JPH02326B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は１，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２
―オキソプロピル）―キサンチンを含有する脈管
疾患治療用組成物に関する。 英国特許第1441562号明細書は、式（）： （式中、R₁およびR₂は同一または異なつても
よく、各々炭素原子数２〜６の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル基またはシクロヘキシル、アル
コキシアルキルもしくはヒドロキシアルキル基；
Ａはメチル基で置換されてもよい炭素原子数４ま
での炭化水素基を示す）で表わされる化合物類を
記述している。また式（）の化合物は、骨格筋
中の血流を増加させる効果があり同時に毒性が少
ないと記述されている。式（）の化合物の中で
好ましいと言われている化合物は、式中のR₁が
ｎ―ブチル基、R₂がｎ―ブチル基およびＡが―
CH₂Ｃ‐H₂基である化合物であり、高い効果があ
ることが示されている。ドイツ特許出願第
2462367号には、式（）の化合物が、一般に約
200〜600mgの単位投与量で使用することができて
その結果ペントキシフイリンのごとき公知の薬剤
類と類似の投与量で使用することが期待しうるこ
とが示されている。ペントキシフイリンや式中の
R₁およびR₂がいずれもｎ―ブチル基でＡが―
CH₂―Ｃ‐H₂基である式（）の化合物の経口毒
性が低いことが発表されており、そのためこのよ
うな高い投与量でも認容されるのである。 式（）に含まれる化合物の中の一つが、虚血
骨格筋における酸素分圧および収縮性の増加に著
しい効力を有することがこゝに見出された。これ
らの性質が組織の代謝状態の改善をもたらし、延
いては化合物を間欠性跛行症のごとき末梢血管疾
患の治療薬として使用を可能ならしめるものであ
る。この化合物の急性毒性は低いので、臨床上通
常の高投与量での使用が予期されるであろう。し
かし、この化合物は著しく効力が高いので、驚く
程少ない投与量での使用が許される。 従つてこの発明によれば、１，３―ジ―ｎ―ブ
チル―７―（２―オキソプロピル）―キサンチン
の１〜30mgと医薬として受容な担体とからなる脈
管疾患治療用組成物が提供される。 この発明の組成物は、１，３―ジ―ｎ―ブチル
―７―（２―オキソプロピル）―キサンチンの２
〜25mgを含有し、好ましくは１，３―ジ―ｎ―ブ
チル―７―（２―オキソプロピル）―キサンチン
の2.5〜20mg、例えば５〜15mgを含有するのがよ
り適切である。 従つてこの発明の適切な組成物は、例えば約
2.5，５，7.5，10，12.5，15，17.5または20mgの
１，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプロ
ピル）―キサンチンを含有してもよい。 この発明の組成物は、１日当り投与量が2.5〜
90mg、より通常には５〜50mg、例えば約10〜40mg
で、１日に１回以上投与される。またこの組成物
は、１日に２また３回投与することが多い。 一般にこの発明の組成物は、注射または経口投
与用に調製される。 １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプ
ロピル）―キサンチンは水性媒体にごく僅かしか
溶解しないが、この化合物は強い効力を有してい
るので、例えば水溶液のような注射可能な溶液と
して使用するのに適合することになる。 かようにしてこの発明の一つの好ましい観点か
らいえば、殺菌した発熱性物質を含有しない１，
３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプロピ
ル）―キサンチンが提供される。この発明の注射
しうる組成物類は、例えばバイアル瓶、アンプル
等に封入された前記殺菌した発熱性物質を含有し
ない１，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソ
プロピル）―キサンチンで構成されていてもよ
い。この発明の他の適切な注射しうる組成物とし
ては、懸濁剤、保存剤等を混合した前記の殺菌し
た材料からなる組成物が挙げられる。またかよう
な組成物は、殺菌した水または塩水と混合して注
射用に調製してもよい。一般に注射する容量は、
0.5〜２ml例えば１mlである。 この発明の適切な注射しうる組成物は、経口投
与しうる組成物の最高量よりもわずかに少ない
量、例えば１〜25mgの１，３―ジ―ｎ―ブチル―
７―（２―オキソプロピル）―キサンチンを含有
している。より適切な注射しうる組成物は、１，
３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプロピ
ル）―キサンチンの２〜20mgを含有し、好ましく
は2.5〜15mg、例えば約５，7.5，10または12.5mg
を含有している。この発明の特に好ましい組成物
類は、一般的に用いる際一層好都合な経口投与で
用いられる組成物である。かような投与形態には
錠剤およびカプセル等が含まれる。またこの投与
単位は、賦形剤（希釈剤）、滑剤、結合剤、崩解
剤、色素、呈味剤、表面活性剤、防腐剤および緩
衝剤等の通常の薬剤を含有させてもよい。 用いられる適切な賦形剤としては、セルロー
ス、マニトール、ラクトースおよび他の類似の薬
剤が挙げられる。適切な崩解剤としては、澱粉、
ポリビニルポリピロリドンおよび澱粉グリコール
酸ナトリウムのような澱粉の誘導体等が挙げられ
