CH639558A5

CH639558A5 - Haemostatic preparation

Info

Publication number: CH639558A5
Application number: CH233778A
Authority: CH
Inventors: Yasuhito Yamanishi
Original assignee: Shiraimatsu Shinyaku Co
Priority date: 1977-03-04
Filing date: 1978-03-03
Publication date: 1983-11-30
Also published as: FR2382236B1; JPS53109948A; DE2808572C2; JPS6029361B2; FR2382236A1; AU3352978A; NL7802359A; AU517518B2; GB1563490A; DE2808572A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist daher das im Patentanspruch 1 definierte hämostatische Präparat. The invention therefore relates to the hemostatic preparation defined in claim 1.

Die Bezeichnung Phytonadion wird von der US Phar-macopoeia angegeben und ist ein anderer Name für Vitamin Kj, das im folgenden als Kx bezeichnet wird. Adrenochrom-monosemicarbazon wird durch die folgende Formel wiedergegeben The name phytonadione is given by the US Phar-macopoeia and is another name for vitamin Kj, which is referred to below as Kx. Adrenochrome monosemicarbazone is represented by the following formula

^nhnconh2 ^ nhnconh2

CH. CH.

und wird im folgenden als ACS bezeichnet. Aserorbinsäure ist Vitamin C, oder ein Salz derselben und wird im folgenden als AA bezeichnet. and is referred to below as ACS. Aserorbic acid is vitamin C, or a salt thereof, and is referred to below as AA.

Das erfindungsgemässe Präparat hat eine bedeutend hö-s here hämostatische Wirkung in einem erweiterten Bereich der menschlichen und tierischen Syndrome, die beim Bluten auftreten, im Vergleich zu der Wirksamkeit bei der Anwendung jeder der einzelnen aktiven Komponenten. The preparation according to the invention has a significantly higher hemostatic effect in an expanded range of human and animal syndromes which occur when bleeding, in comparison to the effectiveness when using each of the individual active components.

Unter der Bezeichnung «ein Salz derselben» wird im folio genden jedes pharmazeutisch annehmbare (nichttoxische) Salz von AA verstanden, Salze, die den Fachleuten bekannt sind und die beispielsweise Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-Salze, umfassen. The term "a salt thereof" is understood in the following to mean any pharmaceutically acceptable (non-toxic) salt of AA, salts which are known to those skilled in the art and which, for example, alkali metal salts, e.g. Sodium salts.

Die Komponente Kj des Präparates ist als Blutkoagu-15 lans bekannt und spielt eine wichtige Rolle bei der Synthetisierung vom Faktor V, Faktor IX, Faktor X und Prothrombin in den menschlichen Leberzellen und ist unentbehrlich für die Koagulation von Blut. Die durchschnittliche tägliche Dosis für Erwachsene liegt bei etwa 10 bis 50 mg. 20 ACS, eine andere aktive Komponente des Präparates, ist bekannt wegen seiner Wirksamkeit bei Vasokonstriktionen zur Verbesserung der Widerstandsfähigkeit der Kapillaren und zur Verhinderung der Erhöhung der kapillaren Permeabilität. Es soll seine hämostatische Funktion ausüben 25 ohne irgendeinen Einfluss auf die Gerinnungszeit oder die Kontraktionskraft des Kurors der Blutplättchen auszuüben. Die tägliche Dosis für Erwachsene beträgt etwa 6 bis 15 mg. The component Kj of the preparation is known as blood koagu-15 lans and plays an important role in the synthesis of factor V, factor IX, factor X and prothrombin in human liver cells and is essential for the coagulation of blood. The average daily dose for adults is around 10 to 50 mg. 20 ACS, another active component of the preparation, is known for its effectiveness in vasoconstrictions to improve the resistance of the capillaries and prevent the increase in capillary permeability. It is said to exert its hemostatic function 25 without exerting any influence on the clotting time or the contraction force of the platelet curator. The daily dose for adults is about 6 to 15 mg.

Von AA, der weiteren aktiven Komponente des Präparates ist bekannt, dass sie die Wände der Blutgefässe verstärkt, 30 die Produktion der Blutplättchen begünstigt und die Funktion des Thrombins aktiviert und sie soll eine Rolle spielen bei der Vermeidung von Blutungen oder der Hemmung von Hämoragien. Die durchschnittliche tägliche orale Dosis für Erwachsene beträgt etwa 50 bis 500 mg. AA, the other active component of the preparation, is known to strengthen the walls of the blood vessels, promote the production of platelets and activate the function of thrombin, and is said to play a role in preventing bleeding or inhibiting hemoragia. The average daily oral dose for adults is about 50 to 500 mg.

