JPS6354319A - 放出制御カルビド−パ／レボド−パ配合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、パーキンソン症候群の治療に、レボドーパと
カルビドーパを同時に移送させ、標準的なカルビドーパ
／レボドーパ配合薬を投与する場合にしばしば発現する
有害な反応及び、薬効が無くなるのを最小限にとどめる
為の放出制御配合剤に関連する。

シネメット”　　（ＳＩＮＥＭＥＴ”　）（メルク社（
Ｍｅｒｃｋ＆　Ｃｏ）　、Ｒａｈｗａｙ、　Ｎ、　Ｊ、
　）は自然発生パーキンソン症候群の治療に有益な治療
薬の登録商標である。

氷晶はレボドーパとカルビドーパの配合薬であり、１０
■カルビドーパ／１００■レボドーパ；２５■カルビド
ーパ７２５０■レボドーパ及び２５■カルビドーパ／１
００■レボドーパの錠剤とじて供給されている。１日投
与量は一般に３〜４錠である。

シネメフトが１９７５年に市販されるようになる以前に
は、パーキンソン症候群はレボドーパのみで治療されて
いた。パーキンソン症候群を十分に制御するには多量の
レボドーパが必要であり、それによってはげしい有害な
反応、特に嘔吐が発現した。このような有害な反応を最
小限にするため、レボドーパの放出を持続させるような
方法で、移送させる試みがなされた。事実、ブロカドー
バーテンタブス（Ｂｒｏｃａｄｏｐａ　Ｔｅｍｔａｂｓ
　）と称する製品があった。一方、いくつかの研究は、
標準的な製剤以上には、放出を持続する配合剤の長所を
示すことができなかった。エックスタイン（Ｈｃｋｓｔ
ｅｉｎ）等による、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　１９７３
年２月２４日、４３１ページ参照、この４３２ページに
は、「我々の研究における大多数のパーキンソン病患者
では放出を持続させたレボドーパは、標準製剤以上の、
明白な長所は認められなっかた」と記述されている。又
、クルシン（Ｃｕｒｚｏｎ）等により、…ＬＬａｎｃｅ
ｔ、１９７３年４月７日、７８１ページに「レボドーパ
の経口用放出持続製剤を用いても実質的な長所が得られ
ない事を結果が示している」と記述している。

シネメフトによる治療は、特発性パーキンソン病の治療
の基礎として広く受けとられている。しかし、パーキン
ソン病の長期治療での主問題として、“衰弱現象”　（
ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ　）及び“断続現象″　（ｏｎ
−ｏｆｆ）が発現した。２〜３年後、多くの患者におい
て運動障害が増加し振せん運動性変動が発現し始める。

本質的な特徴は、１日に多数回起きる可動性（ｍｏｂｉ
ｌｉｔｙ）から非可動性（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）への
変化である。シネメット投与後、予想される治療効果の
減退は、「衰弱現象」として知られており、病状の■〜
■段階で最初に起きる。このような応答変動は、治療２
〜３年後に、患者の１５〜４０％に起き、病気の長期化
にともない、さらに多くの割合で発現する。シネメット
治療にともなうレボドーパ量の変動は、臨床的な変動の
進展にそれ自体が寄与している。

「断続現象」を臨床的に表わせば、可動性から非可動性
への、急速で、予想されない変動である。

「続（ｏｎ）　Ｊ期間は一般にはレボドーパの血５に中
濃度が高いか又は上昇に相関しており、しばしば明白で
異常な不随意運動をともなう（投与量に関連する運動障
害）。一方「断（ｏｆｆ）Ｊ期間は必ずとはいえないが
、−ｉ的には、レボドーパの血漿中濃度が低いか又は低
下する事に関連する。血漿中の低？−度と「断」期間と
の相関及び「新期間」中にアポモルフインを投与すると
機能が回復する事は、この期間のほとんどが、脳中のド
ーパミン欠乏に由来している事を表わしている。ひんば
んに投与すると、変動性の臨床応答は軽減するが、運動
障害、及び運動緩徐症状は、いぜんとして起きる。