る。適切な滑剤としては、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムおよびラウリル硫酸マグネシ
ウム等が挙げられる。 １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプ
ロピル）―キサンチンは高い効力を有する医薬な
ので、この発明の固体で経口投与しうる単位投与
形態は、小さくてもよく例えば80mg以下の重量で
もよい。しかし患者の便宜をはかつて、組成物は
通常、全重量で約80〜600mg例えば約100〜400mg
の重量になるように調製される。これは比較的大
きな比率で賦形剤を用いる場合が多いことを意味
している。従つて、単位投与型の製剤化は簡単で
あろう。これは、１，３―ジ―ｎ―ブチル―７―
（２―オキソプロピル）―キサンチンの量が少な
く、それにより実際の影響がわずかなため、当業
者は組成物を通常の方法で作るべく賦形剤や公知
の物性を有する他の試剤を選択すればよいからで
ある。 経口投与組成物は、混合、充填、錠剤化等の通
常の方法で製造される。大量の賦形剤を用いてそ
の組成物中に活性薬剤を分散させるため混合操作
を繰返してもよい。かような操作は勿論通常の技
術である。 次に実施例によつてこの発明を説明するが、こ
の発明を限定するものではない。 実施例 １ １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプ
ロピル）―キサンチン、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび微細結晶性セルロースを混合し、40メツ
シユの篩（英国規格）にかけた。その混合物を通
常のロータリーマシンにかけて錠剤にして、下記
組成を有する5000錠の１バツチの錠剤を製造し
た。 １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプ
ロピル）―キサンチン 10mg ステアリン酸マグネシウム 0.2mg 微細結晶性セルロース 189.8mg 実施例 ２ １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプ
ロピル）―キサンチン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラクトースおよび澱粉グリコール酸ナトリウ
ムを混合し40メツシユの篩（英国規格）にかけ
た。その混合物を通常のロータリーマシンにかけ
て下記組成を有する5000錠の１バツチの錠剤を製
造した。 １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプ
ロピル）―キサンチン ５mg ラウリル硫酸マグネシウム 0.1mg ラクトース 103mg 澱粉グリコール酸ナトリウム 1.9mg 実施例 ３ (a) 5.0ｇの１，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２
―オキソプロピル）―キサンチンを51.04ｇの
微細結晶性セルロースと混合し、次いで91.35
ｇのラクトースと2.61ｇの水素化ヒマシ油と共
に0.8mmの篩にかけ、次いでキユービツクミキ
サー中で混合した。この混合物を直径７mmの単
一のパンチにかけて加圧し１，３―ジ―ｎ―ブ
チル―７―（２―オキソプロピル）―キサンチ
ン５mgを含有する150mgの錠剤を作製した。 (b) 上記のように作製した混合物をサイズ３のカ
プセルに充填し、150mgの混合物を含有するカ
プセルを得た。 実施例 ４ (a) 10.0ｇの１，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２
―オキソプロピル）―キサンチンを189.8ｇの
微細結晶性セルロースと混合し、次いで0.2ｇ
のステアリン酸マグネシウムと共に0.8mmの篩
にかけ、キユービツクミキサー中で混合した。
この混合物を直径８mmの単一の杆で10mgの１，
３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプロピ
ル）―キサンチンを含有する200mgの錠剤に圧
縮した。 (b) 上記のように作製した混合物をサイズ０のカ
プセルに充填し、200mgの混合物を含有するカ
プセルを得た。 キサンチン誘導体の薬理効果の説明 次の説明においては、１，３―ジ―ｎ―ブチル
―７―（２―オキソプロピル）―キサンチンは化
合物Ａ、ペントキシフイリンは化合物Ｂ，１，３
―ジ―ｎ―ブチル―７―（３―オキソプロピル）
―キサンチンは化合物Ｃとしてそれぞれ引用し
た。 化合物Ａ，ＢおよびＣの猫の虚血骨格筋の酸素
分圧および収縮性に対する影響の研究 試験法 麻酔と化合物の投与： 雄、雌何れかの猫をウレタン／クロラロース
（120／60mg／Kg腹腔内投与）で麻酔した。この実
験中に、ペントバルビタールをプラスチツク管を
通じて静脈注射した（V.antebachii ceph.）。化
合物の十二脂腸内投与（i.d.）はプラスチツクの
カテーテルを十二脂腸に挿入して行なつた。 (a) pO₂（酵素分圧）の測定 pO₂は、白金の針状電極（バオムガートルとレ
ーベルスに従つて1973年に改良）を用いポーラロ
グラフイー的に測定した。銀／塩化銀系の参照電
極を陰極のガラスマントル上にスパターさせた。
即ち、これは別個の電極である。この陰極をポリ
スチロールおよびコロジウム膜で被覆した。定電
圧電源により600〜800ｍＶの分極電圧を与えた。
還元電流を１ナノアンペア増幅測定機で測定し
た。陰極を、モーター駆動のマイクロマニピユレ
ーターで組織中に挿入した。