35 Es sind jedoch keine pharmakologischen Untersuchungen bekannt hinsichtlich der kombinierten Verabreichung von zwei oder drei Komponenten aus der Gruppe Kj, ACS und AA. 35 However, no pharmacological studies are known regarding the combined administration of two or three components from the group Kj, ACS and AA.

Wie nun gefunden wurde, besitzt das Präparat der vor-40 liegenden Erfindung, wenn es oral oder parenteral verabreicht wird, eine unerwartete synergistische Wirksamkeit bei der Behandlung von Krankheiten, die bei Blutungen auftreten, wobei sie einen deutlichen Unterschied in der Wirksamkeit gegenüber jeder der Einzelkomponenten haben. 45 Das Präparat gemäss der Erfindung enthält als aktive Bestandteile zwei oder drei Komponenten aus der Gruppe Kl5 ACS und AA und/oder ein Salz derselben, und kann etwa ein Gewichtsteil Kl5 von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile ACS und eine Gesamtmenge von 17 bis 23 Gewichtsteilen AA so und/oder ein Salz desselben, berechnet auf die Basis AA enthalten. Das Präparat kann Ki und ACS, Ki und AA oder ein Salz desselben, ACS und AA oder ein Salz derselben enthalten. Wenn nur zwei der aktiven Bestandteile anwesend sind, kann die Menge der Komponenten aus den eben für 55 alle drei Aktivkomponenten angegebenen Mengen berechnet werden, d.h. das Präparat kann einen Gewichtsteil Kt und von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile ACS enthalten. As has now been found, the preparation of the present invention, when administered orally or parenterally, has an unexpected synergistic efficacy in the treatment of bleeding disorders, with a marked difference in efficacy from each of the individual components to have. 45 The preparation according to the invention contains as active ingredients two or three components from the group Kl5 ACS and AA and / or a salt thereof, and can be about one part by weight of Kl5 from 1.7 to 2.3 parts by weight of ACS and a total of 17 to 23 parts by weight of AA and / or a salt thereof, calculated on the basis of AA. The preparation may contain Ki and ACS, Ki and AA or a salt thereof, ACS and AA or a salt thereof. If only two of the active ingredients are present, the amount of the components can be calculated from the amounts just given for 55 all three active components, i.e. the preparation can contain one part by weight of Kt and from 1.7 to 2.3 parts by weight of ACS.

Das Präparat gemäss der Erfindung kann in Einheitsdosierung, die 5 mgKi5 8,5bis 11,5mg, vorzugsweise 10mg 6o ACSund85bis 115 mg, vorzugsweise 100 mg, A A oder eine äquivalente Menge (berechnet von AA) eines Salzes desselben verabreicht werden. The preparation according to the invention can be administered in unit dosage, the 5 mgKi5 8.5 to 11.5 mg, preferably 10 mg 60 ACS and 85 to 115 mg, preferably 100 mg, A A or an equivalent amount (calculated from AA) of a salt thereof.

Das erfindungsgemässe Präparat kann für orale Verabreichung in Form von Pulvern, Tabletten, Pastillen, Lösun-65 genr Sirup und dergleichen, für rektale Verabreichung als Suppositorien und für parenterale Verabreichung, wie Injektionen, mit beliebigen üblichen und pharmazeutisch annehmbaren (nichttoxischen) Trägern formuliert werden. So The preparation according to the invention can be formulated for oral administration in the form of powders, tablets, troches, solutions, syrups and the like, for rectal administration as suppositories and for parenteral administration, such as injections, with any conventional and pharmaceutically acceptable (non-toxic) carriers. So

kann bei der Formulierung von festen Zubereitungen die Aktivsubstanz gemäss der Erfindung kombiniert werden, vorwiegend mit festen und/oder Tablettierungshilfsmitteln, wie Lactose, Stärke, Kalziumcarbonat, Magnesiumstearat und dergleichen. In ähnlicher Weise können Lösungen und Injektionen formuliert werden mit einer beliebigen Kombination von Mitteln zur Herstellung von Lösungen. When formulating solid preparations, the active substance according to the invention can be combined, predominantly with solid and / or tabletting aids, such as lactose, starch, calcium carbonate, magnesium stearate and the like. Similarly, solutions and injections can be formulated with any combination of solution preparation means.