進行性パーキンソン病患者には、安定な２０００〜５０
００ｎｇ／　ｍｅの血漿中濃度とするように、レボドー
パの静脈内投与がなされて来た。本方法は運動性変動は
軽減するが、いくらかの患者の応答は、いぜんとして、
震え及び運動緩徐が起きるし、運動障害をともなう可動
性が発現する。高タンパクπ食摂取は、血漿中のレボド
ーパ濃度に影響を与えることなく衰弱をひき起こす。こ
れは多分脳中ヘレボドーバの移送を阻害するためと思わ
れる。

以上のように考えると、あまり急速でない溶解性を有し
、一定のレボドーパの血漿中濃度を保つようなシネメッ
ト製剤は、ある症状を軽減するのに有効であるが、治療
応答を全て変えるのに有効ではない。

臨床的な変動を進展させるために、レボドーパ量を変え
る事により促進されるならば、放出を制御した製剤によ
り「衰弱現象」と「断続現象」の発現を予防する事もで
きるであろう。

ここに、本発明により標準併用治療に伴う問題を解消す
るか、少くとも軽減する目的でデザインされた、カルビ
ドーパ／レボドーパ併用配合のための放出制御製剤が提
供される。この製剤は血漿中における高濃度のレボドー
パに感応する患者において、運動障害及び他の中枢神経
系副作用、及び胃腸における副作用を軽減する事ができ
る。震え症状を持つ患者は、より一定の血漿中のレボド
ーパ量に、より均一な臨床的応答を示して、応答する。

更に、放出制御したシネメフトは、１日に４回収上標準
シネメフト製剤を必要とする多（の患者に対して、都合
の良い投与形である事が期待される（すなわち、投薬頻
度を少くする）。ある患者では、１日２回投与での治療
が可能となる。

本発明における、新規、カルビドーパ／レボドーパの遊
離制御した錠剤は活性成分としてカルビドーパ及びレボ
ドーパを含有するマトリックス又は単一体の薬物移送系
である。本系は、２種の薬物で構成されており、単一ポ
リマー又は複数ポリマーの併用物であるポリマービヒク
ル中での両薬物の溶解度よりも高濃度でポリマービヒク
ル中に均一に分散されている。

新規な薬物移送系は、用いた特殊のポリマービヒクルに
依存して、浸食作用又は拡散作用を制御するメカニズム
で百薬成分を、ゆっくりと放出を達成する。

浸食による薬物放出は、錠剤表面がゆっくり崩壊する事
により起こる。拡散による薬物放出は、高分子ポリマー
鎖間の空間を通じて、あるいは、水性媒体で充てんされ
た多孔性網を通じて起きる。

最適の浸食又は拡散条件は、結晶層多孔性構造、膨潤度
、ポリマーの種類、ポリマーの比、薬物濃度、及び他の
顕著なパラメーターを制御する事により得る事ができる
。

図１は、錠剤にした場合の均一なポリマーマトリックス
の断面図であり、■はマトリックス中で均一に分散した
薬物成分を表わしている。

図２は、曲りくねった微孔性′ａ２に液体が浸入し、次
いで同じ曲りくねった溝を通じて薬物溶液の放出による
拡散により一部の薬物が移送されたあとの同様の本ポリ
マーマトリックス１を図式的に表わしたものである。本
マトリックスは、その薬物成分が移送される間、本質的
には、もとのままに保たれている。

図３は、本ポリマーマトリックス１の断面を図式的に表
わしたものであり、液体により浸食され、薬物が移送さ
れた後のものを表わしており、これによりポリマー１と
活性成分２が、溶解物又は悲濁物として液体中に分散さ
れる。

図３ａは本質的に全ての薬物２が浸食により移送された
後のポリマーマトリックス１を図式的に表わしたもので
あり、薬物成分が移送される間に本マトリックスは完全
に崩壊される。

本ポリマービビクルは、モノポリマー又はコポリマーあ
るいは、それらの混合物であって、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デンプ
ン、メチルセルロースの如き水溶性ポリマー；ポリビニ
ルアセテート−クロトン酸コポリマー、ポリビニルクロ
リド、ポリエチレン、セルロースアセテート、ポリビニ
ルアルコール、エチレンビニルアセテートコポリマー、
ポリビニルアセテート、ポリメチルメタクリレート、エ
チルセルロース等の如きより低い水溶性のポリマーより
選出したものである。望ましいビヒクルは水溶性ポリマ
ーであるヒドロキシプロピルセルロースとより低い水溶
性のコポリマーであるポリビニルアセテート−クロトン
酸の混合物である。

