DE3445183A1

DE3445183A1 - Proglumide enthaltende arzneimittel mit analgetischer wirkung

Info

Publication number: DE3445183A1
Application number: DE19843445183
Authority: DE
Inventors: Pierluigi Monza Mailand/Milano Casula; Francesco Makovec; Luigi Rovati; Paolo Senin
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1983-12-12
Filing date: 1984-12-11
Publication date: 1985-06-13
Also published as: JPS60197619A; GB8430488D0; JPH0358328B2; FR2556216A1; US4576951A; DE3445183C2; IT8368288A0; GB2151136B; GB2151136A; FR2556216B1; IT1160131B

Description

Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von D,L-4-Benzaraido-N,N-dipropylglutaramidsäure (Proglumide) und seinerpharmakologisch verträglichen Salze entweder allein oder zusammen mit Arzneistoffen mit anaigetisch-narkotischer Wirkung zur Behandlung von Schmerzen beliebiger Ätiologie oder Intensität.

Diese Verbindung wird bereits in weitem Umfang zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet; vgl. z.B. The Merck Index, 10. Aufl., I983, Nr. 7680. Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß Proglumide ein Analgetikum ist und die analgetische Wirkung von Morphin und ähnlichen Opiaten potenziert. Diese potenzierende Wirkung gestattet die Verabfolgung der Opiat-Narkotika in beträchtlich geringeren Mengen. ,Auf diese Weise werden die bekannten, unerwünschten

Nebenwirkungen dieser Verbindungsgruppe vermindert, ohne die therapeutische Wirkung dieser Verbindungsgruppe zu beeinträchtigen.

Die kombinierte Anwendung von Proglumide mit Opiat-Arznei-25

stoffen hat folgende Vorteile:

a) Sie potenziert die analgetische Wirkung von Morphin und ähnlichen Arzneistoffen. Wie bereits erläutert,

läßt sich hierdurch die therapeutische Dosis der Opiat-30

Arzneistoffe beträchtlich vermindern. Dies führt zu einer Erhöhung des therapeutischen Index dieser Verbindungen.

b) Die analgetische Wirkung der Opiat-Arzneistoffe läßt

35

sich wieder herstellen, wenn ihre pharmazeutische Wir-

kung aufgrund des Toleranz-Phänomens abgefallen ist.

c) Opiat-süchtige Patienten lassen sich allmählich entwöhnen .

Der Mechanismus der potenzierenden Wirkung von Proglumide bei Morphin und ähnlichen Arzneistoffen ist unbekannt.

Möglicherweise kann Proglumide die Wirkung zerebraler En-10

zyme blockieren, die für den hydrolytischen Abbau von Enkephalinen, d.h. endogenen physiologischen Peptiden mit starker analgetischer Wirkung, verantwortlich sind. Dies könnte den Enkephalinen eine längere Halbwertszeit und damit eine größere Aktivität geben.

I ο

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen . gekennzeichneten Gegenstand. Die Arzneimittel der Erfindung sind insbesondere geeignet für die Humanmedizin.

20

Morphin-ähnliche Arzneistoffe mit anaigetisch-narkotischer Wirkung, die erfindungsgemäß zusammen mit Proglumide eingesetzt werden können, sind beispielsweise Morphin und seine Derivate, wie Codein und Oxycodon, Derivate von Morphinan, wie Levorphanol, Derivate von Benzomorphan, wie

Pentazocin, Derivate von 4-Phenylpiperidin, wie Meperidin, und Derivate von Diphenylpropylamin, wie Methadon und Dextropropoxyphen. Die vorstehend erwähnten Arzneistoffe können in Form ihrer freien Basen oder als Salze mit phar-

3Q makologisch verträglichen Säuren, z.B. in Form des Hydrochlorids, Sulfats oder Phosphats, verwendet werden. Im allgemeinen wird Proglumide einem Patienten in einer Dosis von 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht gegeben.

Bei der gemeinsamen Verabfolgung von Proglumide mit einem Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung beträgt

das Gewichtsverhältnis von Proglumide zu diesem Arzneistoff im allgemeinen 200 : 1 bis 1:1.

Arzneimittel können in üblicher Weise aus den Wirkstoffen unter Zusatz üblicher Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe, wie Exzipientien, Bindemittel, Geschmackskorrigentien, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe oder Anfeuchtemittel, hergestellt werden. Übliche Darreichungsformen sind Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Dragees oder Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Injektionspräparate oder Suppositorien.

Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Gabe können Proglumide in Mengen von 10 bis 1500 mg pro Einheitsdosis, vorzugsweise 200 bis 4oo mg zur oralen oder rektalen Gabe und 200 bis 800 mg zur parenteralen Gabe sowie unterschiedliche Mengen des Arzneistoffs mit anaigetisch-narkotischer Wirkung, je nach ihrer analgetischen Aktivität, enthalten.

Im allgemeinen ist es möglich, die Tagesdosis dieser Arzneistoffe auf 1-bis 5-malige Verabfolgung zu reduzieren, bezogen auf die Behandlung mit dem Anaigetikum allein.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, das Proglumide oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und ein Arzneimittel mit analgetisch-narkotischer Wirkung in Form eines vereinigten Präparats zur gleichzeitigen, gesonderten oder sequentiellen Verwendung bei der

³⁰ Bekämpfung von Schmerzen enthält.

Nachstehend ist die Herstellung verschiedener Präparate beispielhaft erläutert.

¹ Beispiel 1

Tabletten mit Progluraide und Methadon-hydrochlorid

Zusammensetzung der Tablette

Proglumide 400 mg

Methadon 5 mg

Lactose 50 mg

Stärke 100 mg

Talkum 5 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Siliciumdioxid 3 mg

Rezeptur für 10 000 Tabletten

4000 g Proglumide werden mit 500 g Lactose und 700 g Stärke vermischt. Das Gemisch wird in JOO g mit Wasser aufgekochter Stärke aufgenommen. Die Masse wird noch feucht gemahlen, durch ein Sieb einer Maschenweite von etwa 1 mm passiert, getrocknet, durch ein Sieb einer Maschenweite von etwa 840 Mikron passiert, mit 50 g Metha-

don, 50 g Talkum, 20 g Magnesiumstearat und 50 g Siliciumdioxid vermischt. Das homogene Gemisch wird in einer Tablettiermaschine zu etwa 10 000 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 565 mg und mit einem Durchmesser von 11 mm

verpreßt. 25

In gleicher Weise ist es möglich, Tabletten mit 10 bis 1000 mg Proglumide anstelle von ²I-OO mg Proglumide und mit 2 bis 20 mg Methadon, 20 bis 100 mg Dextropropoxyphen, 20 bis 100 mg Meperidin oder 10 bis 50 mg Pentazocin anstelle von 5 mg Methadon herzustellen.

Beispiel 2 Injektionspräparat mit Proglumide und Morphin

L- J

344518a

Zusammensetzung einer Ampulle

Proglumid-Natriumsalz 426,3 mg

Morphin-hydrochlorid 10 mg

Natriumhydroxid 1,25 mg

Citronensäure-monohydrat 6,5 mg

Triäthanolamin 9*3 mg

Wasser für Injektionszwecke auf 3

Rezeptur für 10 000 Ampullen

15 Liter Wasser für Injektionszwecke und 93 g Triäthanolamin werden in einem Glasgefäß vorgelegt. Die Lösung wird mit 4263 g Proglumid-Natriumsalz versetzt und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird.

100 g

Gesondert werden'Morphin-hydrochlorid in 1 Liter Wasser gelöst, das 65 g Citronensäure-monohydrat und 12,5 g Natriumhydroxid enthält. Die klare Lösung wird zu der vorgenannten Lösung gegeben.

Das erhaltene Gemisch wird durch Zusatz von Wasser für Injektionszwecke auf 30 Liter aufgefüllt und unter einem Schutzgas durch eine Filtriermembran (Porosität 0,45 Mikron) unter Druck in kleine sterile Glasflaschen filtriert. Sodann wird die Lösung in 3,3 ml Ampullen abgefüllt und 20 Mi-

OK r\

nuten bei 120 C sterilisiert.

Nach dem gleichen Verfahren ist es möglich, Injektionspräparate herzustellen, die 10 bis 100 mg Proglumide anstelle von 400 mg Proglumide (entsprechend 426,3 mg Proglumid-Natriumsalz) und 1 bis 20 mg Morphin-hydrochlorid, 1 bis 20 mg Methadon-hydrochlorid, 10 bis 1000 mg Dextropropoxyphenhydrochlorid, 10 bis 50 mg Meperidin-hydrochlorid oder 10 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid anstelle von 10 mg Morphin-hydrochlorid enthalten.

1 Beispiel;)

Sirup mit Proglumide und Methadon-hydrochlorid

Zusammensetzung von 100 ml Sirup

Proglumide 2 g

Methadon-hydrochlorid 0,02g

Natriumhydroxid 0,24g

Pruchtessenz 0*05g

70 % Sorbit 65 g

95 % Äthanol 5 g

Destilliertes Wasser auf 100 ml

Rezeptur für 10 Liter Sirup

24 g Natriumhydroxid werden in etwa 2 Liter destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 200 g Proglumide versetzt. Sobald alles in Lösung gegangen ist, werden 2 g Methadon-hydrochlorid, 500 g Äthanol, 6500 g Sorbit und 5 g Fruchtessenz zugegeben. Das Gemisch wird mit destilliertem Wasser aufgefüllt, durch ein Filter fil-

²⁰ triert und in Flaschen abgefüllt.