Die oben angegebenen Mengen sind so zu verstehen, dass für jede Komponente der zulässige abweichende Bereich, der üblicherweise von medizinischen Gesichtspunkten aus erkennbar ist, berücksichtig wurde. The quantities given above are to be understood such that the permissible deviating range, which is usually recognizable from a medical point of view, was taken into account for each component.

Im folgenden werden die Ergebnisse der pharmakologischen Tests, die mit erfindungsgemässen Präparaten im Vergleich mit Kontrollen durchgeführt wurden, angegeben. The results of the pharmacological tests which were carried out with preparations according to the invention in comparison with controls are given below.

I. Experimentelles Verfahren Ki wurde verwendet in einer löslichen Form mit einem nichttoxischen oberflächenaktiven Mittel wie HCO-60 (Warenzeichen), ACS wurde verwendet in Suspension mit 2 Gew.-% Gummi arabicum und AA wurde verwendet in einer wässrigen Form. Sie wurden kurz vor der Verabreichung an die Tiere vermischt. I. Experimental procedure Ki was used in a soluble form with a non-toxic surfactant such as HCO-60 (trademark), ACS was used in suspension with 2% by weight gum arabic and AA was used in an aqueous form. They were mixed shortly before administration to the animals.

Die Testtiere waren Mäuse der ICR-Linie und Ratten der SD-Linie, denen eine Woche lang vor Beginn der Versuche Wasser und feste Nahrung nach Belieben gegeben wurde bei einer Temperatur von 22 bis —2 °C und 65 Prozent Feuchtigkeit. Tiere, die systemisch gesund erschienen, wurden für die Experimente ausgewählt. The test animals were mice of the ICR line and rats of the SD line, which were given water and solid food at will at a temperature of 22 to -2 ° C and 65 percent humidity for a week before the start of the experiments. Animals that appeared systemically healthy were selected for the experiments.

II. Kurze Beschreibung der Zeichnungen Fig. 1 ist ein Diagramm, das die Einwirkung des erfindungsgemässen Präparats auf die Blutungszeit bei der mit CC14 behandelten Maus zeigt. II. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a diagram showing the effect of the preparation according to the invention on the bleeding time in the mouse treated with CC14.

Fig. 2 ist ein Diagramm, das die Wirkung der erfindungsgemässen Präparate auf die Blutungszeit bei der Dicumarol behandelten Maus zeigt. 2 is a diagram showing the effect of the preparations according to the invention on the bleeding time in the mouse treated with dicumarol.

Fig. 3 ist ein Diagramm, das die Wirkung der erfindungsgemässen Präparate bei der pulmonaren Blutung der Maus unter negativem Druck angibt. 3 is a diagram indicating the effect of the preparations according to the invention in pulmonary bleeding of the mouse under negative pressure.

III. Experimentelle Ergebnisse 1. Blutungszeit aus der Schwanzvene von CCl4-injizierten Mäusen III. Experimental Results 1. Tail vein bleeding time from CCl4-injected mice

Jeder Gruppe, bestehend aus Mäusen der 10 ICR-Linie (Gewicht 20 + 2 g) wurde getrennt oral verabreicht: a) Kj in einer Menge von 5 mg/kg des Gewichtes (im folgenden bezeichnet als Gruppe K^, b) ACS in einer Menge von 10 mg/ kg Körpergewicht (im folgenden bezeichnet als Gruppe ACS), c) A A in einer Menge von 100 mg/kg Körpergewicht (im folgenden bezeichnet als Gruppe AA), d) eine Kombination von 5 mg Kj und 10 mg ACS (bezeichnet als Gruppe Kj + ACS), e) eine Kombination von 5 mg Kj und 100 mg Each group consisting of mice of the 10 ICR line (weight 20 + 2 g) was administered orally separately: a) Kj in an amount of 5 mg / kg of the weight (hereinafter referred to as group K ^, b) ACS in one Amount of 10 mg / kg body weight (hereinafter referred to as group ACS), c) AA in an amount of 100 mg / kg body weight (hereinafter referred to as group AA), d) a combination of 5 mg Kj and 10 mg ACS ( referred to as group Kj + ACS), e) a combination of 5 mg Kj and 100 mg

3 639 558 3,639,558

A A (im folgenden bezeichnet als Gruppe Ki + AA), f) eine Kombination von 10 mg ACS und 100 mg A A (im folgenden bezeichnet als Gruppe ACS +AA), oder g) eine Kombination von 5 mg Kl5 10 mg ACS und 100 mg AA (im fol-5 genden bezeichnet als Gruppe Kt +ACS+AA). AA (hereinafter referred to as group Ki + AA), f) a combination of 10 mg ACS and 100 mg AA (hereinafter referred to as group ACS + AA), or g) a combination of 5 mg Kl5 10 mg ACS and 100 mg AA (hereinafter referred to as group Kt + ACS + AA).