新規製剤の他の成分は場合により色素及び、以下のよう
な錠剤潤滑剤である。すなわち、ステアリン酸アルミニ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム及びステアリン酸亜鉛の
如き酸の金属塩；ステアリン酸、パルミチン酸、流動パ
ラフィン、ステアリルアルコール、パルミチルアルコー
ルの如き脂肪酸、炭化水素及び高級アルコール；グリセ
リルモノステアレート、グリセリル（七ノー及びジー）
ステアレート、トリグリセライド、グリセリル（パルミ
チン酸−ステアリン酸）エステル、ソルビタンモノステ
アレート、サッカロースモノステアレート、サッカロー
スモノパルミテート、ナトリウムステアリルフマレート
、の如き脂肪酸エステル；ナトリウムラウリルサルフェ
ート、マグネシウムラウリルサルフェートの如きアルキ
ルサルフェート；ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレングリコール及びポリテトラフルオロエチレン（
テフロン）の如きポリマー；タルクの如き無機物質であ
る。望ましい錠剤潤滑剤はステアリン酸マグネシウムで
ある。

典型的な製剤中、その成分は以下に示す量含有する。

量 炭−五　　　　　　　　　範−皿　　　　好皿星亘皿レ
ボドーパ　　　　　　　　２０−１２０−１２００ａ　
　１００−４００　＊カルビドーパ　　　　　　　５−
３００曙（１）　　２５−１００■水溶性ポリマー　　
　　　　０−１２０■（Ｚ）　　　５−２５■より低い
水溶性ポリマー　　０−１２０■（２）　　　２−５０
■潤滑剤　　　　　　　　　　０−２５ｍｇ　　　　　
　１−１０１−１Ｏ，１レボドーパに対するカルビドー
パの相対量は約１カルビドーパ／１０レボドーパから１
カルビドーパ／４レボドーパの範囲が望ましい。

（２）与えられた組成中、両ポリマーはＯ■にはならな
い。

新規製剤の製造法は、レボドーパ、カルビドーパ及び色
素を、水性アルコール又はポリマーの分散した他の良好
な溶媒と混合し、乾燥、製粉、潤滑剤と混合し、次に打
錠するものである。

又は、別法として、レボドーパ、カルビドーパ及び色素
を混合し、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はポ
リビニルアセテート／クロトン酸コポリマーを加え、乾
燥させるか又は水、アルコール又は水性アルコールの如
き溶媒中に分散させた後、混合物を乾燥し潤滑剤と混合
して打錠する。

