JPH0358328B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ
−ジプロピルグルタラミン酸（プログルミド）お
よびその薬学的に許容し得る塩の新規な医薬用途
に関し、更に詳しくは、プログルミドを単独で、
あるいは麻薬性鎮痛剤と組み合せて、あらゆる原
因または強さの痛みの治療に使用する方法に関す
る。 本発明者らは、胃潰瘍の治療に広く使用されて
いる上記化合物（例えばMerck Index No.7680
参照）が、極めて興味深い予想外の治療活性、即
ち、モルヒネまたはこれに化学的に関連のある阿
片薬の鎮痛活性を増強するという事実を見い出し
た。 プログルミドによるこの増強活性によつて、麻
薬剤の使用量を著しく減少させることができ、従
つて、治療効果を減少させることなく、よく知ら
れている望ましくない副作用を減少させることが
できる。 従つて、プログルミドと阿片薬を組み合せた医
薬組成物を、以下の治療特性を持つた処置に使用
することができる： (a) この組成物はモルヒネおよびその関連化合物
の鎮痛活性を増強させる。従つて、既述した様
に、麻薬剤の投与量を著しく減少させることが
でき、それ故、治療指数を非常に高めることが
できる。 (b) 麻薬剤の薬学的効果が低下した時（これは、
よく知られている耐性現象と関係している）、
投薬量を増加させることなく、その麻薬剤の鎮
痛活性を再復活させる。 (c) 麻薬剤を長期間使用したために耽溺性となつ
た患者を徐々に解毒することができる。 本発明に係る新規な医薬組成物のこの新規な治
療上の用途は、モルヒネ（モルフイン）およびそ
の関連薬物の活性を増強させるというプログルミ
ドの予想しなかつた能力に基づくものであるが、
その増強のメカニズムは非常に複雑であり、現時
点ではその一部が解明されているに過ぎない。 麻薬剤の鎮痛活性を増強させるというプログル
ミドのこの能力は、強力な鎮痛活性を持つた内因
性の生理活性ペプチドであるエンケフアリンの加
水分解に関与している脳内酵素の活性を阻害する
能力に関係があると思われる。即ち、プログルミ
ドはエンケフアリンの半減期を延長し、かくして
より強い活性を与えるのであろう。 従つて本発明は、活性成分としてプログルミド
またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、ヒ
トの痛みの治療に使用される医薬組成物を提供す
るものである。 本発明のもう１つの目的は、プログルミドまた
はその薬学的に許容し得る塩、および麻薬性鎮痛
剤、例えばモルヒネまたはその他の麻薬性鎮痛剤
類を含有している医薬組成物を提供するものであ
る。 プログルミドと一緒に用いられる麻薬性鎮痛活
性を持つたモルヒネ様薬物としては、モルヒネお
よびその誘導体であるコデインおよびオキシコド
ン、モルヒナン誘導体であるレボルフアノール、
ベンゾモルフアン誘導体であるペントゾシン、メ
ペリジンの様な４−フエニル−ピペリジン誘導
体、ジフエニルプロピルアミン誘導体であるメサ
ドンおよびデキストロプロポキシフエンなどが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの薬物は、遊離塩基の形で使用することも
できるが、薬学的に許容し得る酸と塩を形成させ
たもの、例えば塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩の形
で使用してもよい。 プログルミドの患者への投与量は、通常0.5〜
30mg／Kg（体重）である。 プログルミドを麻薬性鎮痛剤と一緒に投与する
場合、それらを含有する医薬組成物のプログルミ
ド対麻薬性鎮痛剤の重量比は通常200対１である。
この新規な医薬組成物は、医薬品工業に於いて通
常使用されている賦形剤、結合剤、芳香剤、分散
剤、防腐剤、着色剤および湿潤剤などの不活性成
分を、薬理学的に活性な成分に添加することによ
り製造することができる。この医薬組成物は錠
剤、糖衣錠、カプセル、糖剤、経口用の溶液剤、
懸濁剤または乳剤、非経口投与として注射するこ
とができる溶液剤、または直腸用の坐剤の形に製
剤化することができる。 経口、非経口または直腸投与の為の製剤は、投
与単位当たり10〜1500mg、好ましくは、経口また