Jede Testmaus wurde zwei Stunden nach der Verabreichung des Testmedikamentes subkutan injiziert mit CC14 in einer Menge von 0,05 ml pro kg Körpergewicht. Die behandelten Mäuse wurden in Boxen fixiert und 48 Stunden nach 10 der CCl4-Injektion, wurde die rechtsseitige Vene in einem Punkt 3 cm in der Länge von dem Ende des Schwanzes unter nichtanestetischen Bedingungen in einer gewissen Tiefe mit Hilfe einer 'A mm Injektionsnadel aufgeschnitten. Die Blutungszeit wurde bestimmt durch aufeinanderfolgendes Auf-15 bringen von Filterpapierstückchen auf die Wunde in Intervallen von 5 Sekunden bis kein Blutfleck mehr auf dem Filterpapier auftrat. Each test mouse was subcutaneously injected with CC14 in an amount of 0.05 ml per kg body weight two hours after the administration of the test drug. The treated mice were fixed in boxes and 48 hours after 10 of the CCl4 injection, the right vein was cut at a point 3 cm in length from the end of the tail under non-anesthetic conditions to a certain depth using an 'A mm hypodermic needle. The bleeding time was determined by successively applying pieces of filter paper to the wound at intervals of 5 seconds until there was no more blood stain on the filter paper.

Die Ergebnisse dieses Blutungstestes sind in graphischer Form in Fig. 1 wiedergegeben, worin A eine Kontrollgruppe 20 angibt, an die weder CC14 noch ein Medikament verabreicht wurde, B eine Gruppe, der subkutan nur CC14 in einer Menge von 0,05 ml pro kg Körpergewicht injiziert war, und C, D, E, F, G, H und I sind die Gruppen Kl5 ACS, AA, Kx+ACS, Ki + AA, ACS+AA, und die Gruppe 25 Kj + ACS+AA. P gibt die Differenz an und ** geben an, wenn P weniger als 0,01 ist. Aus Fig. 1 ist ersichtlich, dass die Gruppen K1; ACS und A A eine reduzierte Blutungszeit aufweisen im Vergleich mit Gruppe B, jedoch wurde keine bedeutende Differenz gefunden. The results of this bleeding test are shown in graphic form in Fig. 1, in which A indicates a control group 20 to which neither CC14 nor a drug was administered, B a group which subcutaneously only CC14 in an amount of 0.05 ml per kg body weight was injected, and C, D, E, F, G, H and I are the groups Kl5 ACS, AA, Kx + ACS, Ki + AA, ACS + AA, and the group 25 Kj + ACS + AA. P indicates the difference and ** indicates if P is less than 0.01. From Fig. 1 it can be seen that the groups K1; ACS and A A have a reduced bleeding time compared to group B, but no significant difference was found.

30 Anderseits zeigen die Gruppen Kj + ACS, Ki+AA, ACS H-A A und Kj +ACS+AA eine bedeutende Reduktion der Blutungszeit (P < 0,01) im Vergleich zur Gruppe B und ferner zeigt die Gruppe Kx + ACS+AA eine bedeutende Reduktion der Blutungszeit (P < 0,05) im Vergleich zu den ein-35 zelnen Medikationsgruppen. 30 On the other hand, the groups Kj + ACS, Ki + AA, ACS HA A and Kj + ACS + AA show a significant reduction in bleeding time (P <0.01) compared to group B, and the group Kx + ACS + AA also shows one significant reduction in bleeding time (P <0.05) compared to the individual medication groups.

