DE3445183C2

DE3445183C2 - Arzneimittel mit analgetisch-narkotischer Wirkung auf der Grundlage von Opiaten und Proglumide

Info

Publication number: DE3445183C2
Application number: DE3445183A
Authority: DE
Inventors: Pierluigi Monza Mailand/Milano Casula; Francesco Makovec; Luigi Rovati; Paolo Senin
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1983-12-12
Filing date: 1984-12-11
Publication date: 1987-04-02
Also published as: FR2556216B1; JPH0358328B2; JPS60197619A; IT1160131B; GB8430488D0; GB2151136A; FR2556216A1; DE3445183A1; GB2151136B; US4576951A; IT8368288A0

Abstract

Beschrieben ist die Verwendung von Proglumide entweder allein oder zusammen mit Arzneistoffen mit analgetisch-narkotischer Wirkung zur Bekämpfung von Schmerzen insbesondere in der Humanmedizin.

Description

Die Erfindung betrifft den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.
D,L-4-Benzamido-N,N-dipropylglutaramidsäure ("Proglumide") und seine pharmakologisch verträglichen Salze werden in weitem Umfang zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet; vgl. zum Beispiel The Merck Index, 10. Aufl., 1983, Nr. 7680. Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß "Proglumide" die analgetische Wirkung von "Morphin" und ähnlichen Opiaten potenziert. Diese potenzierende Wirkung gestattet die Verabfolgung der Opiat-Narkotika in beträchtlich geringeren Mengen. Auf diese Weise werden die bekannten, unerwünschten Nebenwirkungen dieser Verbindungsgruppe vermindert, ohne die therapeutische Wirkung dieser Verbindungsgruppe zu beeinträchtigen.
Die kombinierte Anwendung von "Proglumide" mit Opiat- Arzneistoffen hat folgende Vorteile:

a) Sie potenziert die analgetische Wirkung von Morphin und ähnlichen Arzneistoffen. Wie bereits erläutert, läßt sich hierdurch die therapeutische Dosis der Opiat- Arzneistoffe beträchtlich vermindern. Dies führt zu einer Erhöhung des therapeutischen Index dieser Verbindungen.
b) Die analgetische Wirkung der Opiat-Arzneistoffe läßt sich wieder herstellen, wenn ihre pharmazeutische Wirkung aufgrund des Toleranz-Phänomens abgefallen ist.
c) Opiat-süchtige Patienten lassen sich allmählich entwöhnen.

Der Mechanismus der potenzierenden Wirkung von "Proglumide" bei "Morphin" und ähnlichen Arzneistoffen ist unbekannt.
Morphin-ähnliche Arzneistoffe mit analgetisch-narkotischer Wirkung, die erfindungsgemäß zusammen mit Proglumide eingesetzt werden können, sind "Morphin" und seine Derivate "Codein" und "Oxycodon", "Levorphanol", "Pentazocin", "Meperidin", "Methadon" und "Dextropropoxyphen". Die vorstehend erwähnten Arzneistoffe können in Form ihrer freien Basen oder als Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, z. B. in Form des Hydrochlorids, Sulfats oder Phosphats, verwendet werden.
Das Gewichtsverhältnis von "Proglumide" zu Arzneistoff mit analgetisch-narkotischer Wirkung beträgt im allgemeinen 200 : 1 bis 1 : 1. Im allgemeinen wird "Proglumide" einem Patienten in einer Dosis von 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht gegeben.
Arzneimittel können in üblicher Weise aus den Wirkstoffen unter Zusatz üblicher Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe, wie Exzipientien, Bindemittel, Geschmackskorrigentien, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe oder Anfeuchtemittel, hergestellt werden. Übliche Darreichungsformen sind Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Dragees oder Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Injektionspräparate oder Suppositorien.
Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Gabe können "Proglumide" in Mengen von 10 bis 1500 mg pro Einheitsdosis, vorzugsweise 200 bis 400 mg zur oralen oder rektalen Gabe und 200 bis 800 mg zur parenteralen Gabe sowie unterschiedliche Mengen des Arzneistoffs mit analgetisch- narkotischer Wirkung, je nach ihrer analgetischen Aktivität, enthalten.
Im allgemeinen ist es möglich, die Tagesdosis dieser Arzneistoffe auf 1- bis 5malige Verabfolgung zu reduzieren, bezogen auf die Behandlung mit dem Analgetikum allein.
Nachstehend ist die Herstellung verschiedener Präparate beispielhaft erläutert.

