JPS60197619A - プログルミドを含有する鎮痛剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｄ、Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ、Ｎ−ジプロ
ピルグルタラミン酸（プロゲルミド）およびその薬学的
に許容し得る塩の新規な医薬用途に関し、更に詳しくは
、プロゲルミドを単独で、あるいは鎮痛麻薬剤と組み合
せて、あらゆる原因または強さの痛みの治療に使用する
方法に関する。

本発明者らは、胃潰瘍の治療に広く使用されている上記
化合物（例えばＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　Ａ　７６８０
参照）が、極めて興味深い予想外の治療活性、即ち、モ
ルヒネまたはこれに化学的に関連のある阿片薬の鎮痛活
性を増強するという事実を見い出した。

プロゲルミドによるこの増強活性によって、麻薬剤の使
用量を著しく減少させることができ、従って、治療効果
を減少させることなく、よく知られている望ましくない
副作用を減少させることができる。

従って、プロゲルミドと阿片薬を組み合せた医薬組成物
を、以下の治療特性を持った処置に使用することができ
る： ａ）この組成物はモルヒネおよびその関連イし合物の鎮
痛活性を増強させる。従って、既述した様に、麻薬剤の
投与量を著しく減少させることができ、それ故、治療指
数を非常に高めることができる。

ｂ）麻薬剤の薬学的効果が低下した時（これは、よく知
られている耐性現象と関係している）、投薬量を増加さ
せることなく、その麻薬剤の鎮痛活性を再復活させる。

Ｃ）麻薬剤を長期間使用したために耽溺性となった患者
を徐々に解毒することかできる。

本発明に係る新規な医薬組成物のこの新規な治療上の用
途は、モルヒネ（モルフイン）およびその関連薬物の活
性を増強させるというプロゲルミドの予想しなかった能
力に基づくものであるが、その増強のメカニズムは非常
に複雑であり、現時点ではその一部が解明されているに
過きない。

麻薬剤の鎮痛活性を増強させるというプロゲルミドのこ
の能力は、強力な鎮痛活性を持った内因性の生理活性ペ
プチドであるエンケファリンの加水分解に関与している
脳内酵素の活性を阻害する能力に関係があると思われる
。即ち、プロゲルミドはエンケファリンの半減期を延長
し、かくしてより強い活性を与えるのであろう。

従って本発明は、活性成分としてプロゲルミドまたはそ
の薬学的に許容し得る塩を含有する、ヒトの痛みの治療
に使用される医薬組成物を提供するものである。

本発明のもう１つの目的は、プロゲルミドまたはその薬
学約６こ許容し得る塩、および鎮痛−麻薬剤、例えばモ
ルヒネまたはその他の鎮痛−麻薬剤類を含有している医
薬組成物を提供するものである。

プロゲルミドと一緒に用いられる鎮痛−麻薬活性を持っ
たモルヒネ様薬物としては、モルヒネおよびその誘導体
であるコディンおよびオキシコドン、モルヒナン誘導体
であるレポルファノール、ベンゾモルフアン誘導体であ
るペントゾンン、メペリジンの様な４−フェニル−ピペ
リジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体である
メサトンおよびデキストロプロポキシフェンなどが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。これらの
薬物は、遊離塩基の形で使用することもできるが、薬学
的に許容し得る酸と塩を形成させたもの、例えば塩酸塩
、硫酸塩または燐酸塩の形で使用してもよい。

プロゲルミドの患者・＼の投与量は、通常０．５〜３０
ダ／に９（体重）である。

プロゲルミドを鎮痛−麻薬剤と一緒に投与する場合、そ
れらを含有する医薬組成物のプロゲルミド対鎮痛−麻薬
剤の重量比は通常２００対１である。この新規な医薬組
成物は、医薬品工業に於いて通常使用されている賦形剤
、結合剤、芳香剤、分散剤、防腐剤、着色剤および湿潤
剤などの不活性成分を、薬理学的に活性な成分に添加す
ることにより製造することができる。この医薬組成物は
錠剤、糖衣錠、カプセル、糖剤、経口用の溶液剤、懸濁
剤または乳剤、非経口投与として注射することができる
溶液剤、または直腸用の坐剤の形に製剤化することがで
きる。

経口、非経口または直腸投与の為の製剤は、投与単位当
たり１０〜１５００１１ｇ、好ましくは、経口または直
腸投与の場合は２００〜４００〜、非経口投与の場合は
２００〜８００ｗ１の量のプロゲルミドと、′相対的な
鎮痛活性に応じて変動する量の鎮痛−麻薬剤を含んでい
る。