In gleicher Weise können Lösungen hergestellt werden, die 0,2 bis 4 g Proglumide pro 100 ml anstelle von 2 g Proglumide pro 100 ml und 5 bis 50 mg pro 100 ml Methadon-

hydrochlorid oder 30 bis 500 mg pro 100 ml Codein-hydrochlorid oder Meperidin-hydrochlorid anstelle von 20 mg pro 100 ml Methadon-hydrochlorid enthalten.

Beispiel 4

Suppositorien mit Proglumide und Dextropropoxyphen

Zusammensetzung eines Suppositoriums

Proglumide 300 mg

Dextropropoxyphen-hydrochlorid 50 mg

Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von

gesättigten Fettsäuren l600 mg

¹ Rezeptur für 10 000 Suppositorien

16 kg der Suppositorien-Grundmasse werden bei 45°C geschmolzen und mit 3 kg Proglumide und 0,5 kg Dextropropoxyphen in kleinen Anteilen versetzt. Sobald das Gemisch homogen

ist, wird es bei 37 bis 4o°C in einer Menge von jeweils 1*95 g in 2 ml fassende PVC-Behälter injiziert. Nach dem Abkühlen werden die Behälter mit Aluminiumstreifen verschlossen.

In gleicher Weise können Suppositorien hergestellt werden, die 50 bis 6θΟ mg Proglumide anstelle von 300 mg Proglumide und 10 bis 100 mg Dextropropoxyphen oder 5 bis 50 mg Codein oder Pentazocin-hydrochlorid anstelle von 50 mg Dextroprop-

oxyphen-hydrochlorid enthalten. 15

Nachstehend wird die pharmakologische Wirkung der Arzneimittel der Erfindung erläutert.

Versuch 1

Erhöhung der analgetischen Wirkung von Arzneistoffen mit analgetisch-narkotischer Wirkung durch Proglumide im Tailflick-Test bei Ratten

Die Versuchsmethodik ist von Harris et al., J. Pharmacol. 25

Exp. Ther., Bd. Hj (1964), S. Hl - 148, beschrieben.

Für die Versuche werden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 150 bis 200 g verwendet. Der Rattenschwanz wird im Brennpunkt einer Linse gehalten, die die Wärmestrah-η

lung einer Lichtquelle (75 C) sammelt. Es wird die Zeit in Sekunden bestimmt, bis eine Abwehrbewegung des Schwanzes beobachtet wird.

Die maximale Bestrahlungszeit unter der Wärmequelle beträgt 8 Sekunden, um Gewebeschädigung zu vermeiden. Die Bestimmung wird vor und nach der Behandlung mit den Arznei-

L J

vor

stoffen durchgeführt. Proglumide wird 10 Minuten/und unmittelbar vor der Verabfolgung des Arzneistoffs mit analgetischnarkotischer Wirkung (z.B. Morphin oder Dextropropoxyphen) intraperetoneal gegeben. Die prozentuale Variation wird für jedes Tier nach folgender Gleichung berechnet:

Schmerzschwelle (Sekunden) - Kon- % Variation = troll-Schwelle (Sekunden)

10 8 (Sekunden) - Kontroll-Schwelle

(Sekunden)

Die Messungen werden 10, 20, 30, 45, βθ und 90 Minuten nach der Behandlung mit den Analgetika durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. 15

ro cn

cn

Tabelle I Aktivität von Proglumide bei der Potenzierung von Opiaten im Tail-flick-Test