Beispiel 1

Tabletten mit "Proglumide" und "Methadon"-hydrochlorid

Zusammensetzung der Tablette
"Proglumide" 400 mg
"Methadon" 5 mg
Lactose 50 mg
Stärke 100 mg
Talkum 5 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Siliciumdioxid 3 mg

Rezeptur für 10 000 Tabletten

4000 g "Proglumide" werden mit 500 g Lactose und 700 g Stärke vermischt. Das Gemisch wird in 300 g mit Wasser aufgekochter Stärke aufgenommen. Die Masse wird noch feucht gemahlen, durch ein Sieb einer Maschenweite von etwa 1 mm passiert, getrocknet, durch ein Sieb einer Maschenweite von etwa 840 Mikron passiert, mit 50 g Methadon, 50 g Talkum, 20 g Magnesiumstearat und 30 g Siliciumdioxid vermischt. Das homogene Gemisch wird in einer Tablettiermaschine zu etwa 10 000 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 565 mg und mit einem Durchmesser von 11 mm verpreßt.
In gleicher Weise ist es möglich, Tabletten mit 10 bis 1000 mg "Proglumide" anstelle von 400 mg "Proglumide" und mit 2 bis 20 mg "Methadon", 20 bis 100 mg "Dextropropoxyphen", 20 bis 100 mg "Meperidin" oder 10 bis 50 mg "Pentazocin" anstelle von 5 mg "Methadon" herzustellen.

Beispiel 2

Injektionspräparat mit "Proglumide" und "Morphin"

Zusammensetzung einer Ampulle
"Proglumid"-Natriumsalz 426,3 mg
"Morphin"-hydrochlorid 10 mg
Natriumhydroxid 1,25 mg
Citronensäure-monohydrat 6,5 mg
Triäthanolamin 9,3 mg
Wasser für Injektionszwecke auf 3 ml

Rezeptur für 10 000 Ampullen

15 Liter Wasser für Injektionszwecke und 93 g Triäthanolamin werden in einem Glasgefäß vorgelegt. Die Lösung wird mit 4263 g "Proglumid"-Natriumsalz versetzt und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird.
Gesondert werden 100 g "Morphin"-hydrochlorid in 1 Liter Wasser gelöst, das 65 g Citronensäure-monohydrat und 12,5 g Natriumhydroxid enthält. Die klare Lösung wird zu der vorgenannten Lösung gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird durch Zusatz von Wasser für Injektionszwecke auf 30 Liter aufgefüllt und unter einem Schutzgas durch eine Filtriermembran (Porosität 0,45 Mikron) unter Druck in kleine sterile Glasflaschen filtriert. Sodann wird die Lösung in 3,3 ml Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 120°C sterilisiert.
Nach dem gleichen Verfahren ist es möglich, Injektionspräparate herzustellen, die 10 bis 100 mg "Proglumide" anstelle von 400 mg "Proglumide" (entsprechend 426,3 mg "Proglumid"- Natriumsalz) und 1 bis 20 mg "Morphin"-hydrochlorid, 1 bis 20 mg "Methadon"-hydrochlorid, 10 bis 1000 mg "Dextropropoxyphen"- hydrochlorid, 10 bis 50 mg "Meperidin"-hydrochlorid oder 10 bis 50 mg "Pentazocin"-hydrochlorid anstelle von 10 mg "Morphin"- hydrochlorid enthalten.