一般に、全てのこれらの薬物の１日の治療量は、鎮痛剤
を単独使用した場合の処置と較べて１〜５倍減少させる
ことができる。

本発明のもう１つの目的は、ヒトの痛みの治療に、同時
に、別々に、あるいは連続して使用するための組み合せ
の形の製剤であって、プロゲルミドまたはその薬学的に
許容し得る塩類の１つおよび鎮痛−麻薬剤を含んでいる
医薬製品を提供するものである。

本発明に係る各種組成物の製造法を以下に記載するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１　プロゲルミドおよびメサトン塩酸塩を含有す
る錠剤の組成およびその調製性錠剤の組成 プロゲルミド　４００ｗ１ メサトン　５１１Ｉｇ ラクトース　５０〜 スターチ　１００ダ タルク　５〜 ステアリン酸マグネシウム　２ｑ 二酸化珪素　３ダ １万錠の製造 プロゲルミド４０００’ｌをラクトース５００ｆとスタ
ーチ’ｔｏｏｙと混合する。この混合物を水と煮沸した
スターチ３００ｇにとる。この塊まりを温めっている間
に粉砕し、１５メツシユの篩を通して乾燥し、２００メ
ツシユの篩を通し、メサトン５０ｇ１タルク５０ｇ、ス
テアリン酸マグネシウム２０ｇおよび二酸化珪素３（ｌ
と混合する。

この均一な混合物を、ロータリー圧縮器中、直径ｌｉ　
ｍｍのパンチを使って圧縮し、５６５＃の錠剤１０，０
００個を得る。

プロゲルミド４００１ｑの代りにプロゲルミド１０〜１
０００８９と、メサトン５１ｑの代りにメサトン２〜２
０〜．デキストロプロポキシフェン２０〜１００ダ、メ
ペリジン２０〜１００ｑ、またはペンタゾシン１０〜５
０Ｉｑを含有している錠剤を得ることができる。

実施例２　プロゲルミド詔よびモルヒネを含有している
注射用溶液の組成およびその調製プロゲルミドおよびモ
ルヒネを含有している）くイアルの組成 プロゲルミードナトリウム塩　４２６．３〜モルヒネ塩
酸塩　１０　ｍｇ 水酸化ナトリウム　１．２５Ｎｇ クエン酸・１水和物　６．５■ トリエタノールアミン　９．３１１１ｇ注射用水を加え
て　３　ｄ 注射用溶液を調製するのに適した水１５ｇとトリエタノ
ーノげミン９３ｇを、中性ガラス反応器。

に、攪拌しながら入れる。この溶液にナトリウムプロゲ
ルミド４２６３９を添加し、透明な溶液か得られるまで
撹拌する。

一方、モルヒネ塩酸塩を、クエン酸・１水和物６５ｇと
水酸化ナトリウム１２．５ｇを含んでいる水１４に溶解
し、得られた透明な溶液を先の溶液に加える。

得られた溶液に、注射用製剤に適した水を加えて３０β
とし、不活性ガス圧下、濾過膜（孔の大きさ：０．４５
ミクロン）を通して、小さい滅菌した不活性ガラスビン
にｆ過する。次いでこれを３，３ｄのバイアルに入れ、
１２０℃で２０分間滅菌する。

同様の方法で、ヒトの治療に適した容量中に、プロゲル
ミド４００■（プログルミドナトリウム塩４２６．３　
Ｗに相当する）の代りにプロゲルミド１０〜１０１０−
０Ｏを、モルヒネ塩酸塩１０ｑの代りにモルヒネ塩酸塩
１〜２０＃、メサトン塩酸塩１〜２０■、デキストロプ
ロポキシフェン１０〜１０００１１１ｇ、メペリジン塩
酸塩１０〜５０ｑおよびペンタゾシン塩酸塩１０〜５０
ダを含有する注射用溶液を調製することができる。