Be	Dosis	10·	20·	30·	45'	60'	90·	M (1-90')	X	-	1
handlung	mg/kg							+_ S.E.		1.23
A	-	-10.24V 9:3.	19.6+_ 4.1	46.4+ 8.2	-8.7+J3.5	18.24-'. 5.1	19.9+. 8.3	14.2 +_ 8.62	1.72
B	3	29.0+.20.4	35.0+. 9.4	71.4+12.1	49.3+21.3	38.8+23.9	38.3^20.1	43.62+_ 7.37	2.08
C	1+3 (M)	35.7+J9.6	50.8+J7.4	62.5+16.6	89.5+. 7.4	70.44-20.1	13.0+36.4	53.65+26.9	1
D	5+3 (H)	36.64-16.2	28.14-11.9	100.0+ 0	98.6+_ 1.4	75.5+J5.2	52.8+25.1	75.27+ 6.56	1.26
E	20+3 (M)	'68.9+.16.2	100.0+0	95.2+'4.8	81.8+ 8.2	100.0+0	100.0+-O	90.89+ 5.27	1.86
F	(D)6	48.1 + 18.8 ·	32.9+21.8	24.8+28.0	50.6-J₁IS. 3	41.0+20.5	3.5+19.8	33.48+_ 7.16	2.37
G	1+6 (D)	52.3+J2.6	73.7+. 8.0	45.9+ 7.7	31.6+J5.4	26.2+_11.8	22.8+13.9	42.08+ 7.86
H	5+6 (D)	90.3+ 9.7	94.6+ 5.0	84.4^₁ 9.1	. 39.7+16.4	36.8+_ 5.2	29.8+_ 4.1	62.6 j+12.3
I	20+6 (D)	100.0+0	97.2+. 2.8	100.0+0	97.7+. 2'.3	56.0+18.7	25.5+.I6.7	79.4 +.12.85

Behandlungen :

Anm.

A =

B =

C =

D =

E =

F =

G =

H =

I =

Für jeden Zeitpunkt beziehen sich die angegebenen Werte auf Gruppen von 5 Tieren. ■

Kontrolle Morphin

Proglumide + Morphin. Proglumide + Morphin Erogluraide + Morphin Dextropropoxyphene Proglumide + Dextropropoxyphene; Proglumide + Dextropropoxyphene; Proglumide + Dextropropoxyphene;

X = Potenzierungsverhaltnis, bezogen auf Morphin = 1

"3A45183

In der Tabelle sind die verwendeten Dosen, die durchschnittliche prozentuale Variation (berechnet an Gruppen von 5 Tieren) bei der Dauer der Schmerzempfindung, die Durchschnittswerte berechnet im Zeitraum von 1 bis 90 Minuten (+ Standardfehler) und das Potenzierungsverhältnis der Kontrdll-Arzneistoffe und der entsprechenden verschiedenen Arzneimittel angegeben.

Aus den in Tabelle I angegebenen Werten wird ein ED.-_-Wert

für die Po.tenzierung der durch Proglumide induzierten analgetischen Wirkung oder die Menge an Proglumide in mg/kg berechnet, die in der Lage ist, die analgetische Wirkung der betreffenden Verbindung um 50 % zu erhöhen. Es ergeben sich für die Potenzierung der Wirkung von Morphin bzw. Propoxy-

¹⁵ phen EDj-Q-Werte von 4,15 mg/kg bzw. 2,26 mg/kg.

Versuch 2 Heizplatten-Test

Die Methodik wurde beschrieben von Eddy et al., J. Pharmac. Exp. Ther., Bd. 107 (1955), S. 385.

Für die Versuche wurden Gruppen von jeweils 5 männlichen

Ratten mit einem Körpergewicht von etwa I50 g verwendet. 25

Die Tiere werden auf eine Metallplatte gesetzt, die den Bodenteil eines durchsichtigen Zylinders bildet. Die Metallplatte wird mittels eines azeotrop siedenden Gemisches (1:1 Aceton-Ameisensäureäthylester) auf 55 + 1 C erhitzt.

30 ~

Die Zeit, die zwischen dem Zeitpunkt vergeht, zu dem das Tier auf die Heizplatte gesetzt wird, und dem Zeitpunkt, zu dem das Tier seine Füße leckt oder versucht, aus dem Zylinder herauszuspringen, wird als die Reaktionszeit definiert. Die Kontroll-Reaktionszeit wird 10 und 5 Minuten vor

der Verabfolgung der Arzneistoffe und 10, 20, 30, 45, βθ und 90 Minuten danach bestimmt. Die Tiere werden höchstens

- 13 30 Sekunden auf der Heizplatte belassen.

10

15

Eine Reaktion auf die Verabfolgung des Arzneimittels wird als positiv angesehen, wenn mindestens eine Verdoppelung der normalen Reaktionszeit beobachtet wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Es sind die behandelten Gruppen, die verabreichten Dosen und die Verweilzeit auf der Heizplatte, ausgedrückt durch die Anzahl der positiven Reaktion, gegenüber der Anzahl der behandelten Tiere angegeben.