Beispiel 3

Sirup mit "Proglumide" und "Methadon"-hydrochlorid

Zusammensetzung von 100 ml Sirup
"Proglumide" 2 g
"Methadon"-hydrochlorid 0,02 g
Natriumhydroxid 0,24 g
Fruchtessenz 0,05 g
70% Sorbit 65 g
95% Äthanol 5 g
Destilliertes Wasser auf 100 ml

Rezeptur für 10 Liter Sirup

24 g Natriumhydroxid werden in etwa 2 Liter destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 200 g "Proglumide" versetzt. Sobald alles in Lösung gegangen ist, werden 2 g "Methadon"-hydrochlorid, 500 g Äthanol, 6500 g Sorbit und 5 g Fruchtessenz zugegeben. Das Gemisch wird mit destilliertem Wasser aufgefüllt, durch ein Filter filtriert und in Flaschen abgefüllt.
In gleicher Weise können Lösungen hergestellt werden, die 0,2 bis 4 g "Proglumide" pro 100 ml anstelle von 2 g "Proglumide" pro 100 ml und 5 bis 50 mg pro 100 ml "Methadon"- hydrochlorid oder 30 bis 500 mg pro 100 ml "Codein-hydrochlorid oder "Meperidin"-hydrochlorid anstelle von 20 mg pro 100 ml "Methadon"-hydrochlorid enthalten.

Beispiel 4

Suppositorien mit "Proglumide" und "Dextropropoxyphen"

Zusammensetzung eines Suppositoriums
"Proglumide" 300 mg
"Dextropropoxyphen"-hydrochlorid 50 mg
Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten Fettsäuren 1600 mg

Rezeptur für 10 000 Suppositorien

16 kg der Suppositorien-Grundmasse werden bei 45°C geschmolzen und mit 3 kg "Proglumide" und 0,5 kg "Dextropropoxyphen" in kleinen Anteilen versetzt. Sobald das Gemisch homogen ist, wird es bei 37 bis 40°C in einer Menge von jeweils 1,95 g in 2 ml fassende PVC-Behälter injiziert. Nach dem Abkühlen werden die Behälter mit Aluminiumstreifen verschlossen.
In gleicher Weise können Suppositorien hergestellt werden, die 50 bis 600 mg "Proglumide" anstelle von 300 mg "Proglumide" und 10 bis 100 mg "Dextropropoxyphen" oder 5 bis 50 mg "Codein" oder "Pentazocin"-hydrochlorid anstelle von 50 mg "Dextropropoxyphen"- hydrochlorid enthalten.
Nachstehend wird die pharmakologische Wirkung der Arzneimittel der Erfindung erläutert.

Versuch 1

Erhöhung der analgetischen Wirkung von Arzneistoffen mit analgetisch-narkotischer Wirkung durch "Proglumide" im Tailflick- Test bei Ratten.
Die Versuchsmethodik ist von Harris et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 143 (1964), S. 141-148, beschrieben.
Für die Versuche werden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 150 bis 200 g verwendet. Der Rattenschwanz wird im Brennpunkt einer Linse gehalten, die die Wärmestrahlung einer Lichtquelle (75°C) sammelt. Es wird die Zeit in Sekunden bestimmt, bis eine Abwehrbewegung des Schwanzes beobachtet wird.
Die maximale Bestrahlungszeit unter der Wärmequelle beträgt 8 Sekunden, um Gewebeschädigung zu vermeiden. Die Bestimmung wird vor und nach der Behandlung mit den Arzneistoffen durchgeführt. "Proglumide" wird 10 Minuten vor und unmittelbar vor der Verabfolgung des Arzneistoffs mit analgetisch- narkotischer Wirkung (z. B. "Morphin" oder "Dextropropoxyphen") intraperetoneal gegeben. Die prozentuale Variation wird für jedes Tier nach folgender Gleichung berechnet: °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;% Variation = @W:Schmerzschwelle¤(Sekunden)¤^¤Kontroll-Schwelle¤(Sekunden):8¤(Sekunden)¤^¤Kontroll-Schwelle¤(Sekunden)&udf54;- ó 100&udf53;zl&udf54;&udf53;vu10&udf54;
Die Messungen werden 10, 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach der Behandlung mit den Analgetika durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I Aktivität von "Proglumide" bei der Potenzierung von Opiaten im Tail-flick-Test
In der Tabelle sind die verwendeten Dosen, die durchschnittliche prozentuale Variation (berechnet an Gruppen von 5 Tieren) bei der Dauer der Schmerzempfindung, die Durchschnittswerte berechnet im Zeitraum von 1 bis 90 Minuten (± Standardfehler) und das Potenzierungsverhältnis der Kontroll-Arzneistoffe und der entsprechenden verschiedenen Arzneimittel angegeben.
Aus den in Tabelle I angegebenen Werten wird ein ED&sub5;&sub0;-Wert für die Potenzierung der durch "Proglumide" induzierten analgetischen Wirkung oder die Menge an "Proglumide" in mg/kg berechnet, die in der Lage ist, die analgetische Wirkung der betreffenden Verbindung um 50% zu erhöhen. Es ergeben sich für die Potenzierung der Wirkung von "Morphin" bzw. "Propoxyphen" ED&sub5;&sub0;-Werte von 4,15 mg/kg bzw. 2,26 mg/kg.