実施例３　プロゲルミドおよびメサトン塩酸塩を含有し
ている経口用溶液（シロップ）の組成およびその調製法 プロゲルミド　２ｇ。

メサトン塩酸塩　０．０２ｇ 水酸化ナトリウムドロップ　０．２４ｇエツセンス　０
．０５９ ７０％ソルビトール　６５ｇ ９５％エチルアルコール　５ｇ 蒸留水を加えて　１００ｄ 水酸化ナトリウム２４９を、ガラスフラスコに入れた蒸
留水約２４に溶解する。これにプロゲルミド２００ｇを
攪拌下に添加する。全体が溶液と１１つたら、メサトン
塩酸塩２ｇ、エタノール５００ｇ、ソルビトール６５０
０９．エツセンス５９ｆｒ加える。次いで蒸留水を加え
る。これを鐘状フィルターを通して濾過し、びんに入れ
る。同様の方法で、プロゲルミド２１１／１ｏｏｓｔの
代りにプロゲルミド０．２ｇ〜４　ｆ　／　１００　ｄ
と、２０ダ／１０〇−のメサトン塩酸塩の代りに５ｑ〜
５０ｇ＆／１００−のメサトン塩酸塩、３０ｑ〜５００
４／１００ｇＬｌのコディン塩酸塩またはメペリジン塩
酸塩をそれぞれ含有する経口用溶液を得ることができる
。

実施例４　プロゲルミドおよびデキストロプロポキシフ
ェンを含有する車側の組成およびその調製法 車側の組成 プロゲルミド　３００１１ｇ デキストロプロポキシフェン塩酸塩　５０■飽和脂肪酸
のモノ、ジおよびトリ グリセライドの混合物　１６００”＆ 車側１万錠の製造 グリセライド混合物の塊り１６に＆を４５℃で溶融し、
プロゲルミド３＆９およびデキストロプロポキシフェン
０．５幻を少量づつ加える。均質な流動塊が得られたら
、所望量（１，９５ｇ）を、予め調製した２ｍｌのＰＶ
Ｃサックに３７〜４０℃で注入する。冷後、サックをア
ルミニウム片で密封する。

同じ方法を用いて、プロゲルミド３００ｑの代りにプロ
ゲルミド５０〜６００ｑおよびデキストロプロポキシフ
ェン塩酸塩５０１１ｇの代りにデキストロプロポキシフ
ェン１０〜１００′Ｉ１ｇまｔこハコティンあるいはペ
ンタゾシン塩酸塩５〜５０ＩＩＩｇを含有する車側を製
造することができる。

本発明の目的である新規医薬組成物によって達成される
鎮痛活性を、以下の一連の薬理実験により例示する。こ
の薬理実験は、プロゲルミドによる阿片剤の鎮痛活性の
増強およびこの増強が達成される機構を示すために行わ
れたものである。

実験１　ラットにおける挙尾テスト（ＴａｎＦｌｉｃｋ
　Ｔｅｓりにおいて、プロゲルミドによって誘起される
鎮痛−麻薬剤の鎮痛効果の増大この方法は、Ｈａｒｒｉ
ｓらによって記載されたものである（　Ｊ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１４３　（１９６
４）、１４１−１４８　）。

絶食させていない体重的１５０〜２００ｇの雄性ラット
を用いる。尾の一点を選び、ここに熱源（７５℃）を照
射し、ラットが尾を動かさないでいる時間（秒）を測定
する。

組織の損傷をさせない為に、熱源を照射する最大の時間
を８秒と定め、いかなる場合も、それ以降は動物を熱源
からはずす。薬物で処置する前後に於いて測定し、処置
前をコントロール（対照）とした。プロゲルミドは、鎮
痛剤（例えばモルヒネおよびデキストロプロポキシフェ
ン）の投与１０分前および直前に腹腔内投与する。以下
の式により動物毎に百分率偏差を計算する： （時間の測定は秒単位で行なう） 鎮痛剤で処理した後、１０１２０．３０．４５．６０お
よび９０分後に測定を行なう。

実験の結果、即ち処置したグループ、投与した量、痛覚
の潜伏時間における平均百分率偏差（５匹の動物群につ
いて計算）、１〜９０分の間で計算した平均値（±Ｓ、
Ｅ、）および対照薬物並びにそれぞれ異なった医薬組成
物の効力比を表１に示す。

表１のデータから、プロゲルミドによって誘起される鎮
痛効果増強のＥＤ５ｏ値、即ち化合物の鎮痛効果を５０
％増強させ得るプロゲルミドの量（ＩＩＩ／ｋＱ　）を
計算した。モルヒネおよびプロポキシフェンを増強させ
るためのＥ　Ｄｓ　ｏ値は、それぞれ４．１５＃／に９
および２．２６ＭＩ／ｋＱであった。