は直腸投与の場合は200〜400mg、非経口投与の場
合は200〜800mgの量のプログルミドと、相対的な
鎮痛活性に応じて変動する量の鎮痛−麻薬剤を含
んでいる。 一般に、全てのこれらの薬物の１日の治療量
は、鎮痛剤を単独使用した場合の処置と較べて１
〜５倍減少させることができる。 本発明のもう１つの目的は、ヒトの痛みの治療
に、同時に、別々に、あるいは連続して使用する
ための組み合せの形の製剤であつて、プログルミ
ドまたはその薬学的に許容し得る塩類の１つおよ
び麻薬性鎮痛剤を含んでいる医薬製品を提供する
ものである。 本発明に係る各種組成物の製造法を以下に記載
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ プログルミドおよびメサドン塩酸塩を含有する
錠剤の組成およびその調製法 錠剤の組成 プログルミド 400mg メサドン ５mg ラクトース 50mg スターチ 100mg タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 二酸化珪素 ３mg １万錠の製造 プログルミド4000ｇをラクトース500ｇとスタ
ーチ700ｇと混合する。この混合物を水と煮沸し
たスターチ300ｇにとる。この塊まりを湿めつて
いる間に粉砕し、15メツシユの篩を通して乾燥
し、200メツシユの篩を通し、メサドン50ｇ、タ
ルク50ｇ、ステアリン酸マグネシウム20ｇおよび
二酸化珪素30ｇと混合する。 この均一な混合物を、ロータリー圧縮器中、直
径11mmのパンチを使つて圧縮し、565mgの錠剤
10000個を得る。 プログルミド400mgの代りにプログルミド10〜
1000mgと、メサドン５mgの代りにメサドン２〜20
mg、デキストロプロポキシフエン20〜100mg、メ
ペリジン20〜100mg、またはペンタゾシン10〜50
mgを含有している錠剤を得ることができる。 実施例 ２ プログルミドおよびモルヒネを含有している注
射用溶液の組成およびその調製 プログルミドおよびモルヒネを含有しているバイ
アルの組成 プログルミドナトリウム塩 426.3mg モルヒネ塩酸塩 10mg 水酸化ナトリウム 1.25mg クエン酸・１水和物 6.5mg トリエタノールアミン 9.3mg 注射用水を加えて ３ml １万バイアルの製造 注射用溶液を調製するのに適した水15とトリ
エタノールアミン93ｇを、中性ガラス反応器に、
撹拌しながら入れる。この溶液にナトリウムプロ
グルミド4263ｇを添加し、透明な溶液が得られる
まで撹拌する。 一方、モルヒネ塩酸塩を、クエン酸・１水和物
65ｇと水酸化ナトリウム12.5ｇを含んでいる水１
に溶解し、得られた透明な溶液を先の溶液に加
える。 得られた溶液に、注射用製剤に適した水を加え
て30とし、不活性ガス圧下、過膜（孔の大き
さ：0.45ミクロン）を通して、小さい滅菌した不
活性ガラスビンに過する。次いでこれを3.3ml
のバイアルに入れ、120℃で20分間滅菌する。 同様の方法で、ヒトの治療に適した容量中に、
プログルミド400mg（プログルミドナトリウム塩
426.3mgに相当する）の代りにプログルミド10〜
1000mgを、モルヒネ塩酸塩10mgの代りにモルヒネ
塩酸塩１〜20mg、メサドン塩酸塩１〜20mg、デキ
ストロプロポキシフエン10〜1000mg、メペリジン
塩酸塩10〜50mgおよびペンタゾシン塩酸塩10〜50
mgを含有する注射用溶液を調製することができ
る。 実施例 ３ プログルミドおよびメサドン塩酸塩を含有して
いる経口用溶液（シロツプ）の組成およびその
調製法 シロツプ100mlの組成 プログルミド ２ｇ メサドン塩酸塩 0.02ｇ 水酸化ナトリウムドロツプ 0.24ｇ エツセンス 0.05ｇ 70％ソルビトール 65ｇ 95％エチルアルコール ５ｇ 蒸留水を加えて 100ml シロツプ10の製造 水酸化ナトリウム24ｇを、ガラスフラスコに入
れた蒸留水約２に溶解する。これにプログルミ
ド200ｇを撹拌下に添加する。全体が溶液となつ
たら、メサドン塩酸塩２ｇ、エタノール500ｇ、
ソルビトール6500ｇ、エツセンス５ｇを加える。
次いで蒸留水を加える。これを鐘状フイルターを
通して過し、びんに入れる。同様の方法で、プ