Versuch 2

Heizplatten-Test

Die Methodik wurde beschrieben von Eddy et al., J. Pharmac. Exp. Ther., Bd. 107 (1953), S. 385.
Für die Versuche wurden Gruppen von jeweils 5 männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 150 g verwendet.
Die Tiere werden auf eine Metallplatte gesetzt, die den Bodenteil eines durchsichtigen Zylinders bildet. Die Metallplatte wird mittels eines azeotrop siedenden Gemisches (1 : 1 Aceton-Ameisensäureäthylester) auf 55±1°C erhitzt. Die Zeit, die zwischen dem Zeitpunkt vergeht, zu dem das Tier auf die Heizplatte gesetzt wird, und dem Zeitpunkt, zu dem das Tier seine Füße leckt oder versucht, aus dem Zylinder herauszuspringen, wird als die Reaktionszeit definiert. Die Kontroll-Reaktionszeit wird 10 und 5 Minuten vor der Verabfolgung der Arzneistoffe und 10, 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten danach bestimmt. Die Tiere werden höchstens 30 Sekunden auf der Heizplatte belassen.
Eine Reaktion auf die Verabfolgung des Arzneimittels wird als positiv angesehen, wenn mindestens eine Verdoppelung der normalen Reaktionszeit beobachtet wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Es sind die behandelten Gruppen, die verabreichten Dosen und die Verweilzeit auf der Heizplatte, ausgedrückt durch die Anzahl der positiven Reaktion, gegenüber der Anzahl der behandelten Tiere angegeben. Tabelle II Wirkung von "Proglumide" bei der Potenzierung der analgetischen Wirkung von Opiaten im Heizplatten-Test &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz20&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Aus den Ergebnissen in Tabelle II ist ersichtlich, daß nur 5 mg/kg s.c. "Proglumide" die analgetische Wirkung von "Morphin" und "Methadon" mindestens verdoppeln können.

Versuch 3

Analgetische Wirkung beim Randall-Selitto-Test

Die Versuchsmethodik wurde von Winters et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 150 (1965), S. 165, beschrieben. Gruppen von 5 weiblichen Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 100 g wurden für die Versuche verwendet. Den Tieren wird in die rechte Hinterpfote subplantar eine Suspension einer 20%igen Kochsalzlösung mit Hefe injiziert.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden subcutan 2 Stunden nach der Injektion des Phlogistikums und 0,5 Stunden nach Verabfolgung der Arzneistoffe untersucht. Die Schmerz-Schwelle wird festgestellt durch Messung des erforderlichen Drucks zur Erzeugung einer Fluchtreaktion. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Hier sind die behandelten Gruppen und die verabfolgten Dosen, die Schmerz-Schwelle, ausgedrückt durch den ausgeübten Druck in mmHg zur Erzeugung des Schmerzes (Durchschnittswert±Standardfehler) und eine statistische Auswertung der Ergebnisse der verschiedenen behandelten Gruppen nach dem Student-t-Test aufgeführt. Aus den Werten in Tabelle III ist ersichtlich, daß in sämtlichen Fällen 20 mg/ kg "Proglumide" die analgetische Wirkung des Narkotikums um das 3- bis 4fache erhöhten. Tabelle III Potenzierende Wirkung von "Proglumide" bei Opiaten im Randall- Selitto-Test &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz27&udf54;