Tabelle II

Wirkung von Proglumide bei der Potenzierung"der analgetischen Wirkung von Opiaten im Heizplatten-Test

	Dosis, mg/kg/sc	(positive/behandelte) Verstärkung der analgeti schen Wirkung im Heiz platten-Test	20'	30'	A5^f	60'	90'	A*
Behandlung	2.5 2.5+1 (P) 2.5+5 (P) 2.5+20 (P) 1 1+1 ■ (P) 1+5 (P) 1+20 (P)	10'	1/5 2/5 5/5 5/5 2/5 2/5 A/5 5/5	2/5 A/5 3/5 5/5 1/5 2/5 A/5 5/5	2/5 3/5 5/5 5/5 2/5 3/5 2/5 A/5	1/5 0/5 1/5 5/5 1/5 0/5 3/5 5/5	0/5 1/5 2/5 A/5 1/5 1/5 0/5 A/5	7 12 18 26 8 8 16 27
Morphin; Morphin- + Proglumide Morphin. + Proglumide Morphin + Proglumide Methadon Methadon + Proglumide Methadon + Progluraide Methadon + Proglumide	1/5 2/5 2/5 2/5 1/5 0/5 3/5 A/5

Anm.: A* = Gesamtzahl der positiven Reaktionen X/30

Aus den Ergebnissen in Tabelle II ist ersichtlich, daß nur 5 mg/kg s.c. Proglumide die analgetische Wirkung von Morphin und Methadon mindestens verdoppeln können.

35

1 Versuch 3

Analgetische Wirkung beim Randall-Selitto-Test

Die Versuchsmethodik wurde von Winters et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 150 (I965), S. I65, beschrieben. Gruppen von 5 weiblichen Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 100 g wurden für die Versuche verwendet. Den Tieren wird in die rechte Hinterpfote subplantar eine Suspension einer 20- ^igen Kochsalzlösung mit Hefe injiziert.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden subcutan 2 Stunden nach der Injektion des Phlogistikums und 0,5 Stunden nach Verabfolgung der Arzneistoffe untersucht. Die Schmerz-Schwelle wird festgestellt durch Messung des erforderlichen Drucks zur Erzeugung einer Fluchtreaktion. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Hier sind die behandelten Gruppen und die verabfolgten Dosen, die Schmerz-Schwelle, ausgedrückt durch den ausgeübten Druck in mmHg zur Erzeugung des Schmerzes (Durchschnittswert + Standardfehler) und eine statistisehe Auswertung der Ergebnisse der verschiedenen behandelten Gruppen nach dem Student-t-Test aufgeführt.Aus den Werten in Tabelle III ist ersichtlich, daß in sämtlichen Fällen 20 m.g/ kg Proglumide die analgetische Wirkung des Narkotikums um das 3- bis 4fache erhöhten.

- 15 Tabelle III

Potenzierende Wirkung von Proglumide bei Opiaten im Randall-Selitto-Test

	Behandlung	(mg/kg/sc)	Schmerz- Schwelle (mmHg) M +S.E.	t(gegenüber den Kontrol len)	Äquivalente Dosis .' t (gegenüber dem Analge- t-ikum)·
1C	Kontrolle	—	12.5 + 2.3±	—	—
	Morphin.	0-.5	22.0 + 4.13	2.01	-
	Morphin	2	51.4 + 9.43"	4.01 (BÖ). 01)	-
15	Morphin 4- ^;Proglumide	0.5+5 (P)	44.1 + 13.75	2.27	1.53 (ff.s.)
	Morphin. 4- Proglumide	0.5^20(P)	62.I + 10.97"	4.44 (KD.01)	3.53 (BCO.01)
20	Propoxyphene	*7.5*	37.5 + 7.12*	3.34 (P40.05)	—
	Propoxyphene	25	50.7 + 10.of	3.71 (P40.01)
25	Propoxyphene 4 Proglumide	7·>5(Ρ)	45.6 + 11.43*	2.84 (P4D.05)	0.60 (N.S.)·
	Propoxyphene 4 Proglumide	7.5«-20(P)	64.8 + 4.0^**	11.02 (P<0.00l)	3.33 (Ko.05)
	Pentazocine	CVI	27.9 + 5.71*"·	2.5Ο (p<o.O5)	-
Pentazocine	6	48.6 + 4.93***	6.63 (P<0.00l)
Pentazocine 4- Proglumide	2+5 (P)	40.0 + 7.61'*	3.46 (P<0.0l)	1.27 (H.S.)
Pentazocine + Proglumide	24-20(P)	59.2 + 10.93^	4.18 (P<0.00l)	2.54 (BCO.O5)

Anm.: S.E. = Standard-Fehler

¹ Versucht

Einfluß von Proglumide auf die analgetische Wirkung von endogenen Opiaten, die bei transcutanem Schock in Ratten freigesetzt werden, bestimmt durch den Tail-flick-Test

Die Versuchsmethodik wurde von Lewis et al., J. Naurosc, Bd. 1 (I98I), S. 358, beschrieben.