【表】 実験操作： (a) pO₂ １本のpO₂電極を麻酔した猫の両後足の筋肉組
織（m.gastrocnemius）に挿入した。正常に潅流
されている筋肉のpO₂を記録した後、太ももの動
脈を結紮して一つの測定点への血流を制限した。
pO₂は著しく低下し組織は虚血状態となつた。数
分後pO₂は増加し次いで再び減少した。その値は
30分後から60分後までは一定であつた。pO₂が一
定水準に到達した後、ビークルを与え、次いで試
験物質を投与した。 化合物Ａ（静脈投与）対化合物Ｂ（静脈投与）；
化合物Ａ（十二指腸投与）対化合物Ｂ（十指腸投
与）および化合物Ｃ（十二脂腸投与）について10
秒毎に１回少なくとも36回記録をとり評価した。
効果の有意性を検定するため平均値および標準偏
差値を計算した。 (b) 骨格筋の収縮性 pO₂を測定するため、雄、雌いずれかの猫を麻
酔した。ふくらはぎの筋肉部の皮膚を切開した
後、ひざの方に約３cm近位の所で座骨神経を切断
した。ふくらはぎの筋肉の腱を切断しアイソメト
リツク フオース トランスヂユーサー
（isometric force transducer：SWEMA，SG3）
に接続した。筋肉と上記トランヂユーサーとの距
離を一定に保ち、100pの静止圧を維持するため
に、クランプを用いて後足を脛骨に固定した。周
波数２Hz、電圧50Vで、持続時間4msecの方形波
パルスで直接に筋肉刺戟を行なつた。筋肉を濡れ
た状態に保持し通常の温度に保つために塩化ナト
リウム溶液（0.9％，38℃）を連続して筋肉に注
いだ。収縮性が約30％まで減少するように動脈を
徐々に閉塞して太ももの血流を制限した。収縮力
が一定の水準に到達した後、ビークル（塩化ナト
リウムおよびメトセルを別々に）を注射し、次い
で試験物質を注射した。 結 果 第１表は、化合物Ａが虚血骨格筋の収縮性と
pO₂とを明らかに増大させるということを示して
いる。しかも化合物Ａがμｇの範囲（50〜125μ
ｇ／Kg）で高い活性を示すということは驚くべき
ことである。化合物Ａとは対照的に化合物Ｂおよ
びＣが活性を示す投与量の範囲は、５〜32mg／Kg
であつて、しかも化合物Ａを125μｇ／Kg投与し
た場合と比較して変化が小さい（第１〜３表参
照）。

【表】 ＊ 低水溶性のため試験せず。

【表】

【表】

【表】

【表】 動脈結紮によつて生起した筋肉収縮性の平均低
下率は26％であつた。 １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソプ
ロヒル）キサンチンのマウスに対するLD₅₀は１
ｇ／Kg（経口投与）より大であることが見出され
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソ
   プロピル）―キサンチンと医薬的として受容な担
   体とからなる、末梢血管血行障害改善・治療用組
   成物。 ２ 間欠性跛行症用である特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 ３ １，３―ジ―ｎ―ブチル―７―（２―オキソ
   プロピル）―キサンチンの１〜30mgと医薬として
   受容な担体とからなる特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ４ 注射投与用に調製した特許請求の範囲第１項
   または第２項に記載の組成物。 ５ 水溶液からなる特許請求の範囲第４項記載の
   組成物。 ６ 経口投与用に調製した特許請求の範囲第１項
   または第２項に記載の組成物。 ７ カプセルまたは錠剤の形態の特許請求の範囲
   第６項記載の組成物。 ８ 重量が80〜600mgである特許請求の範囲第６
   項または第７項に記載の組成物。 ９ 重量が100〜400mgである特許請求の範囲第８
   項記載の組成物。