2. Wirkung gegenüber Kallikrein 2. Effect on kallikrein

Männliche Ratten der SD-Linie im Gewicht von 200 ± 10 g wurden in die in Tabelle 1 angegebenen Gruppen 40 eingeteilt und jeder Ratte mit Ausnahme denen der Kontrollgruppe wurde in derselben Weise wie in dem vorstehenden Versuch 1) mit dem Testmedikament behandelt. Zwei Stunden nach der Verabreichung des Medikamentes wurde jede Gruppe intravenös mit 0,5% «Evan's blaue Lösung» in 45 einer Menge von 5 ml/kg Körpergewicht injiziert und unmittelbar darauf wurde den Ratten intrakutan in den Abdomen 0,1 ml Kallikreinlösung (Konzentration: 1 Einheit/ml) injiziert. Zwei Stunden nach der Kallikrein-Injektion wurden die Ratten getötet (Aderlass) und die blau gefärbte Haut so wurde abgezogen, auf einer Glasplatte ausgebreitet und der Bereich der blau gefärbten Haut bestimmt. Male SD line rats weighing 200 ± 10 g were divided into the groups 40 shown in Table 1, and each rat except the control group was treated with the test drug in the same manner as in Experiment 1) above. Two hours after the administration of the drug, each group was injected intravenously with 0.5% "Evan's blue solution" in an amount of 5 ml / kg body weight and immediately thereafter the rats were intracutaneously injected with 0.1 ml of kallikrein solution in the abdomen (concentration: 1 unit / ml) injected. Two hours after the kallikrein injection, the rats were sacrificed (bloodletting) and the blue-colored skin was pulled off, spread out on a glass plate and the area of the blue-colored skin was determined.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben The results are shown in Table 1

Tabelle 1 Table 1

Gruppe group

Dosis dose

(mg/kg, per os) (mg / kg, per os)

Anzahl der Blau gefärbter Bereich Änderung der Kapillar- Number of blue colored area change of capillary

Ratten mm' Rats mm '

Permeabilität permeability

Control Control

HCQ-60, 3 mg/kg HCQ-60, 3 mg / kg

6 6

146,0+27,9 146.0 + 27.9

- -

Kj Kj

5 5

6 6

119,0+26,1 119.0 + 26.1

18,3 18.3

ACS ACS

10 10th

6 6

107,5 + 14,9* 107.5 + 14.9 *

26,4 26.4

AA AA

100 100

6 6

117,0+19,1 117.0 + 19.1

19,7 19.7

Kj+ACS Kj + ACS

5+10 5 + 10

6 6

103,0 + 9,9 103.0 + 9.9

29,5 29.5

KX+AA KX + AA

5+100 5 + 100

6 6

61,5+13,4** 61.5 + 13.4 **

57,9 57.9

ACS+AA ACS + AA

10+100 10 + 100

6 6

82,0 + 25,4** 82.0 + 25.4 **

43,8 43.8

K!+ACS+AA K! + ACS + AA

5 + 10+100 5 + 10 + 100

6 6

40,6+ 9,5** 40.6+ 9.5 **

72,2 72.2

*: P<0,05, **: P<0,01 *: P <0.05, **: P <0.01

639558 639558

4 4th

3. Blutungszeit bei dicumarolbehandelten Mäusen Männliche Mäuse der ICR-Linie wurden in Gruppen eingeteilt und die Testmedikamente in derselben Weise wie in Versuch 1) verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung wurde den Ratten in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht Dicumarol oral verabreicht und 24 Stunden danach die Blutungszeit in derselben Weise wie in Versuch 1) bestimmt. 3. Bleeding time in dicumarol-treated mice. Male mice of the ICR line were divided into groups and the test drugs were administered in the same manner as in experiment 1). Two hours after the administration, dicumarol was orally administered to the rats in an amount of 50 mg / kg body weight, and the bleeding time was determined 24 hours later in the same manner as in Experiment 1).

Die Ergebnisse sind in Fig. 2 der Zeichnungen wiedergegeben, worin A-P dieselben Bedeutungen haben wie in Fig. 1 angegeben, mit der Ausnahme, dass B diejenige Gruppe bedeutet, der in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht Dicumarol verabreicht wurde und das * bedeutet, dass P < 0,05 ist. Aus Fig. 2 geht hervor, dass jede Gruppe, die mit einem einzigen Testmedikament behandelt wurde, eine geringere Blutungszeit aufweist als die B Gruppe, mit einer signifikanten Differenz. Ferner zeigen die kombinierten Ver abreichungsgruppen im wesentlichen die Gruppe Ki + ACS+ AA (P < 0,01) eine noch weiter reduzierte Blutungszeit im Vergleich zu denen mit einer einzigen Verabreichung. The results are shown in Fig. 2 of the drawings, in which AP has the same meanings as given in Fig. 1, except that B means the group which was administered dicumarol in an amount of 50 mg / kg body weight and which means * that P <0.05. From Fig. 2 it can be seen that each group treated with a single test drug had a shorter bleeding time than the B group, with a significant difference. Furthermore, the combined administration groups essentially show the group Ki + ACS + AA (P <0.01) an even further reduced bleeding time compared to that with a single administration.