Für die Versuche wurden männliche Ratten mit einem KÖrpergewicht von etwa 200 g verwendet. Das Vorderbein der Tiere wird mit Stromstößen von 6o Hz-2,5 mA mit einer Pulsdauer von 1 Sekunde jeweils 5 Sekunden insgesamt 20 Minuten belastet. Durch diese Belastung (Stress) werden endogene Opiate freigesetzt. Unmittelbar nach der elektrischen Reizung werden die Tiere dem Tail-flick-Test zu den in der Tabelle IV angegebenen Zeiten unterworfen.

Proglumide wird intravenös unmittelbar vor der elektrischen Reizung in Dosen gegeben, die ebenfalls in Tabelle IV angegeben sind.

Aus den in Tabelle IV angegebenen Werten ist ersichtlich, daß bereits 5 mg/kg'Proglumide die analgetische Wirkung von endogenen Enkephalinen erhöhen. Bei 20 mg/kg ist die

Wirkung sowohl hinsichtlich der Intensität als auch der

Dauer signifikant erhöht.

L J

Tabelle IV

Durchschnittliche Latenz (in Sekunden), bestimmt nach dem Tail-flick-Test zu verschiedenen Zeiten (Minuten) nach der elektrischen Reizung (Durchschnittswerte für Gruppen von Tieren + Standardfehler)

Behandlung	Dosis mc;/kß;/sc	T	5'	10'	15'
Kontrolle	—	3.78+0.21	4.01+0.23	3.54+0.19	3.83+0.09
Kontrolle Stress t (gegenüber Kontrolle)		6.93+0.40	6.15+0.39	4.36+0.26	3.58+0.17
Proglumide t (gegenüber Kontrolle) t (gegenüber Kontroll-"	20	6.91***	4.76**	2.53*	1.32
Stress + P t(gegenüber Kontrolle) _t (gegenüber Kontroll- Stress')	1	3.66+0.25	3.59+0.20	3.57+0.16	3.57+0.15
Stress + P (gegenüber ¹. Kontrolle) (gegenüber ^t -Kontroll-- Stress)	5	0.37	1.36	0.12	1.49
Stress + P (gegenüber kontrolle) (gegenüber ^fc Kontrdi stress)	20	6.90***	5.88**	2.57* '	0.04
6.37+0.45	6.55+0.43	4.07+0.22	3^68+0.16
5.21***	5.18***	1.83	0.82
0.92	0.69	0.86	0.43
6.33+0.57	8.5+0.76	4.66+0.32	3.81+0.16
4.25**	5.62**	2.98*	0.11 ·
0.87	2.74*	0.72	0.98
13.59+.1.0	9.16+0.67	6.94+0.44	4.78+0.32
9.54***	7.29***	7.02***	2.89*
6.14***	3.90**	5.01***	3.34**

1 Versuch5

Wirkung von Proglumide als Antagonist der durch Opiate induzierten Toleranz

Proglumide ist ein Antagonist der Entwicklung einer durch Morphin induzierten Toleranz.

Für die Versuche wurden Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 200 bis 250 g verwendet.

In Abständen von jeweils 1 Stunde erhielt jede Gruppe 10 mg/ kg Morphin-hydrochlorid intraperetoneal. Die mit Proglumide behandelten Gruppen erhielten ebenfalls Proglumide in den in Tabelle V angegebenen Dosen intraperetoneal, ebenfalls in Abständen von 1 Stunde und unmittelbar vor der 'Verabfolgung von Morphin.

Die Bestimmung der Schmerz-Schwelle erfolgte 1, ;5, 6, 9 und 12 Stunden nach der ersten Behandlung nach dem Tail-flick-Test. Die in Tabelle V angegebenen Werte zeigen die prozentuale Variation in der Latenz (Auftreten von Schmerz) vor und nach der Behandlung mit den Arzneistoffen.

Aus den Werten in Tabelle V ist ersichtlich, daß Pro-

glumide ein Antagonist der Entwicklung der Toleranz bei wiederholter Verabfolgung von Morphin ist. Bei einer Dosis von 20 mg/kg wird der Antagonismus signifikant.