ログルミド２ｇ／100mlの代りにプログルミド0.2
ｇ〜４ｇ／100mlと、20mg／100mlのメサドン塩酸
塩の代りに５mg〜50mg／100mlのメサドン塩酸塩、
30mg〜500mg／100mlのコデイン塩酸塩またはメペ
リジン塩酸塩をそれぞれ含有する経口用溶液を得
ることができる。 実施例 ４ プログルミドおよびデキストロプロポキシフエ
ンを含有する坐剤の組成およびその調製法 坐剤の組成 プログルミド 300mg デキストロプロポキシフエン塩酸塩 50mg 飽和脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセライドの
混合物 1600mg 坐剤１万錠の製造 グリセライド混合物の塊り16Kgを45℃で溶融
し、プログルミド３Kgおよびデキストロプロポキ
シフエン0.5Kgを少量づつ加える。均質な流動塊
が得られたら、所望量（1.95ｇ）を、予め調製し
た２mlのPVCサツクに37〜40℃で注入する。冷
後、サツクをアルミニウム片で密封する。 同じ方法を用いて、プログルミド300mgの代り
にプログルミド50〜600mgおよびデキストロプロ
ポキシフエン塩酸塩50mgの代りにデキストロプロ
ポキシフエン10〜100mgまたはコデインあるいは
ペンタゾシン塩酸塩５〜50mgを含有する坐剤を製
造することができる。 本発明の目的である新規医薬組成物によつて達
成される鎮痛活性を、以下の一連の薬理実験によ
り例示する。この薬理実験は、プログルミドによ
る阿片剤の鎮痛活性の増強およびこの増強が達成
される機構を示すために行われたものである。 実験１ ラツトにおける挙尾テスト（Tail Flick
Test）において、プログルミドによつて誘起
される麻薬性鎮痛剤の鎮痛効果の増大 この方法は、Harrisらによつて記載された
ものである（ジヤーナル・オブ・フアーマコロ
ジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピユ
ーテイツクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.））。 絶食させていない体重約150〜200ｇの雄性ラ
ツトを用いる。尾の一点を選び、ここに熱源
（75℃）を照射し、ラツトが尾を動かさないで
いる時間（秒）を測定する。 組織の損傷をさせない為に、熱源を照射する
最大の時間を８秒と定め、いかなる場合も、そ
れ以降は動物を熱源からはずす。薬物で処置す
る前後に於いて測定し、処置前をコントロール
（対照）とした。プログルミドは、鎮痛剤（例
えばモルヒネおよびデキストロプロポキシフエ
ン）の投与10分前および直前に腹腔内投与す
る。以下の式により動物毎に百分率偏差を計算
する： ％偏差＝痛みの域値（秒）−対照域値（秒）／８（秒）
−対照域値（秒） ×100 （時間の測定は秒単位で行なう） 鎮痛剤で処理した後、10、20、30、45、60お
よび90分後に測定を行なう。 実験の結果、即ち処置したグループ、投与し
た量、痛覚の潜伏時間における平均百分率偏差
（５匹の動物群について計算）、１〜90分の間で
計算した平均値（±S.E.）および対照薬物並び
にそれぞれ異なつた医薬組成物の効力比を表１
に示す。 【表】 【表】 表１のデータから、プログルミドによつて誘
起される鎮痛効果増強のED₅₀値、即ち化合物
の鎮痛効果を50％増強させ得るプログルミドの
量（mg／Kg）を計算した。モルヒネおよびプロ
ポキシフエンを増強させるためのED₅₀値は、
それぞれ4.15mg／Kgおよび2.26mg／Kgであつ
た。 実験２ ホツトプレート法 この方法はEddyらによつて記載されている
（ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・セラピユーテイツク
ス（J.Pharmacol.Exp.Ther.））。 絶食させていない体重約150ｇの一群５匹か
らなる雄性ラツトを使用する。 共沸混合物（アセトン：ギ酸エチル＝１：
１）によつて55°±１℃に加熱した透明なシリ
ンダーの底に置かれた金属板の上に動物を置
く。動物をこの熱板（ホツトプレート）に置い
た時から、動物が脚をなめたりシリンダーから
飛び出そうとする時までの時間を反応時間と定
義する。薬物を投与する10分および５分前に対