4. Wirkung gegenüber pulmonares Bluten bei Mäusen unter negativem Druck 4. Effect on pulmonary bleeding in mice under negative pressure

Männliche Mäuse der ICR-Linie im Gewicht von 20 bis —2g wurden in Gruppen von 10 Mäusen eingeteilt und mit den Testmedikamenten, wie in Versuch 1) beschrieben, behandelt. Zwei Stunden nach der Verabreichung gemäss dem Verfahren von G. J. Majuski et al. wurden die Mäuse in Weithalsflaschen eingebracht und der atmosphärische Druck schnell auf86-93 mbar reduziert. Nach einer Minute wurde die Maus aus dem Gefäss entnommen, das Cerebrum seziert und die Lungen herausgenommen. Dann wurde der Blutungsgrad der Lunge bestimmt im Vergleich zu einem Standard, wobei eine extrahierte Lunge, die in 99%igem Alkohol schwimmt, den Wert Null, eine solche, die in 70%igem Alkohol schwimmt, den Wert 1, in 50%igem Alkohol den Wert 2, in 30%igem Alkohol den Wert 3, in Wasser den Wert 4 und eine solche, die in Wasser untersinkt, den Wert 5 erhält. Aus der Gesamtzahl der Werte für die einzelnen Mäuse jeder Gruppe wurde der Mittelwert für die einzelne Gruppe berechnet. Male ICR line mice weighing 20 to -2g were divided into groups of 10 mice and treated with the test medication as described in experiment 1). Two hours after administration according to the method of G. J. Majuski et al. the mice were placed in wide-mouth bottles and the atmospheric pressure was quickly reduced to 86-93 mbar. After a minute, the mouse was removed from the vessel, the cerebrum dissected and the lungs removed. Then the degree of bleeding of the lungs was determined compared to a standard, with an extracted lung floating in 99% alcohol being zero, and one floating in 70% alcohol being 1 in 50% alcohol the value 2, the value 3 in 30% alcohol, the value 4 in water and one that sinks in water receives the value 5. The mean for the individual group was calculated from the total number of values for the individual mice in each group.

Die Ergebnisse des Tests sind in Fig. 3 angegeben, worin die Symbole dieselben sind wie in den Fig. 1 und 2. Aus Fig. 3 geht hervor, dass die Kontrollgruppe einen Mittelwert von 4,4 + 0,3 aufweist. Es wurde beobachtet, dass die Blutung sich über die gesamte Lungenfläche ausdehnte. Anderseits zeigte jede der Medikations-Gruppen (C, D und E) eine gehemmte Blutung in untereinander ähnlichem Ausmass und die kombinierten Medikations-Gruppen (F, G, H und I) insbesondere Gruppe Kj + ACS+AA (P 0,01) zeigten eine Hemmung der Blutung mit bedeutender Differenz. The results of the test are given in Fig. 3, in which the symbols are the same as in Figs. 1 and 2. It can be seen from Fig. 3 that the control group has an average of 4.4 + 0.3. The bleeding was observed to extend over the entire lung area. On the other hand, each of the medication groups (C, D and E) showed inhibited bleeding to a similar extent to one another and the combined medication groups (F, G, H and I) showed in particular group Kj + ACS + AA (P 0.01) an inhibition of bleeding with a significant difference.

Akute Toxizität acute toxicity

Die LD50 (mg/kg Körpergewicht), erhalten durch Verabreichung des Medikamentes per os an die Mäuse und Ratten ist in den Tabellen 2 und 3 angegeben. The LD50 (mg / kg body weight) obtained by administering the medication per os to the mice and rats is given in Tables 2 and 3.