実験２　ホットプレート法 この方法はＥｄｄｙらによって記載されている（　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１０７　３８
５（１９５３））。

絶食させていない体重的１５０ｇの一群５匹からなる雄
性ラットを使用する。

共沸混合物（アセトン：ギ酸エチル＝１　：　１　）に
よって５５°±１℃に加熱した透明なシリンダーの底に
置かれた金属板の上に動物を置く。動物をこの熱板（ホ
ットプレート）に置いた時から、動物が脚をなめたりシ
リンダーから飛び出そうとする時までの時間を反応時間
と定義する。薬物を投与する１０分および５分前に対照
反応時間を測定し、その後１０，２０，３０，４５，６
０．９０分後に測定を行なう。熱板の上に動物を置く最
大時間は３０秒とする。

正常な反応時間の少なくとも２倍の反応時間が観察され
た場合に、薬物投与による反応が陽性であるとみなす。

得られた結果、即ち処置したグループ、投与量、および
処置した動物数の内隅性反応を示した動物数を分数で表
わした熱板上の滞在時間を表２に示す。

表２　ホットプレート法に於ける、阿片剤の鎮痛活性を
増強させるプロゲルミドの増強力Ａ米＝陽性合計×１３
０ この表の結果から明らかな様に、プロゲルミドをわずか
５〜／ｋｔｉ皮下投与（８，Ｃ，）　した場合でも、モ
ルヒネおよびメサトンの鎮痛効果を少なくとも２倍にす
ることがわかる。

実験３　ランダルーセリット（Ｒａｎｄａｌｌ−５ｅｌ
ｉｔｔｏ）テスト この方法は、Ｗｉｎｔｅｒｓ　らによって記載されてい
る（　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　＆ｐ、　Ｔｈｅｒ
、　１５０１６５　（１９６５）　）。

絶食させていない平均体重約１００ｇの雌性ラット５匹
を一群として用いる。酵母の２０係食塩溶液を、右後足
の足底下領域に投与する。炎症剤を注射した２時間後に
被験化合物を皮下投与する。

薬物投与３０分後に、動物の逃避反応を惹起させるに必
要な圧を測定することによって痛みの域値をめる。得ら
れた結果、即ち処置した群、投与量、痛みの刺激を引き
起こす圧力（ｇ、ｗＨｐ）で表わした痛みの域値（平均
値±Ｓ、Ｅ、）および各種の処置群の結果のＳ　ｔｕｄ
ｅｎｔの（検定による統計的評価を表３に示す。

表３のデータから、全ての場合に於いて、２０１０７に
９のプロゲルミドにより、麻薬の鎮痛効果が有意に３〜
４倍増強暴れることがわかる。

実験４　ラットの挙尾テストによる、経皮ショックのも
とで放出される内因性阿片剤の鎮痛活性に及ぼすプロゲ
ルミドの影響 この方法はＬｅｗｉｓらによって記載されている（Ｊ、
Ｎａｕｒｏｓｃ、１　３５８（１９８１））。

絶食していない体重的２００ｇの雄性ラットを使用する
。５秒毎に１秒間のパルスで６０　Ｈ２−２，５ｍＡの
電流を前脚に適用して、２０分間動物にストレスを与え
る。

このストレスを与えることによって、内因性阿片剤が放
出される。電気刺激の直後に、表に示した時間帯に於い
て、動物を挙尾テストにかける。

表４に示した量のプロゲルミドを、電気ショックの直前
に静脈内投与する。

表４に示したデータは、プロゲルミドは５り／ｋＬＪの
場合でさえ内因性エンケファリンの鎮痛効果を増強させ
ることができ（１例に於いては著しく増強）、２０’Ｒ
Ｉ／ｋＱに於いては、その増強は強さに於いても増強期
間に於いても著しいものがあることを示している。

実験５　阿片剤によって惹起された耐薬性に対するアン
タゴニスト（拮抗薬）としてのプロゲルミドの活性 プロゲルミドは、モルヒネによって惹起される耐薬性の
進展に拮抗し得る。

体重約２００〜２５０ｇの雄性ラット５匹を１群として
用いた。

１時間間隔で各群に１０〜／ｋｑのモルヒネ塩酸塩を腹
腔内投与した。

プロゲルミドで処置した群には、再び１時間毎に、モル
ヒネ投与の直前に、表５に示した量のプロゲルミドを腹
腔内投与した。

痛みの域値の測定は、挙尾テストによる最初の処置の１
．３．６．９および１２時間後に行なった。

表５のデータは、薬物による処置の前後に於ける潜伏時
間（痛みの発現）の百分率偏差を示している。

表５のデータから、プロゲルミドは、繰り返し投与され
たモルヒネによって惹起される耐薬性の進行に拮抗する
ことがわかる。２０１１ｆ／ｋＱの投与量に於いては、
この拮抗性は極めて顕著である。