照反応時間を測定し、その後10、20、30、45、
60、90分後に測定を行なう。熱板の上に動物を
置く最大時間は30秒とする。 正常な反応時間の少なくとも２倍の反応時間
が観察された場合に、薬物投与による反応が陽
性であるとみなす。得られた結果、即ち処置し
たグループ、投与量、および処置した動物数の
内陽性反応を示した動物数を分数で表わした熱
板上の滞在時間を表２に示す。 【表】 【表】 この表の結果から明らかな様に、プログルミ
ドをわずか５mg／Kg皮下投与（s.c.）した場合
でも、モルヒネおよびメサドンの鎮痛効果を少
なくとも２倍にすることがわかる。 実験３ ランダルーセリツト（Randall−
Selitto）テスト この方法は、Wintersらによつて記載されて
いる（ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・セラピユーテイ
ツクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.））。 絶食させていない平均体重約100ｇの雌性ラ
ツト５匹を一群として用いる。酵母の20％食塩
溶液を、右後足の足底下領域に投与する。炎症
剤を注射した２時間後に被験化合物を皮下投与
する。薬物投与30分後に、動物の逃避反応を惹
起させるに必要な圧を測定することによつて痛
みの域値を求める。得られた結果、即ち処置し
た群、投与量、痛みの刺激を引き起こす圧力
（mmHg）で表わした痛みの域値（平均値±S.
E.）および各種の処置群の結果のStudentのｔ
検定による統計的評価を表３に示す。 表３のデータから、全ての場合に於いて、20
mg／Kgのプログルミドにより、麻薬の鎮痛効果
が有意に３〜４倍増強されることがわかる。 【表】 【表】 実験４ ラツトの挙尾テストによる、経皮シヨツ
クのもとで放出される内因性阿片剤の鎮痛活性
に及ぼすプログルミドの影響 この方法はLewisらによつて記載されている
（ジヤーナル・オブ・ナウロスク（J.Naurosc.）
１ 358（1981））。 絶食していない体重約200ｇの雄性ラツトを
使用する。５秒毎に１秒間のパルスで60Hz−
2.5ｍＡの電流を前脚に適用して、20分間動物
にストレスを与える。 このストレスを与えることによつて、内因性
阿片剤が放出される。電気刺激の直後に、表に
示した時間帯に於いて、動物を挙尾テストにか
ける。 表４に示した量のプログルミドを、電気シヨ
ツクの直前に静脈内投与する。 表４に示したデータは、プログルミドは５
mg／Kgの場合でさえ内因性エンケフアリンの鎮
痛効果を増強させることができ（１例に於いて
は著しく増強）、20mg／Kgに於いては、その増
強は強さに於いても増強期間に於いても著しい
ものがあることを示している。 【表】 【表】 実験５ 阿片剤によつて惹起された耐薬性に対す
るアンタゴニスト（拮抗薬）としてのプログル
ミドの活性 プログルミドは、モルヒネによつて惹起され
る耐薬性の進展に拮抗し得る。 体重約200〜250ｇの雄性ラツト５匹を１群と
して用いた。 １時間間隔で各群に10mg／Kgのモルヒネ塩酸
塩を腹腔内投与した。 プログルミドで処置した群には、再び１時間
毎に、モルヒネ投与の直前に、表５に示した量
のプログルミドを腹腔内投与した。 痛みの域値の測定は、挙尾テストによる最初
の処置の１、３、６、９および12時間後に行な
つた。 表５のデータは、薬物による処置の前後に於
ける潜伏時間（痛みの発現）の百分率偏差を示
している。 表５のデータから、プログルミドは、繰り返
し投与されたモルヒネによつて惹起される耐薬
性の進行に拮抗することがわかる。20mg／Kgの
投与量に於いては、この拮抗性は極めて顕著で
ある。 実験６ プログルミドによつて惹起されるエンケ
フアリンの鎮痛活性の増強 プログルミドの作用機作の内、可能性のある
１つ、即ち内因性エンケフアリンの酵素による
分解阻止作用、を調べるために以下の実験を行
なつた。 Nobleらの方法（ライフ・サイエンス（Life
Science）６ 281−291、（1970））に従い、薬
物の脳室内（I.C.V）投与を可能にするために、
体重150〜200ｇの雄性ラツト（１群を５匹とす
