referenčný produkt s okamžitým uvoJ Chovaním lieku
Metopiron® tablety 250 mg (metyrapon)
Príklad 12
In vitro uvolňovanie prípravkov s okamžitým uvoľňovaním Orimetenu®, Acinilu® a Metopironu® je podobné Nizoralu®, tzn. čas uvoľňovania 50 % lieku je kratší alebo oveľa kratší ako 30 minút (pre vzorky na obrázkoch 15, 16 a 17 to je 10 minút).
Ako príklad, prípravok s okamžitým uvoľňovaním Acinil® je charakterizovaný 70% biologickou dostupnosťou a čas na dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie u ludí je 1 až 2 hodiny. Farmakokinetické parametre sú teda podobné Nizoralu®. Ako ďalší príklad, prípravok s okamžitým uvoľňovaním Orimeten® je charakterizovaný 90% biologickou dostupnosťou a čas na dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie u ludí je kratší alebo sa rovná 2 hodinám. Farmakokinetické parametre sú teda podobné Nizoralu®. Prípravok s okamžitým uvoľňovaním Metopiron® je charakterizovaný rýchlou absorpciou z gastrointestinálneho traktu, pričom čas na dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie u ľudí je 1 hodina po jednej dávke 750 mg. Tento farmakokinetický parameter je teda podobný Nizoralu®.
Je preto rozumné očakávať, že tieto tri formulácie J, E a F s modifikovaným uvoľňovaním pre antagonisty kortizolu aminoglutetimid, cimetidin a metyrapon, v danom poradí, vykazujú podobné in vitro/in vivo korelácie, ako formulácie s ketokonazolom J, E a F ukázané v príklade 8 (obrázok 14) . Výsledky používania tohto vzťahu sú uvedené v tabulke 9.
Tabulka 9
Antagonista kortizolu alebo referenčná zlúčenina Formulácia tso% (h) tp 0,5 (h)
Aminoglutetimid J 7,6 7,6
E 4,6 5,1
F 7,9 7,9
Orimeten® Predávaná s okamžitým uvolňovaním <0,17 <1
Cimetidin J 5,7 6,0
E 3, 6 4,3
F 7,8 7,8
Acinil® 20mg Predávaná s okamžitým uvolňovaním <0,17 < 1
Ketokonazol J 1,9 3,1
E 2,4 3,4
F 4,2 4,6
Antagonista kortizolu alebo referenčná zlúčenina Formulácia tso% (h) tp 0,5 (h)
Nizoral® 200mg Predávaná s okamžitým uvoľňovaním <0,17 ~1
1
Metyrapon J 0,7 1,8
E 0,3 1,5
F 0,4 1,5
Metopiron® 250 mg Predávaná s okamžitým uvoľňovaním <0,17 < 1

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prípravok s riadeným uvoľňovaním antagonistu kortizolu vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu látku riadiacu rýchlosť uvolňovania spolu s antagonistom kortizolu, pričom aspoň jedna látka riadiaca rýchlosť uvolňovania je lipid a prípravok je upravený na perorálne podávanie cicavcovi.
  2. 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačuj úc i sa tým, že antagonista kortizolu je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí valporát sodný, enkefalin, opioid, klonidin, oxytocín, mifepriston, ketokonazol, aminoglutetimid, metyrapon, etomidát, trilostan, mitotan, Trilostan, fenyltoin, prokain, vitamín C, salicylát, cimetidín, lidokain a ich analógy a funkčne ekvivalentné deriváty.
  3. 3. Prípravok podlá nároku 1, vyznačuj úci sa tým, že antagonista kortizolu je zlúčenina vzorca I kde
    R1 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka,
    R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, je atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu a
    R4 predstavuje skupinu (CH2)nCH3, kde n môže byť O, 1 alebo 2.
  4. 4. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že antagonista kortizolu je ketokonazol.
  5. 5. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že antagonista kortizolu je inhibítor syntézy kortizolu.
  6. 6. Prípravok podía ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že poskytuje in vitro uvoľňovanie antagonistu kortizolu, ktoré je predĺžené na aspoň 2 hodiny.
  7. 7. Prípravok podía nároku 6, vyznačuj úci sa t ý m,, že poskytuje in vitro uvoľňovanie antagonistu kortizolu, ktoré je predĺžené na aspoň 4 hodiny.
  8. 8. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že poskytuje in vivo absorpciu antagonistu kortizolu, ktorá je predĺžená na aspoň 2 hodiny.
  9. 9. Prípravok podía nároku 8, vyznačuj úc i s a tým, že poskytuje in vivo absorpciu antagonistu kortizolu, ktorá je predĺžená na aspoň 4 hodiny.
  10. 10. Prípravok podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že poskytuje plazmatické hladiny cirkulujúceho ketokonazolu v nadbytku 200 ng/ml počas aspoň 4 hodín.