Signifikanz-Werte (Proglumide + Morphin) gegenüber Morphin: * : P<0.05
** : P<0.0l

Versuch β Potenzierung der anaigetiseheη Wirkung von Enkephalinen, die durch Proglumide induziert werden

Zur Untersuchung möglicher Mechanismen der Wirkung von Proglumide, nämlich der Hemmung des enzymatischen Abbaues endogener Enkephaline, wurde folgender Versuch durchgeführt:

Männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g (es werden Gruppen von jeweils 5 Tieren verwendet) wurde in den rechten lateralen Ventrikel eine Kanüle implantiert, um Arzneistoffe intracerebroventriculär (I.C.V.) verabfolgen zu können. Die Methodik wurde von Noble et al., Life Science,

Bd. 6 (I970), S. 281 - 291, beschrieben. 15

Sodann werden die Tiere (I.C.V.) mit 5 jüg D-ala-methioninenkephalinamid (DALA) unmittelbar nach einer Injektion (I.CV.) von Proglumide in den in Tabelle VI angegebenen Dosen behandelt. Die Analgesie wird nach dem Tail-flick-Test

20

bestimmt.

Aus den angegebenen Werten ist die potenzierende Wirkung von Proglumide auf die analgetische Wirkung des Enkephalin-

amids (DALA) sowohl hinsichtlich Intensität als auch Dauer 25

ersichtlich. Diese Wirkung, die bei Dosen von 1 fig/kg Proglumide stark signifikant ist, steht vermutlich in Beziehung zu einer hemmenden Wirkung von Proglumide auf ein Enzym oder Enzyme, die für den Stoffwechsel der Enkephaline verantwortlich sind.

30

Hinsichtlich der synergetischen ·, Wirkung von Proglumide auf die analgetische Wirkung der untersuchten Opiat-Arzneistoffe wurde auch untersucht, ob der therapeutische Effekt von einem Synergismus oder einer Zunahme der Toxizität begleitet ist.

Die akute Toxizität bei weiblichen Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g nach l8stündigem Pasten wird bestimmt.

Die Arzneistoffe wurden subcutan gegeben. Die Tiere wurden 15 Tage nach der Verabfolgung untersucht. Für jede Dosis wurden 10 Tiere verwendet.

Die akute Toxizität von Proglumide, Morphin-hydrochlorid und Methadon und eine Wechselwirkung zwischen zwei Arzneistoffen in Kombination wurde nach der Methode von Loewe et al. ₃ Arch. Exp. Path. Pharmak., Bd. 114 (1962), j5/3> untersucht. Zur Bestimmung der Toxi2ität wurden Gruppen von jeweils 10 Tieren bei jeder Dosis verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII angegeben. Die LDc₀ wurde nach der Methode von Litchfield■& Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1949, 96, bestimmt.

20 25 30 35

I- J

NS

cn

Tabelle V

Antagonismus von Proglumide bei der Entwicklung von Toleranz bei Ratten nach wiederholter Gabe von Morphin-hydrochlorid

Behandlung

Dosis
mg/kg i.p.

0

1 h

82

3 h

6

6 h

.9

1

9 h

.9

12 h

.2

Kontrolle „ .

physiol.
salzlösg.

58

48+9.

.3

29.7 412'.3

30

36+J2

.3

38

.18+12

.7

1.14+11

.6

Morphin

5

72

98+16

76

67.58+11.1

68

0+15

.5

58

.62+^ 8

.5

23.1 +8

.3

Morphin + Proglumide

5 + "-."5CP)

96+9.

73.76+J0.70

62+_ 9

90.

.94+ 4

#* .

53.74+ 5

Morphin + Proglumide

5 + 20IP)

100+0*

92.4*+ "4. 9

100+0**

•5+6.9"

100+0**

ro κ-»

Ol

cn ·· oo

OOj

cn

N) O

Tabelle VI

Zunahme der analgetischen Wirkung von DALA, induziert durch Proglumide und bestimmt nach dem Tail-flick-Test an Ratten

Be hand lung	Dosis jig/kg ICV)	5'	15'	25	30'	9	8	.6	45'	-4	60'	3	0	9C	)'	.5	Durchschnitts wert . (0 > 90)	12+4.	84	f
- A	-	15.34+11.6	13.62+11.5	as	.48+	5	5	.9	- 1.68+9.6	-5	.86+11.	1	13	.8	+ 11	.4	8.	9 + 5.	12	ff
B	1	18.06+10.8	2.18+10.6	40	.36+	9		.04	-10.94+14.5	14	.58-t- 8.	2	10	.3	± ⁸	.3	5.	7 + 8.	3	ff
C	10	61.06+11.8	51.04+':4.6	52	.00+_	.16+10	.5	•25.24+ 7.7	14	.68+_ 9.	3	24		>+_ 8	• 9	33'.	9 + 7.	4	ff
D	10+0.01	51.4 + 9.4	61.08+ 5.2·	82		.2 +·	.3	.35.7 +15.2	36	.56+12.	4	14	.5	±¹⁰	.7	39.	11+12.	6
E	10+0.1	75.9 +10.8	97.68+ 2.3	90	.86+·	.7	60.24+19.7	53	. 3+11.	3	16	.38+10	.7	61.	46+13	3«
F	10+1	98.9 + 1.1	100.0+0	62.36+ 4.0	. 9+10.			70.
			³± ⁹

(*) : (P 0.05) bezüglich der DALA Gruppe (f) : (P 0.05) bezüglich der Kontrollgruppe (Tf) : (P 0.01) bezüglich der Kontrollgruppe

Die Werte in der Tabelle ergeben die prozentuale Variation der Latenz gegenüber Schmerz nach der vorstehend angegebenen Formel wieder.