Tabelle 2 LDS0 Maus Table 2 LDS0 mouse

Medikament Männlich Weiblich Drug male female

K, >83,333 >83,333 K,> 83.333> 83.333

ACS >35,832 >35,832 ACS> 35.832> 35.832

AA 9,030 7,990 AA 9.030 7.990

Kj +ACS >31,104 >31,104 Kj + ACS> 31.104> 31.104

Ki+AA 8,200 7,480 Ki + AA 8,200 7,480

ACS+AA 9,600 > 8,500 ACS + AA 9,600> 8,500

Kj+ACS+AA 9,300 9,350 Kj + ACS + AA 9.300 9.350

Tabelle 3 Table 3

LD5j0 Ratte LD5j0 rat

Medikament drug

Männlich Male

Weibliche Female

Ki Ki

>33,487 > 33.487

ACS ACS

>17,280 > 17.280

AA AA

> 5,787 > 5,787

K!+ACS K! + ACS

>18,000 > 18,000

Kj+AA Kj + AA

> 6,076 > 6.076

8,000 8,000

ACS+AA ACS + AA

> 7,638 > 7.638

Ki +ACS+AA Ki + ACS + AA

> 7,985 > 7.985

> 6,654 > 6.654

i5 Aus den vorstehend angegebenen experimentellen Ergebnissen geht hervor, dass das erfindungsgemässe Präparat unerwarteterweise einen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit aufweist im Vergleich zu den einzelnen drei aktiven Komponenten, und zwar bei der Verhinderung und Behand-20 lung von menschlichen und tierischen Syndromen, die bei Blutungen auftreten, z.B. beider inneren Behandlung, Blutung der Lunge, des gastroenterischen Traktes oder der Niere, Blutungen verursacht durch Hypertension und Purpura, bei chirurgischen Behandlungen, Bluten während einer Ope-25 ration, gynäkologischen Behandlungen, Blutungen des Uterus und Menorrhagia, bei der otorhinolaryngologischen Behandlung, Nasenbluten und Bluten aus dem Rachen, bei opthalmologischen Behandlungen, Bluten aus der Retina und dem Glaskörper, Bluten verursacht durch Purpura und 30 Bluten aus dem urinalen Trakt i5 From the experimental results given above, it can be seen that the preparation according to the invention unexpectedly has a significant difference in effectiveness in comparison with the individual three active components, specifically in the prevention and treatment of human and animal syndromes which are associated with bleeding occur, e.g. in internal treatment, bleeding of the lungs, gastroenteric tract or kidney, bleeding caused by hypertension and purpura, in surgical treatments, bleeding during surgery, gynecological treatments, bleeding in the uterus and menorrhagia, in otorhinolaryngological treatment, nosebleeds and Bleeding from the throat, in ophthalmological treatments, bleeding from the retina and vitreous, bleeding caused by purpura and 30 bleeding from the urinal tract

Die wirksame Dosis der Präparate gemäss der Erfindung variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, sexualen Unterschieden und Alter des Patienten. Bei der Verwendung von Tabletten, die 35 5 mg Kl310 mg ACS und 100 mg AA als Dosierungseinheit enthalten, ist es bevorzugt, ein bis drei Tabletten ein- bis dreimal täglich an Erwachsene bei Nierenblutungen zu verabreichen, ein bis zwei Tabletten ein- bis dreimal täglich an Erwachsene, die unter Purpura leiden und ein bis vier Tab-40 letten zwei- bis dreimal täglich an Erwachsene, die unter Blutungen des Glaskörpers leiden. The effective dose of the preparations according to the invention naturally varies depending on the type and severity of the disease, sexual differences and age of the patient. When using tablets containing 35 5 mg of Kl310 mg ACS and 100 mg of AA as a dosage unit, it is preferred to administer one to three tablets to adults three to three times a day for renal bleeding, one to two tablets one to three times a day to adults suffering from purpura and one to four Tab-40 tablets two to three times a day to adults suffering from vitreous hemorrhage.

Die Erfindung wird im einzelnen durch die folgenden Beispiele beschrieben. The invention is described in more detail by the following examples.

45 Beispiel 1: Pulverformulierung 45 Example 1: Powder formulation

Ki 10 kg Ki 10 kg

ACS 17 kg ACS 17 kg

AA 200 kg AA 200 kg

Lactose 100 kg so Stärke 170 kg Lactose 100 kg so strength 170 kg

Diese Komponenten werden innig gemischt und die Mischung wird durch ein geeignetes Sieb gegeben. These components are mixed intimately and the mixture is passed through a suitable sieve.

Beispiel 2: Tablettenformulierung Example 2: Tablet formulation

55 55

Ki Ki

15 kg 15 kg

ACS ACS

30 kg 30 kg

AA AA

300 kg 300 kg

Lactose Lactose

240 kg 240 kg

Stärke Strength

240 kg 240 kg

60 60

Gummi arabicum Pulver Gum arabic powder

15kg 15kg

Talcum Talcum

15 kg 15 kg

Gelatine gelatin

9 kg 9 kg

Weisser Zucker White sugar

270 kg 270 kg

Gefälltes Likes this

65 65

Kalziumcarbonat Calcium carbonate

45 kg 45 kg

Diese Komponenten werden gemischt, granuliert und das Granulat wird zu Tabletten yerpresst, die dann in üblicher Weise mit Zucker überzogen werden. These components are mixed, granulated and the granules are pressed into tablets, which are then coated with sugar in the usual way.