  11. 11. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že plazmatické hladiny cirkulujúceho antagonistu kortizolu nedosiahnu farmaceutický účinných hladín do času dlhšieho ako 30 minút od podaní • 1 í prípravku pacientovi.
  12. 12. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je tuhá, polotuhá, amorfná, tekutá kryštalická alebo tekutá matrica, výhodne tuhá alebo polotuhá matrica, v ktorej je dispergovaný antagonista kortizolu.
  13. 13. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že lipid je polárny lipid.
  14. 14. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je ester mastnej kyseliny, kde mastná kyselina je saturovaná alebo nesaturovaná mastná kyselina majúca medzi 6 až 26 atómami uhlíka.
  15. 15. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zložka mastná kyselina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí palmitolejová kyselina, olejová kyselina, linolová kyselina, linolénová kyselina a arachidónová kyselina.
  16. 16. Prípravok podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že ester mastnej kyseliny je vytvorený medzi polyhydrickým alkoholom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí glycerol, 1,2-propándiol, 1,3-propándiol, diacylgalaktozylglycerol, diacyldigalaktozylglycerol, erytritol, xylitol, adonitol, arabitol, manitol a sorbitol, a mastnou kyselinou.
  17. 17. Prípravok podlá nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že ester mastnej kyseliny je vytvorený medzi hydroxykarboxylovou kyselinou vybranou zo skupiny, ktorú
    I tvorí kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina ' citrónová a kyselina mliečna, a mastnou kyselinou.
  18. 18. Prípravok podlá nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že zložka obsahujúca hydroxyskupinu esteru mastnej kyseliny je sacharid vybraný zo skupiny, ktorú tvorí glukóza, manóza, fruktóza, treóza, gulóza, arabinóza, ribóza, erytróza, lyxóza, galaktóza, sorbóza, altróza, talóza, idóza, ramnóza a alóza alebo derivát glycerylfosfátu vybraný zo skupiny, ktorú tvorí kyselina fosfatidová, fosfatidylserín, fosfatidyletanolamín, fosfatidylcholín, fosfatidylglycerol, fosfatidylinozitol a difosfatidylglycerol.
  19. 19. Prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci s a tým, že aspoň jedna látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je ester vybraný zo skupiny, ktorú mastnej kyseliny tvorí dioleylfosfatidylcholín, dimyristylfosfatidylcholín, distearoylfosfatidylcholín, dimyristylfosfatidyletanolamín, dioleylfosfatidylglycerol, dilaurylfosfatidylcholín, dipalmitoylfosfatidylcholín, dibehenoylfosfatidylcholín, dipalmitoylfosfatidyletanolamín, dilaurylfosfatidylglycerol, dimyristoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfátidylglycerol, distearoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatová kyselina a ich zmesi.
  20. 20. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je mono- alebo diglycerid.
  21. 21. Prípravok podlá nároku 20, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí glyceroldioleát, glycerylmonooleát a glycerylmonolinoleát.
  22. 22. Prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačuj úci sa tým, že aspoň jedna látka riadiaca rýchlosť uvoľňovania je polymér.
  23. 23. Prípravok podlá nároku 22, vyznačujúci sa tým, že polymér je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria algináty, kyseliny polyakrylové (karbopoly), chitosan, karboxyvinylové polyméry, celulóza a deriváty celulózy, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza vápenatá alebo sodná, mikrokryštalická celulóza, prášková celulóza a škrob a ich deriváty.
  24. 24. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako látku riadiacu rýchlosť uvoľňovania zmes esteru mastnej kyseliny, kyseliny olejovej alebo sezamového oleja a/alebo polyméru založeného na celulóze.
  25. 25. Prípravok pódia ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že je upravený na perorálne podávanie človeku.
  26. 26. Prípravok podía ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že uchová v podstate jednotnú formu pri podávaní a počas riadeného uvoľňovania antagonistu kortizolu.
  27. 27. Spôsob antagonizácie alebo inhibície aktivity kortizolu u cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie prípravku podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 26 cicavcovi v množstve účinnom na zníženie produkcie kortizolu alebo hladín cirkulujúceho kortizolu ' alebo obmedzenie biologického účinku kortizolu.
  28. 28. Spôsob prevencie alebo liečby metabolického syndrómu, diabetes mellitus typu II alebo ich symptómov alebo komplikácií u cicavca, vyznačujúci sa. tým, že obsahuje podávanie prípravku podía ktoréhokoľvek nároku 1 až 26 cicavcovi v množstve účinnom na liečenie jedného alebo viacerých klinických manifestácií metabolického syndrómu alebo diabetes mellitus typu II alebo ich komplikácií.