本発明の新規、遊離制御製剤の特定な実施例を以下に示
す。

レボドーパ［ＩＳＰ　　　　　　　　　　　　　２００
■含水カルビドーパＵＳＰ　　　　　　　　　５４■セ
ルロースアセテート５０■ ステアリン酸マグネシウム微粉ＮＦ　　　Ｓ、５■ＦＤ
　＆　Ｃ青色１号（魚１）　　　　　　　　Ｃｏ■災流
１ル ボドーバＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　２００　ｕ
ｖ含水カルビドーパＬＩＳＰ　　　　　　　　　５４　
ｆｆｇビニルアセテート／クロトン酸６．５■コポリマ
ー ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ　　　Ｌ７ａｇステ
アリン酸マグネシウム微扮ＮＦ　　　３．０■赤色３４
７マピコ（門ａｐｉｃｏ）　　　　　　　　０．４■黄
色Ｄ　＆　Ｃ１０号（Ｎｌｌ０）　アルミ　　　　１．
０ｍｇニウム　レーク（Ｌａｋｅ）ＨＴ レボドーパＵＳＰ　　　　　　　　　　　　２００　ｒ
ｎｇ含水カルビドーパｔｌｓＰ　　　　　　　　　５４
　ｔｒｖｚカルボキシビニルポリマー　　　　　　６０
　Ｋ微粉末セルロース　　　　　　　　　２０■ステア
リン酸マグネシウム微粉ＮＦ　　　Ｓ、５■ＦＤ　＆　
Ｃ赤色３号（隘３）　　　　　　　　１．０＋ｎ＋ｒス
五〇吐土 レホドーｚｌｓＰ　　　　　　　　　　　　　２００　
Ｋ含水カルビドーパＵＳＰ　　　　　　　　　５４■ビ
ニルアセテート／クロトン酸　　　５．５■コポリマー ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ　　　１７．０■ス
テアリン酸マグネシウム微粉ＮＦ　　　３．Ｏｒｒｇ赤
色３４７マビ：］　（Ｍａｐｉｅｏ）　　　　　　　　
０．４Ｑ？黄色口＆　Ｃ１０号（隘１０）アルミ　　　
　エ、０■ニウム　レーク（Ｌａｋｅ）　ＨＴ レボドーパＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　２００　
ｆｆｇ含水カルビドーパＵＳＡ　　　　　　　　　５４
■ヒドロキシプロピルセルロース　　　　９０■ステア
リン酸マグネシウム微粉ＮＦ　　　Ｓ、０■赤色３４７
マビコ（Ｍａｐｉｃｏ）　　　　　　　　０．４ｑ黄色
Ｄ　＆　Ｃ１０号（隘１０）アルミ　　　　１゜Ｏ■ニ
ウム　レーク（Ｌａｋｅ）ＨＴ レボドーパＵＳＰ　　　　　　　　　　　　４００■含
水カルビドーパＩＪＳＰ　　　　　　　　１０８■ポリ
メチルメタクリレート　　　　　１２０■ステアリン酸
マグネシウム微粉ＮＦ　　　５．５■ＦＤ　＆　Ｃ赤色
３号（Ｉｔ３）　　　　　　　　０．４ａｇ黄色Ｄ　＆
　Ｃ１０号（隅１０）　フルミ１．Ｏｔｇニウム　レー
ク（Ｌａｋｅ）ＨＴ レボ）’−ハＩＪＳＰ　　　　　　　　　　　　　１０
０　ｒｒｇ含水カルビドーパＵＳＰ　　　　　　　　　
５４■エチルセルロース　　　　　　　　　２０．０■
メチルセルロース　　　　　　　　　　５．０■ステア
リン酸マグネシウム微粉ＮＦ　　　５．５■ＦＤ＆ｆＪ
色３号（ｆ’ｈ３）　　　　　　　　０．４ｇ黄色Ｄ　
＆　Ｃ１０号（１ｌｈｌＯ）アルミ　　　　１．０■ニ
ウム　レーク（Ｌａｋｅ）　１７ ２種の放出制御製剤１１ｈｌ及び隘２について、併発症
のないパーキンソン病患者２０名を用い、標準シネメフ
トと比較した。１１ｈ１又は標準シネメソト投与患者、
及び磁２は標準シネメット投与患者に対して、２週間に
わたり平均の疾病評価（ｍｅａｎｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ
　５ｃｏｒｅｓ　）は、はぼ同じであった（これは本調
査の計画により、階１投与患者１０人は隘２投与患者ｌ
Ｏとは群が異っていたが、全ての患者が標準シネメソト
を服用していた。）。

レボドーパ　　　　　　　　　　　　　　　１００　　
　２００カルビドーパ　　　　　　　　　　　　　５０
５０ポリビニルアセテート−クロトン酸　　　３２０コ
ポリマー ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．７　　５
．５ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　１０−本
放出持続製剤の薬物動態学的性質は標準シネメットに比
べ、明らかに異る。患１投与患者は、投与後２．８±１
．２時間で血漿中のレボドーパ濃度が最高となるが、こ
れに比べ、標準シネメフトのＴ　ａ　ｓ　Ｘは１．１±
０．３３時間である。隘２製剤では、Ｔ　＠　ａ　Ｘは
３．１±２．２時間、これに比べ、標準シネメットは１
．４±０．５時間であった。標準シネメソトに比べて、
隘１及び１ｌｈ２の８時間生物有効性は、それぞれ、８
６％及び７５％と計算された。

患１及び隘２における血漿中のレボドーパ濃度の平均最
高値はシネメットによる値の単に約半分であったが、１
ｌｈｌ及び隘２投与後８時間の量はシネメットによる場
合の値を上まわった。この事は両ＣＲ（ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｏｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）製剤の放出持続性を表わして
いる。