Beispiel 3: Flüssige Formulierung Example 3: Liquid formulation

Kt 2 kg Kt 2 kg

ACS 3,6 kg ACS 3.6 kg

AA 42 kg AA 42 kg

Polysolvat-80 (Warenzeichen) 4 kg Polysolvat-80 (trademark) 4 kg

Einfacher Sirup 240 kg Simple syrup 240 kg

Sterilisiertes Wasser ad. 800 ml Sterilized water ad. 800 ml

Beispiel 4; Pastillenformulierung Example 4; Pastilles formulation

Kx 15 kg Kx 15 kg

ACS 35 kg ACS 35 kg

AA 280 kg AA 280 kg

Weisser Zucker 1060 kg White sugar 1060 kg

Stärke 13 kg Thickness 13 kg

Sterilisiertes Wasser 59 kg Sterilized water 59 kg

Diese Komponenten werden gemischt und die Mischung wird durch ein Sieb gegeben, granuliert und zu Pastillen ver-presst. These components are mixed and the mixture is passed through a sieve, granulated and pressed into pastilles.

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Beispiel 5: Injektionsformulierung Example 5: Injection formulation

Kj 5 kg Kj 5 kg

ACS 13 kg ACS 13 kg

AA 30 kg s HCO-60 (Warenzeichen) 25 kg AA 30 kg s HCO-60 (trademark) 25 kg

Natriumbenzoat 40 kg Sodium benzoate 40 kg

Propylenglycol 30 kg Propylene glycol 30 kg

Phosphat-Pufferlösung ad. 1000 Liter Phosphate buffer solution ad. 1000 liters

Die erhaltene Lösung wurde in eine für Injektion geeig-10 nete Form gebracht nach üblichen Verfahren. The solution obtained was brought into a form suitable for injection by conventional methods.

Beispiel 6: Kapselformulierung Example 6: Capsule formulation

K, 10 kg K, 10 kg

ACS 20 kg m AA 210 kg ACS 20 kg m AA 210 kg

Lactose 132 kg Lactose 132 kg

Stärke 334 kg Thickness 334 kg

Hydroxypropylen Cellulose 3,5 kg Hydroxypropylene cellulose 3.5 kg

Diese Komponenten wurden in Kapseln verpackt nach 20 üblichen Verfahren. These components were packaged in capsules by 20 common methods.

s s

2 Blatt Zeichnungen 2 sheets of drawings

Claims

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2nd

PATENT CLAIMS

1. A hemostatic preparation containing (A) at least two of the following components in combined form: (1) one part by weight of phytonadione, (2) from 1.7 to 2.3 parts by weight of adrenochrome monosemicarbazone and (3) from 17 to 23 parts by weight of ascorbic acid or an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (B) a pharmaceutically acceptable carrier.

2. Preparation according to claim 1, characterized in that component (A) contains a combination of one part by weight of phytonadione, from 1.7 to 2.3 parts by weight of adrenochrome monosemicarbazone and 17 to 23 parts by weight of ascorbic acid.

3. Preparation according to claim 1, characterized in that component (A) contains one part by weight of phytonadione and from 1.7 to 2.3 parts by weight of adrenochrome monosemicarbazone.

4. Preparation according to claim 1, characterized in that component (A) contains a combination of 1.7 to 2.3 parts by weight of adrenochrome monosemicarbazone and from 17 to 23 parts by weight of ascorbic acid.

5. Preparation according to claim 1, characterized in that component (A) contains a combination of one part by weight of phytonadione and from 17 to 23 parts by weight of ascorbic acid.

6. A preparation according to claim 1 in the form of a unit dose containing about 5 mg of phytonadione, about 10 mg of adrenochrome monosemicarbazone and about 100 mg of ascorbic acid, together with a pharmaceutically acceptable carrier.

7. Preparation according to claim 6, in the form of powder, tablets, liquid or lozenges.

8. A preparation according to claim 6, characterized in that the unit dose is packaged in a pharmaceutically acceptable capsule containing the preparation according to claim 6.

9. A preparation according to claim 6 in liquid form for therapeutic injection.

Phytonadione, adrenochrome monosemicarbazone and ascorbic acid and their salts are known haemostats. However, there are no studies or descriptions of their use in combination of two or three of these hemostatic agents for hemostatic purposes.

It is therefore of particular interest to combine two or three of these hemostatic agents, which can be effective in a wider range of human and animal syndromes that occur when bleeding.