る）の右側脳室にカニユーレを植えこんだ。 動物に表６に示した量のプログルミドを注射
（I.C.V）した直後に、Ｄ−ala−メチオニン−
エンケフアリンアミド（DALA）3μｇで処置
した（I.C.V.）。表に示した時間帯に於いて、
既述した挙尾法によつて痛覚消失を調べた。 表のデータから、プログルミドはエンケフア
リンアミド（DALA）の鎮痛効果を、その強
さおよび期間において増強する活性を有するこ
とがわかる。1μｇ／Kgの投与量の場合には極
めて顕著であるプログルミドのこの作用は、エ
ンケフアリンの代謝に関与する酵素（群）に対
するプログルミドの阻止活性と明らかに関係し
ている。 試験した阿片剤の鎮痛活性に対するプログル
ミドの相乗効果に関し、治療効果が相乗性を伴
なうか、または毒性の増大を伴なうかを試験す
ることが望ましい。 従つて、18時間絶食させた平均体重20ｇの雌
性マウスを使つて急性毒性を調べた。試験する
薬物は皮下投与した。投与後15日間、動物を観
察した。投与量毎に10匹の動物を使用した。 Loeweらの方法（アーカイブズ・エクスペ
リメンタル・パソロジイー・アンド・フアーマ
コロジー（Arch.Exp.Path.Pharmak.）114
３／３（1962））に従い、プログルミド、モルヒ
ネ塩酸塩およびメサドンの急性毒性、および組
み合せた２つの薬物間の相互作用を調べた。 動物群（10匹／投与量）について測定した毒
性値を、表７に比率で示した。LD₅₀は
Liechtfield＆Wilcoxonの方法（ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジー・アンド・エクスペリ
メンタル・セラピユーテイツクス（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）1949、96）によつて
計算した。 【表】 【表】 【表】 添付の第１図および第２図のグラフは、表７に
よる、プログルミド−モルヒネおよびプログルミ
ド−メサドンの組合せからなる薬物の毒性の理論
的および実験的相互作用を示している。第１図お
よび第２図のグラフは、横軸に皮下投与によるプ
ログルミドの量（mg／Kg）を、縦軸にそれぞれ皮
下投与によるモルヒネ塩酸塩およびメサドンの量
（mg／Kg）を示している。このグラフに於いて、
期待される直線関係をＡで、実験量の関係をＢで
示す。 表７の実験結果は、試験した両組合せについ
て、実際に期待される直線上にある。従つて、本
発明に係る組合せ中の成分の毒性には、相乗的な
または予測されなかつた毒性は存在しないと結論
できる。 上の実験データは、プログルミドを単独でまた
は麻薬性鎮痛剤と一緒に使用することは極めて重
要な革新的事項であり、あらゆる原因および強さ
の痛みから解放するために、非常に優れた治療法
を医師に提供し得ることを示している。この様な
治療法は、薬に耐容性があり、習慣性を起さない
ことが絶対に必要であるとされる長期投与、ある
いはその為に許容し得る限度内にとどめなければ
ならない様な場合に特に有用である。更に、長期
間麻薬剤を使用することによつて薬に依存する様
になつた患者の解毒に使用し得ることは、治療学
的に、および社会的に重要な意味を持つ。

【図面の簡単な説明】

第１図はプログルミドとモルヒネ塩酸塩配合物
の急性毒性値（LD₅₀）の理論値と実測値を比較
したグラフであり、第２図はプログルミドとメサ
ドン配合物の急性毒性値（LD₅₀）の理論値と実
測値を比較したグラフである。Ａ：予測される直
線（理論値）、Ｂ：実測値。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ プログルミドまたはその薬学的に許容し得る
   塩を含有する鎮痛剤組成物。 ２ 麻薬性鎮痛剤および該麻薬性鎮痛剤の麻薬性
   鎮痛活性を増強させるに有効な量のプログルミド
   を含有する鎮痛剤組成物。 ３ 麻薬性鎮痛剤がモルヒネ、コデイン、オキシ
   コドン、レボルフアノール、ペンタゾシン、メペ
   リジン、メサドン、デキストロプロポキシフエ
   ン、これらの塩類およびそれらの混合物からなる
   群から選ばれる第２項に記載の組成物。 ４ プログルミドと麻薬性鎮痛剤との重量比が
   200：１である第２項または第３項に記載の組成
   物。