これらの結果に基づき、運動異状を有するパーキンソン
病患者に対し好ましい１：４比の患２錠剤の四種の開放
表示臨床検査（ｆｏｕｒ　ｏｐｅｎ　１ａｂｅｌｃｈｉ
ｎｉｃａｌ　５ｔｕｄｙ）及び薬物動態検査（ｐｈａｒ
ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｔｕｄｙ）を行った。患者
３０人（２２人が［衰弱現象」、８人が予想できない「
断続現象」）では、わずかの患者に１日を通じて「断」
期間が現象し緩和な応答を示すという顕著な改善が認め
られた。

他の多くの患者で、良く眠る事ができ運動性も良好な夜
間の改良、早朝における機能の改善が認められた。血漿
中レボドーパ濃度が持続かつ、上昇したが、予期しない
変化をともなった。

Ｎ１１２製剤は投与後の応答の開始が遅延し、非常に高
い日々の服用が必要とされ（標準シネメットの１５０−
４００％）、投与時間と血漿中レボドーパ濃度の上昇の
間に相関関係がほとんど認められないという事実から、
使用が非常にむずかしい事が明らかとなった。実際、投
薬は、日中を通じて行い、夜間は投薬しなかったのにも
かかわらず、夜間と早朝の血漿中の濃度が時により、日
中の量よりも多かった。予期のできない、はげしいしか
も持続した運動異状期間が観察され、同様に、持続した
「断」期間も認められた。Ｂ、１．Ｄ、服用量投与では
、変動を緩和するための軽度の患者９人中９人が改善さ
れなかった。患２製剤は、はとんどの患者で標準シネメ
ットとほとんど同じ頻度で投薬しなくてはならなかった
。

これらの検査の結果は、患２製剤の放出速度と生物有効
性が生体内では非常に低く、食物と胃内ｐＨに非常に影
響される事を示している。多くの患者で、日中に投与し
たほとんどが胃中に滞留し、夜間放出しないと思われる
。隘１製剤のような急速な溶解性を有する崩壊可能なマ
トリックスは、上述の問題を解決する可能性を有する。

このような考え方から、患１製剤と同じ、生体外での溶
解性を有し、同じポリマーマトリックスを有するが５０
曙のカルビドーパと２００ｍｇのレボドーパを含有する
Ｎｆ１３製剤（実施例４）を開発した。５０人の患者で
ｌ１ｈ３製剤の検査を行ったが、このうちほぼ４０人は
、あらかじめ、臨床データ及び／又は薬物動態検査デー
タを有していた。

４人の検査者は、全て、Ｎ１３製剤が隘２よりも、使用
がはるかに容易であると答えた。これは１）。

薬物応答の開始が予期でき、２）、標準シネメフトと同
等か、もしくは、わずかに高い投与必要量であり、３）
、１日を通じて、治療上の作用が持続するということに
よる。嵐３製剤による試験の初期段階を終えたほとんど
の患者は臨床的な改善を目的とするため、長期の治療を
必要とした。一般に隘３製剤による投与頻度は、標準シ
ネメ７）に比べて２５−５０％少くする事ができる。臨
床的な変動は、１日を通じて減少するし、場合によって
は、これが消滅する。変動を緩和するための軽度の患者
（特に投与目的が「衰弱現象」）では、はとんどが改善
されたが、さらに重度の患者に半分についても改善され
た。薬物動態検査データは、血捉中レボドーパ濃度は、
１ｌｈ３の投与後３−６時間持続し、これに比べ標準シ
ネメットでは１−２時間である事を示している。

嵐３製剤の単一投与後の応答開始は標準シネメットより
も速くなく４５分を必要とした。進行性の病気の患者で
は、隘３製剤による夜間及び早朝の薬物応答は標準シネ
メットよりも良いが、阻２製剤よりも顕著に低い。血漿
中Ｌ−ＤＯＰＡ濃度は、標準シネメフトよりも患３によ
る早朝Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が適度に高く、患２によるもの
よりも低いという事実と良く相関する。

標準シネメットによる同様の副作用を有する患者には、
高服用により、運動障害、精神錯乱及び精神病が観察さ
れてきた。今日まで持続する運動障害又は「断」期間は
重要な問題ではなかった。