  29. 29. Spôsob výroby prípravku na riadené uvolňovanie antagonistu kortizolu upraveného na perorálne podávanie vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok zmiešania antagonistu kortizolu s aspoň jednou lipidovou látkou riadiacou rýchlosť uvoľňovania.
  30. 30. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že je použiteľný v liečbe.
  31. 31. Prípravok podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že je použitelný v liečbe ochorení charakterizovaných alebo združených s hyperkortizolémiou.
  32. 32. Prípravok podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že je použiteľný v humánnej liečbe.
  33. 33. Prípravok podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že je použiteľný v liečbe metabolického syndrómu alebo diabetes mellitus typu II.
  34. 34. Použitie antagonistu kortizolu a lipidovej látky riadiacej rýchlosť uvoľňovania na výrobu lieku umožňujúceho riadené uvolňovanie antagonistu kortizolu na liečenie metabolického syndrómu alebo diabetes mellitus typu II, pričom liek je upravený na perorálne podávanie.
SK1048-2002A 2000-01-21 2002-01-19 Prípravky na aplikáciu antagonistu kortizolu SK10482002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0001449.8A GB0001449D0 (en) 2000-01-21 2000-01-21 Compositions
PCT/GB2001/000201 WO2001052833A1 (en) 2000-01-21 2001-01-19 Compositions for delivery of a cortisol antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10482002A3 true SK10482002A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=9884138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1048-2002A SK10482002A3 (sk) 2000-01-21 2002-01-19 Prípravky na aplikáciu antagonistu kortizolu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20030190357A1 (sk)
EP (1) EP1251843B1 (sk)
JP (1) JP2003520788A (sk)
KR (1) KR20020069262A (sk)
CN (1) CN1416340A (sk)
AT (1) ATE314062T1 (sk)
AU (1) AU783281B2 (sk)
CA (1) CA2397065A1 (sk)
CZ (1) CZ20022439A3 (sk)
DE (1) DE60116256T2 (sk)
GB (1) GB0001449D0 (sk)
HU (1) HUP0204340A3 (sk)
MX (1) MXPA02007117A (sk)
NO (1) NO20023473L (sk)
NZ (1) NZ519993A (sk)
PL (1) PL363218A1 (sk)
RU (1) RU2002119568A (sk)
SK (1) SK10482002A3 (sk)
WO (1) WO2001052833A1 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB2375958B (en) 2001-04-09 2005-03-02 George Margetts The use of steroids to lower the levels of cortisol
GB0118300D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Cortendo Ab Formulations
US6673369B2 (en) 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
FR2838349B1 (fr) * 2002-04-15 2004-06-25 Laurence Paris Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication
PT2316456T (pt) 2003-04-29 2017-09-05 Orexigen Therapeutics Inc Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion
US8569277B2 (en) * 2004-08-11 2013-10-29 Palo Alto Investors Methods of treating a subject for a condition
ES2377526T3 (es) * 2005-01-10 2012-03-28 Cortendo Ab (Publ) 2S,4R ketoconazol para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y otras afecciones
ES2438020T3 (es) 2005-11-10 2014-01-15 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Composiciones y métodos para el tratamiento de adicciones y otros trastornos neuropsiquiátricos
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
EP1976526A2 (en) * 2006-01-10 2008-10-08 Diobex, Inc. Methods and compositions for treating prostate cancer
AU2007237899A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Cortendo Invest, Ab Methods and compositions for treating barth syndrome, cardiomyopathy, mitochondrial diseases and other conditions
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1886695A1 (en) * 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
RU2009116632A (ru) * 2006-10-02 2010-11-10 Кортендо Инвест, Аб (Se) Энантиомер кетоконазола у людей
CA2668885C (en) 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
KR101460820B1 (ko) * 2007-01-16 2014-11-11 아이피아이엔티엘, 엘엘씨 대사 증후군의 치료를 위한 신규한 조성물
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
KR101841442B1 (ko) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
MX359263B (es) 2010-06-16 2018-09-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State Univ & Agricultural & Mechanical College Composiciones y métodos para el tratamiento de adicciones, trastornos psiquiátricos , y enfermedades neurodegenerativas.