A B C D

Kontrolle

Proglumide

DALA

DALA + Proglumide

OJ cn

OO CO

3 4 4 51

Tabelle VII

Bestimmung der akuten Toxizität s.c. von Proglumid-morphin und Proglumid-methadon

Proglumide/ Anaiget ikl	m 133 50 mg/ks: s.c	> 5000	917)	Toxische	Mengen
'relatives Ver			625)
hältnis			505)	Proglumide	Anaige tikum
1:0 X^Proglümide)"			331)
0.8:0.2 (P-Morphin. )	2177.9		167)	I742.3	435.6
0.5:0.5 (p41orphin )	866.8	(1827-2596)	87)	433.4	4-33.4
0.2:0.8 (P-Morphin- )	589Λ	( 819-	(39.5-72.6)	II7.9	471.5
0:1 (Morphine)	458.3	{555-		458.3
0.8:0.2 (P-Methadone)	287.9	( 415-	230.3	57.6
0.5:0.5 (P-^ethadone'	121.8	( 250-	6O.9	60.9
0.2:0.8 (P%ethadona)	71.4	( 89-	vi4;3-	57.1
0:1 (Methadone)	53.5	( 58-		53.5

Die Figuren 1 und 2 zeigen graphisch die theoretischen und experimentellen Wechselwirkungen nach den in Tabelle VII angegebenen Werten für die Toxizität der Arzneistoff-Kombinationen. In den Figuren 1 und 2 ist die Menge an Proglumide in mg/kg ^s·⁰· ^aui>
den Abszissen und die Menge an Morphin-hydrochlorid und Methadon in mg/kg s.c. auf den Ordinaten angegeben. In den Zeichnungen ist die erwartete Beziehung der geraden Linie mit A angegeben und die Korrelation der Versuchsvolumina durch B angegeben.

Die Versuchsergebnisse von Tabelle VII liegen praktisch auf der erwarteten Geraden für die beiden untersuchten Kombinationen. Man kann somit schließen, daß es keinen Synergismus oder eine unerwartete Zunahme der Toxizität der Komponenten in den Arzneimittel-Kombinationen gibt.

Die vorstehenden Versuchsergebnisse sind ein Indiz dafür, daß die Verwendung von Proglumide entweder allein oder in

Kombination mit Arzneistoffen mit narkotisch-analgetischer Wirkung von beträchtlicher Bedeutung ist zur Sehmerzbekämpfung. Die Verwendung derartiger Kombinationen erscheint besonders indiziert im Falle längerer Anwendung. Ferner gestattet es die Entwöhnung von Opiat-süchtigen Patienten.

10

15

20 25 30 35

L J

-JS'

- Leerseite -

Claims

11 Proglumide enthaltende Arzneimittel mit analgetischer - Wirkung " Priorität: 12. Dezember I983, Italien, Nr. 68 288-A/85 Patentansprüche 20

1. Arzneimittel mit analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Proglumide oder dessen pharmakologisch verträglichem Salz als Wirkstoff.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung Morphin, Codein, Oxycodon, Levorphanol, Pentazocin, Meperidin, Dextropropoxyphene, ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen oder deren Gemisch ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3> dadurch gekenn-

L j

zeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Proglumide zum Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung 200 : 1 beträgt.

5. Arzneimittel, enthaltend einen Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung und Proglumide oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, gesonderten oder sequentiellen Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzen. 10

6. Verwendung von Proglumide oder einem seiner pharmakologisch verträglichen Salze bei der Schmerzbekämpfung.

7· Ausführungsform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich-¹S net, daß Proglumide gleichzeitig, gesondert oder sequentiell zusammen mit einem Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung bei der Schmerzbekämpfung eingesetzt wird, wobei die Menge an Proglumide so eingestellt wird, daß die Wirkung des Arzneistoffs mit analgetisch-narkotischer Wirkung potenziert wird.

8. Ausführungsform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung Morphin, Codein, Oxycodon, Levorphanol, Pentazocin, Meperidin, Methadon, Dextropropoxyphen, ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen oder deren Gemische ist.

30 35