Versuch 4

Einfluß von "Proglumide" auf die analgetische Wirkung von endogenen Opiaten, die bei transcutanem Schock in Ratten freigesetzt werden, bestimmt durch den Tail-flick-Test.
Die Versuchsmethodik wurde von Lewis et al., J. Naurosc., Bd. 1 (1981), S. 358, beschrieben.
Für die Versuche wurden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 200 g verwendet. Das Vorderbein der Tiere wird mit Stromstößen von 60 Hz-2,5 mA mit einer Pulsdauer von 1 Sekunde jeweils 5 Sekunden insgesamt 20 Minuten belastet. Durch diese Belastung (Streß) werden endogene Opiate freigesetzt. Unmittelbar nach der elektrischen Reizung werden die Tiere dem Tail-flick-Test zu den in der Tabelle IV angegebenen Zeiten unterworfen.
"Proglumide" wird intravenös unmittelbar vor der elektrischen Reizung in Dosen gegeben, die ebenfalls in Tabelle IV angegeben sind.
Aus den in Tabelle IV angegebenen Werten ist ersichtlich, daß bereits 5 mg/kg "Proglumide" die analgetische Wirkung von endogenen Enkephalinen erhöhen. Bei 20 mg/kg ist die Wirkung sowohl hinsichtlich der Intensität als auch der Dauer signifikant erhöht. Tabelle IV Durchschnittliche Latenz (in Sekunden), bestimmt nach dem Tail-flick-Test zu verschiedenen Zeiten (Minuten) nach der elektrischen Reizung (Durchschnittswerte für Gruppen von Tieren±Standardfehler) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz30&udf54;

Versuch 5

Wirkung von "Proglumide" als Antagonist der durch Opiate induzierten Toleranz

"Proglumide" ist ein Antagonist der Entwicklung einer durch "Morphin" induzierten Toleranz.
Für die Versuche wurden Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 200 bis 250 g verwendet.
In Abständen von jeweils 1 Stunde erhielt jede Gruppe 10 mg/ kg "Morphin"-hydrochlorid intraperetoneal. Die mit "Proglumide" behandelten Gruppen erhielten ebenfalls "Proglumide" in den in Tabelle V angegebenen Dosen intraperetoneal, ebenfalls in Abständen von 1 Stunde und unmittelbar vor der Verabfolgung von "Morphin".
Die Bestimmung der Schmerz-Schwelle erfolgte 1, 3, 6, 9 und 12 Stunden nach der ersten Behandlung nach dem Tail-flick- Test. Die in Tabelle V angegebenen Werte zeigen die prozentuale Variation in der Latenz (Auftreten von Schmerz) vor und nach der Behandlung mit den Arzneistoffen.
Aus den Werten in Tabelle V ist ersichtlicht, daß "Proglumide" ein Antagonist der Entwicklung der Toleranz bei wiederholter Verabfolgung von "Morphin" ist. Bei einer Dosis von 20 mg/kg wird der Antagonismus signifikant.
Signifikanz-Werte ("Proglumide"+"Morphin") gegenüber "Morphin":
*: P<0.05
**: P<0.01

Versuch 6

Potenzierung der analgetischen Wirkung von Enkephalinen, die durch "Proglumide" induziert werden