実験６　プロゲルミドによって惹起されるエンケファリ
ンの鎮痛活性の増強 プロゲルミドの作用機作の内、可能性のある１つ、即ち
内因性エンケファリンの酵素による分解阻止作用、を調
べるために以下の実験を行なった。

Ｎｏｂｌｅらの方法（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　６２
８１２９１、（１９７０））に従い、薬物の脳室内（１
，Ｃ，Ｖ）投与を可能にするために、体重１５０〜２０
０ｇの雄性ラット（１群を５匹とする）の右側脳室にカ
ニユーレを植えこんだ。

動物に表６に示した量のプロゲルミドを注射（ｔ、ｃ、
ｖ、）　した直後に、Ｄ−ａｌａ−メチオニン−エンケ
ファリンアミド（ＤＡＬＡ）３μｆで処置した（ｉ、ｃ
、ｖ、）。表に示した時間帯に於いて、既述した挙尾法
によって痛覚消失を調べた。

表のデータから、プロゲルミドはエンケファリンアミド
（ＤＡＬＡ）の鎮痛効果を、その強さおよび期間におい
て増強する活性を有することがわかる。１μｆ／にすの
投与量の場合には極めて顕著であるプロゲルミドのこの
作用は、エンケファリンの代謝に関与する酵素（群）に
対するプロゲルミドの阻止活性と明らかに関係している
。

試験した阿片剤の鎮痛活性に対するプロゲルミドの相乗
効果に関し、治療効果が相乗性を伴なうか、または毒性
の増大を伴なうかを試験することが望ましい。

従って、１８時間絶食させた平均体重２Ｏｆの雌性マウ
スを使って急性毒性を調べた。試験する薬物は皮下投与
した。投与後１５日間、動物を観察した。投与量毎に１
０匹の動物を使用した。

Ｌｏｅｗｅらの方法（Ａｒｃｈ、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈ、　
Ｐｂａｒｍａｋ。

１１４３／３（１９６２））に従い、プロゲルミド、モ
ルヒネ塩酸塩およびメサトンの急性毒性、および組み合
せた２つの薬物間の相互作用を調べた。

動物群（１０匹／投与量）について測定した毒性値を、
表７に比率で示した。Ｌ　Ｄｓ　ｏはＬｉｅｃｈｔｆｉ
ｅｌｄ＆　Ｗｉ　ｌ　ｃｏｘｏｎの方法（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ。

１９４９．９６）によって計算した。

表７ プログルミド−モルヒネおよびプロゲルミド−メサトン
医薬組成物の皮下投与による急性毒性の測定 来Ｐ：プログルミド、Ｍ：モルヒネ、Ｍｅ　：メサトン
添付の第１図および第２図のグラフは、表７による、プ
ロゲルミド−モルヒネおよびプロゲルミド−メサトンの
組合せからなる薬物の毒性の理論的および実験的相互作
用を示している。第１図および第２図のグラフは、横軸
に皮下投与によるプロゲルミドの量ＣＨＩ／ｋＱ）を、
縦軸にそれぞれ皮下投与によるモルヒネ塩酸塩およびメ
サトンの量（Ｍｇ／ｋｑ）を示している。このグラフに
於いて、期待される直線関係をＡで、実験量の関係をＢ
で示す。

表７の実験結果は、試験した両組合せについて、実際に
期待される直線上にある。従って、本発明に係る組合せ
中の成分の毒性には、相乗的なまたは予測されなかった
毒性は存在しないと結論できる。

上の実験データは、プロゲルミドを単独でまたは麻薬鎮
痛剤と一緒に使用することは極めて重要な革新的事項で
あり、あらゆる原因および強さの痛みから解放するため
に、非常に優れた治療法を医師に提供し得ることを示し
ている。この様な治療法は、薬に耐容性があり、習慣性
を起さないことが絶対に必要であるとされる長期投与、
あるいはその為に許容し得る限度内にとどめなければな
らない様な場合に特に有用である。更に、長期間麻薬剤
を使用することによって薬に依存する様になった患者の
解毒に使用し得ることは、治療学的に、および社会的に
重要な意味を持つ。