GB201102913D0 (en) * 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
CN102204918A (zh) * 2011-03-03 2011-10-05 厦门大学 一种PPARγ激动剂的类固醇化合物及其用途
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
CN106389368B (zh) * 2015-07-29 2021-11-12 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
CN110582278B (zh) 2017-03-10 2023-04-18 伊姆贝拉神经疗法公司 药物组合物及其用途
EP3863634A1 (en) 2018-10-12 2021-08-18 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
WO2020190351A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Nieman Lynnette K Method for improving insulin sensitivity
CN115372482B (zh) * 2021-05-17 2024-06-18 上海交通大学医学院附属仁济医院 肠道菌群谱和代谢标志物在制备多囊卵巢综合征诊断试剂盒中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
JPH0759521B2 (ja) * 1985-09-30 1995-06-28 藤沢薬品工業株式会社 ゲル層形成型徐放性製剤
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5371109A (en) * 1986-07-01 1994-12-06 Drilletten Ab Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase
US5468755A (en) * 1988-05-10 1995-11-21 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes
US5476852A (en) * 1989-05-03 1995-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of topically treating acne vulgaris, hyperkeratotic dermatoses, and photo-aging of the skin
ES2079485T3 (es) * 1989-08-25 1996-01-16 Bioglan Ireland R & D Ltd Composiciones farmaceuticas y un dispositivo para administrar las mismas.
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
US5262164A (en) * 1989-11-17 1993-11-16 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
US5230895A (en) * 1990-05-01 1993-07-27 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket
US5252564A (en) * 1991-03-29 1993-10-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method to decrease cortisol secretion by feeding melengesterol acetate
WO1994014447A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US5543150A (en) * 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
DE69510190T2 (de) * 1994-03-30 2000-01-27 Gs Dev Ab Verwendung von fettsäureester als bioklebstoffe
SE518578C2 (sv) * 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
WO1996003124A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 California Institute Of Technology Dynemicin analogs
SI0779810T1 (en) * 1994-08-09 2003-12-31 Cortendo Ab Use of ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type ii diabetes
GB9522403D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US5756569A (en) * 1996-12-19 1998-05-26 Carver; Bobby Carroll Use of alkyl 3-alkoxypropionates as coalescing agents in aqueous coating compositions
GB9617001D0 (en) * 1996-08-13 1996-09-25 Tillotts Pharma Ag Oral composition
SE9700642D0 (sv) * 1997-02-24 1997-02-24 Kronvall Stefan Med Ab Medel och sätt för förebyggande och behandling av det metabola syndromet
EP0872229A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a phospholipid
SE9902597D0 (sv) * 1999-07-06 1999-07-06 Astra Ab New use
US6428809B1 (en) * 1999-08-18 2002-08-06 Microdose Technologies, Inc. Metering and packaging of controlled release medication

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002119568A (ru) 2004-02-27
NZ519993A (en) 2006-07-28
HUP0204340A2 (en) 2003-05-28
WO2001052833A1 (en) 2001-07-26
PL363218A1 (en) 2004-11-15
CA2397065A1 (en) 2001-07-26
JP2003520788A (ja) 2003-07-08
CN1416340A (zh) 2003-05-07
HUP0204340A3 (en) 2005-04-28
DE60116256T2 (de) 2006-09-14
EP1251843B1 (en) 2005-12-28
EP1251843A1 (en) 2002-10-30
ATE314062T1 (de) 2006-01-15
GB0001449D0 (en) 2000-03-08
CZ20022439A3 (cs) 2003-02-12
MXPA02007117A (es) 2004-08-23
DE60116256D1 (de) 2006-02-02
US20030190357A1 (en) 2003-10-09
AU2693401A (en) 2001-07-31
NO20023473D0 (no) 2002-07-19
AU783281B2 (en) 2005-10-06
NO20023473L (no) 2002-09-23
KR20020069262A (ko) 2002-08-29
WO2001052833A8 (en) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10482002A3 (sk) Prípravky na aplikáciu antagonistu kortizolu
US20020055512A1 (en) Compositions for delivery of a cortisol antagonist
US5846983A (en) Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
EP0954337B1 (en) Intestinal absorption of nicotine to treat nicotine responsive conditions
ES2939163T3 (es) Composiciones farmacéuticas basadas en superestructuras de antagonista/bloqueante del receptor de angiotensina (ARB) e inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP)
US7115565B2 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US5433951A (en) Sustained release formulation containing captopril and method
JP6158810B2 (ja) ブプレノルフィンの乱用抵抗性粘膜付着性送達デバイス
US20130190341A1 (en) High bioavailability opioid formulations
JP2013532696A (ja) 侵害受容性疼痛の治療のための６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬剤形
BR112014006356B1 (pt) Comprimido sublingual, processo para a preparação do mesmo e seu uso
MX2009000931A (es) Comprimido masticable que contiene fenilefrina.
WO2012082209A1 (en) Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
CA2434641A1 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20150342882A1 (en) Methods of treatment using cadotril compositions
EP1414419B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising a cortisol synthesis inhibitor
JPS63406B2 (sk)
AU2006269944A2 (en) Improved pharmacokinetic profile of beta-adrenergic inverse agonists for the treatment of pulmonary airway diseases
CN117561082A (zh) 治疗重症抑郁和难治性抑郁的方法
KR101968754B1 (ko) 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법
CA3050250A1 (en) Opioid agonist / antagonist combination dosage forms

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application