Zur Untersuchung möglicher Mechanismen der Wirkung von "Proglumide", nämlich der Hemmung des enzymatischen Abbaues endogener Enkephaline, wurde folgender Versuch durchgeführt:
Männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g (es werden Gruppen von jeweils 5 Tieren verwendet) wurde in den rechten lateralen Ventrikel eine Kanüle implantiert, um Arzneistoffe intracerebroventriculär (I.C.V.) verabfolgen zu können. Die Methodik wurde von Noble et al., Life Science, Bd. 6 (1970), S. 281-291, beschrieben.
Sodann werden die Tiere (I.C.V.) mit 3 µg D-ala-methionin- enkephalinamid (DALA) unmittelbar nach einer Injektion (I.C.V.) von "Proglumide" in den in Tabelle VI angegebenen Dosen behandelt. Die Analgesie wird nach dem Tail-flick-Test bestimmt.
Aus den angegebenen Werten ist die potenzierende Wirkung von "Proglumide" auf die analgetische Wirkung des Enkephalinamids (DALA) sowohl hinsichtlich Intensität als auch Dauer ersichtlich. Diese Wirkung, die bei Dosen von 1 µg/kg "Proglumide" stark signifikant ist, steht vermutlich in Beziehung zu einer hemmenden Wirkung von "Proglumide" auf ein Enzym oder Enzyme, die für den Stoffwechsel der Enkephaline verantwortlich sind.
Hinsichtlich der synergetischen Wirkung von "Proglumide" auf die analgetische Wirkung der untersuchten Opiat-Arzneistoffe wurde auch untersucht, ob der therapeutische Effekt von einem Synergismus oder einer Zunahme der Toxizität begleitet ist.
Die akute Toxizität bei weiblichen Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g nach 18stündigem Fasten wird bestimmt.
Die Arzneistoffe wurden subcutan gegeben. Die Tiere wurden 15 Tage nach der Verabfolgung untersucht. Für jede Dosis wurden 10 Tiere verwendet.
Die akute Toxizität von "Proglumide", "Morphin"-hydrochlorid und "Methadon" und eine Wechselwirkung zwischen zwei Arzneistoffen in Kombination wurde nach der Methode von Loewe et al., Arch. Exp. Path. Pharmak., Bd. 114 (1962), 3/3, untersucht. Zur Bestimmung der Toxizität wurden Gruppen von jeweils 10 Tieren bei jeder Dosis verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII angegeben. Die LD&sub5;&sub0; wurde nach der Methode von Litchfield & Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1949, 96, bestimmt. Tabelle V Antagonismus von "Proglumide" bei der Entwicklung von Toleranz bei Ratten nach wiederholter Gabe von "Morphin"-hydrochlorid &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; Tabelle VI Zunahme der analgetischen Wirkung von DALA, induziert durch "Proglumide" und bestimmt nach dem Tail-flick-Test an Ratten &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz23&udf54; Tabelle VII Bestimmung der akuten Toxizität s.c. von "Proglumid"-"Morphin" und "Proglumid"-"Methadon" &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz18&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Die Fig. 1 und 2 zeigen graphisch die theoretischen und experimentellen Wechselwirkungen nach den in Tabelle VII angegebenen Werten für die Toxizität der Arzneistoff- Kombinationen. In den Fig. 1 und 2 ist die Menge an "Proglumide" in mg/kg s.c. auf den Abszissen und die Menge an "Morphin"-hydrochlorid und "Methadon" in mg/kg s.c. auf den Ordinaten angegeben. In den Zeichnungen ist die erwartete Beziehung der geraden Linie mit A angegeben und die Korrelation der Versuchsvolumina durch B angegeben.
Die Versuchsergebnisse von Tabelle VII liegen praktisch auf der erwarteten Geraden für die beiden untersuchten Kombinationen. Man kann somit schließen, daß es keinen Synergismus oder eine unerwartete Zunahme der Toxizität der Komponenten in den Arzneimittel-Kombinationen gibt.
Die vorstehenden Versuchsergebnisse sind ein Indiz dafür, daß die Verwendung von "Proglumide" in Kombination mit Arzneistoffen mit narkotisch-analgetischer Wirkung von beträchtlicher Bedeutung ist zur Schmerzbekämpfung. Die Verwendung derartiger Kombinationen erscheint besonders indiziert im Falle längerer Anwendung. Ferner gestattet es die Entwöhnung von Opiat-süchtigen Patienten.

Claims

Arzneimittel mit analgetisch-narkotischer Wirkung auf der Grundlage von Opiaten mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von den Arzneistoffen mit analgetisch- narkotischer Wirkung, ausgewählt aus der Gruppe "Morphin", "Codein", "Oxycodon", "Levorphanol", "Pentazocin", "Meperidin", "Methadon", "Dextropropoxyphen" oder von jeweils einem pharmakologisch verträglichen Salz davon zu "Proglumide" oder einem physiologisch verträglichen Salz davon 1 : 200 bis 1 : 1 beträgt.