【図面の簡単な説明】

第１図はプロゲルミドとモルヒネ塩酸塩配合物の急性毒
性値（ＬＤ５ｏ）の理論値と実測値を比較したグラフで
あり、第２図はプロゲルミドとメサトン配合物の急性毒
性値（ＬＤ５ｏ）の理論値と実測値を比較したグラフで
ある。Ａ：予測される直線（理論値）、Ｂ：実測値。 特許出願人　ロック・レセアルキ・ラポラトリウム・ソ
シエタ・ベル・アチオーご 代　理　人弁理士　青白　葆　外１名 第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号０発
明者　パオロ・セニン　イタリア国定９フ０発　明　者
　ピエールルイジ拳カス　イタリア国ミラノ′、モンツ
ア、とア・フエラーリ４７８′、モンツア、ビア拳マレ
−ＩＪ３１／ビ番手続補正書（ヵよ、 昭和６０年　４月２３日 昭和５９年特許願第　２６３７３０　号２、発明の名称 プロゲルミドを含有する鎮痛剤組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　イタリア国ミラノ、サン・フルットウオーゾ・デ
ィ・モンツ７（番地の表示なし） 名称　ロック・レセアルキ・ラボラトリラム・ソシエタ
・ベル・アチオーニ ４、代理人 明細；１）中、下記の補正を行う。 ■）第１３頁第９行、第１６頁第８行〜第９行および第
１８頁第８行記載のｒ　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ
。 Ｅｘｐ、　ｉ’ｈｅｒ、Ｊ並びに第１３頁第９行記載の
ｒＪ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸＩ）、　’Ｉ’ｂｅｒａｐ
、Ｊを、［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・セラピコ−ティックス（Ｊ　
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。 Ｅｘｐ、　ｉ’ｈｅｒ、）Ｊと補正する。 ２）第２１頁第５行記載の「Ｊ　、ｐ４ａｕｒｏｓｃ、
」を、「ジャーナル・オブ・ナウロスク（Ｊ、　Ｎａｕ
ｒｏｓｃ、　）」と補止する。 ３）第２４頁第７行記載のｒ　Ｌ　ｉｒｅ　Ｓ　ｃｉｅ
ｎｃｅＪを、［ライフ・ザイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉ
ｅｎｃｅ）Ｊと補正する。 ４）第２５頁第１２行記載のｒＡｒｃｈ、　ＥＸＩ）、
　Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒｍａｋ、　Ｊを、［アーカイブズ
、エクスペリメンタル・パソロジイー・アンド・ファー
マコロジー（Ａｒｃｂ、　ＥＸＩ）、　Ｐａｔｈ、　Ｐ
ｈａｒｍａｋ、　）Ｊと補正する。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、プロゲルミドまたはその薬学的に許容し得る塩を含
   有する鎮痛剤組成物。 ２、鎮痛−麻薬活性を有する薬物および該薬物の鎮痛−
   麻薬活性を増強させるに有効な量のプロゲルミドを含有
   する第１項に記載の組成物。 ３、鎮痛−麻薬活性を有する薬物がモルヒネ、コディン
   、オキシコドン、レポルファノール、ペンタゾシン、メ
   ペリジン、メサトン、デキストロプロポキシフェン、こ
   れらの塩類およびそれらの混合物からなる群から選ばれ
   る第２項に記載の組成物。 ４、プロゲルミドと鎮痛−麻薬活性を有する薬物との重
   量比が２００＝・１である第２項または第３項に記載の
   組成物。 ５、プロゲルミドまたはその薬学的に許容し得る塩を含
   有する医薬品であって、工業的に生産され、包装された
   プロゲルミドを含有し、ヒトの痛みの治療に使用すると
   いう指標を付したことを特徴とする医薬品。 ６、混合製剤としての鎮痛−麻薬剤を更に含有し、ヒト
   の痛みの治療に同時に、別々に、または連続して使用す
   る旨の指標を付した第５項に記載の医薬品。 ７、鎮痛−麻薬剤がモルヒネ、コディン、オキシコドン
   、レポルファノール、ペンタゾシン、メペリジン、メサ
   トン、デキストロプロポキシフェン、これらの塩類およ
   びそれらの混合物からなる群から選ばれる第６項に記載
   の医薬品。 ８、ヒトの痛みの治療に用いられる医薬品の工業的生産
   にプロゲルミドを使用する方法。