隘２と患３製剤の中間の溶解性を持つ他の製剤（実施例
２）も開発された。本製剤は、重症の患者において、隘
３製剤にみられる場合以上に、夜間における改善が認め
られた。薬物応答の開始が、遅すぎる場合、速い放出成
分を本製剤に加える事ができる。

【図面の簡単な説明】

図１は均一に薬物成分が分散したポリマーマトリックス
の断面図を模式的に示している。 図２は液体が侵入し一部の薬物成分が移送されたあとの
ポリマーマトリックスを模式的に示している。 第３は、液体により侵食され薬物が移送されたポリマー
マトリックスの分散状態を模式的に示している。 図３ａは本質的にすべての薬物が浸食により移送された
あとのポリマーマトリックスを模式的に示している。 出　願　人　　メルク　エンド　カムバニーインコーボ
レーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、投与により薬剤中から、ゆっくりと、しかも同時に
   、カルビドーパ及びレボドーパを放出させるため、０−
   １２０ｍｇの水溶性ポリマー及び０−１２０ｍｇのより
   低い水溶性のポリマーを、両者が０ｍｇでないという条
   件下で含有するポリマービヒクル中に、５−３００ｍｇ
   のカルビドーパ、２−１２００ｍｇのレボドーパ、０−
   ２５ｍｇの錠剤潤滑剤、及び必要により、医学的に許容
   される色素との均一分散物を含んでなる放出制御経口服
   用配合剤。 ２、ポリマービヒクルが、ヒドロキシプロピルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
   ピロリドン、ポリエチレングリコール、デンプン及びメ
   チルセルロースから選ばれた水溶性ポリマー；又はポリ
   ビニルアセテート−クロトン酸コポリマー、ポリビニル
   クロリド、ポリエチレン、セルロースアセテート、ポリ
   ビニルアルコール、エチレンビニルアセテートコポリマ
   ー、ポリビニルアセテート、ポリメチルメタクリレート
   、及びエチルセルロースから選ばれたより低い水溶性の
   ポリマー；又は水溶性ポリマーとより低い水溶性のポリ
   マーの併用物である特許請求の範囲第１項に記載の配合
   剤。 ３、ポリマービヒクルが、水溶性ポリマーと、より低い
   水溶性のポリマーの併用物である特許請求の範囲第２項
   に記載の配合剤。 ４、水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロース、
   及びより低い水溶性ポリマーが、ポリビニルアセテート
   −クロトン酸コポリマーである特許請求の範囲第３項に
   記載の配合剤。 ５、投与により、製剤中からゆっくりと、しかも同時に
   、カルビドーパ及びレボドーパを放出させるため、５−
   ２５ｍｇの水溶性ポリマー及び２−５０ｍｇのより低い
   水溶性のポリマーを含むポリマービヒクル中に、２５−
   １００ｍｇのカルビドーパ、１００−４００ｍｇのレボ
   ドーパ、１−１０ｍｇの錠剤潤滑剤、及び必要により薬
   学的に許容される色素との均一分散物を含んでなる特許
   請求の範囲第１項に記載の放出制御経口服用配合剤。 ６、ポリマービヒクルが、ヒドロキシプロピルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
   ピロリドン、ポリエチレングリコール、デンプン及びメ
   チルセルロースから選ばれた水溶性ポリマー；又はポリ
   ビニルアセテート−クロトン酸コポリマー、ポリビニル
   クロリド、ポリエチレン、セルロースアセテート、ポリ
   ビニルアルコール、エチレンビニルアセテートコポリマ
   ー、ポリビニルアセテート、ポリメチルメタクリレート
   及びエチルセルロースから選ばれたより低い水溶性のポ
   リマー；又は水溶性ポリマーと、より低い水溶性のポリ
   マーとの併用物である特許請求の範囲第５項に記載の配
   合剤。 ７、ポリマービヒクルが水溶性ポリマーとより低い水溶
   性のポリマーとの併用物である特許請求の範囲第６項に
   記載の配合剤。 ８、水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース
   、及びより低い水溶性のポリマーが、ポリビニルアセテ
   ート−クロトン酸コポリマーである特許請求の範囲第７
   項に記載の配合剤。