JPH0840890A

JPH0840890A - インポテンツの治療

Info

Publication number: JPH0840890A
Application number: JP7191366A
Authority: JP
Inventors: Francois Bellamy; ベラミフランソワ; Philippe Reginault; レジノーフィリップ; Bernard Rasquin; ラスカンベルナール
Original assignee: INST RECH CHIM BIOLOG APPL
Current assignee: INST RECH CHIM BIOLOG APPL
Priority date: 1994-07-27
Filing date: 1995-07-27
Publication date: 1996-02-13
Anticipated expiration: 2015-07-27
Also published as: EP0694300A1; CA2154745A1; JP2753972B2; US5451609A

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、新規な抗インポテンツ組成物、な
らびにインポテンツの治療に際してのその使用に関する
ものである。【解決手段】本発明では、デアセチルモキシシライ
ト、あるいはその非毒性の塩の一種を、ペニスの実質的
に堅い勃起を誘導する薬剤として、調合済みの水溶液の
形態で海綿体経由で注射することにより投与する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】インポテンツは、主要な勃起
機能不全の一つで、男性の正常な性的交渉を阻むもので
ある。本発明は、インポテンツの治療に関するものであ
り、より詳細には、（ｉ）デアセチルモキシシライトあ
るいはその非毒性の塩の海綿体への注射による、ペニス
の実質的に堅い勃起を誘導する薬剤としての新規な使
用、ならびに（ii）上記のデアセチルモキシシライトあ
るいはその非毒性の塩を含有する、インポテンツ治療用
の新規な治療用組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】モキシシライトは、具体的には、メルッ
ク・インデックス第１１版、１９８９、９９１ページ
（モノグラフ No.６２０４）から公知の標準α−アドレ
ナリン作動性遮断剤である。モキシシライトは、現在で
は、ヴィダル（Vidal)、１９９３、６９版、デュ・ヴィ
ダル（du Vidal) 編、パリ、１９９３、６８９頁（「IC
AVEX 10mg 」ならびに「ICAVEX 20mg 」の項）、ならび
にコスタら（ P. Costa at al.) による記事（泌尿器科
学雑誌（ J. Urol.)、１４９、３０１−３０５ページ
（１９９３）からも、薬理学的に誘導したペニスの勃起
に際して有用であることか公知である。チモキサミンと
も称されるモキシシライトは、体系的命名法の４−［２
−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−５−
（１−メチルエチル）フェノールアセテートに対応し、
下記式（Ｉ）の構造を有している。

【０００３】

【化１】

【０００４】非経口的に投与すると、特に、上掲のヴィ
ダル（Vidal) (１９９３）に開示されている海綿体経由
で投与すると、モキシシライトは、血漿中のエステラー
ゼによって脱アセチル化されて、血漿レベルでは、（ａ）主要な、あるいは一次的な代謝産物であるデアセ
チルモキシシライト（略称、ＤＡＭ）（遊離体ならびに
結合体）［体系的命名法の４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］−２−メチル−５−（１−メチルエチ
ル）フェノールに対応し、下記式（II）の構造を有して
いる。

【０００５】

【化２】ならびに

【０００６】（ｂ）副次的な、あるいは二次的な代謝産
物であるＮ−モノデメチルデアセチルモキシシライト
（略称、ＭＤＡＭ）（結合体）［体系的命名法の４−
［２−（メチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−５−
（１−メチルエチル）フェノールに対応し、下記式（II
I）の構造を有している。

【０００７】

【化３】が見いだされることになる。

【０００８】モキシシライトの水溶液は、室温では不安
定である。これは、モキシシライトがその構造内に酢酸
部分を有しており、塩基が作用すると、加水分解されて
フェノール化合物を生じ、酸が作用すると、酸化を受け
てからキノン化合物を生じるからである。

【０００９】したがって、モキシシライトを、調合済み
の注射用水溶液の状態として市販することはできない。
フランスで市販されている（上掲のヴィダル（Vidal)
（１９９３）を参照のこと）モキシシライト・ＨＣｌ化
合物の製品である「ICAVEX 10mg 」ならびに「ICAVEX 2
0mg 」は、凍結乾燥製品の形態となっており、調剤用の
製品は、モキシシライト・ＨＣｌの凍結乾燥粉末の入っ
た注射器と、溶媒である水の入ったアンプルと、上記の
注射器に装着するための針とから構成されている。使用
者は、注射器に溶媒を充填し、モキシシライト・ＨＣｌ
の凍結乾燥粉末を溶解し、得られた溶液を海綿体経由で
注射する。

【００１０】インポテンツに対処する目的で海綿体から
ペニスに注射するといったような、患者の心理状態が鍵
を握る状況下で投与を行う薬剤では、できるだけ使用が
簡単で、良好な治療結果を得るうえで望ましいとはいえ
ない状況に患者を追いこむような一連の操作を行わなく
てもすむ製品を提供することが必要なことは、容易に理
解されるはずである。

【００１１】米国特許第５，１８２，２７０号（マッソ
ン（Donald G. Musson）ら）は、安定なモキシシライト
溶液を提供している。この溶液では、ジメチル−β−シ
クロデキストリンが、安定剤として、（α−アドレナリ
ン作動遮断剤として使用されている）モキシシライトの
加水分解を阻んでいる。このジメチル−β−シクロデキ
ストリンを安定剤として使用した場合には、１mg／mlの
モキシシライトを含有するｐＨ５の溶液は、４５℃で、
３カ月間安定である。

【００１２】しかし、こうしたジメチル−β−シクロデ
キストリン／モキシシライト処方剤には、ジメチル−β
−シクロデキストリンの価格が高いので、極めて高価で
あるという欠点がある。また、こうしたジメチル−β−
シクロデキストリン／モキシシライト処方剤の海綿体経
由での投与は、未知の長期にわたる毒性を有しているか
もしれず、それ自体何ら治療上の利点を有していない安
定剤をも注入することを意味するものである。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、それ
自体は公知の生成物であり、特に、モキシシライトの代
謝産物として知られているデアセチルモキシシライト
が、（ｉ）モキシシライトとは異なり、水溶液中で安定
であること、そして（ii）ペニスの実質的に堅い勃起を
誘導する薬剤としての活性を有していることをここに見
いだした。

【００１４】その結果として、本発明では、ペニス経
由、より詳細には、海綿体に注射することによって投与
するペニスの実質的に堅い勃起を誘導する薬剤として、
デアセチルモキシシライトあるいはその非毒性の塩の１
種を使用したインポテンツの新規な治療用組成物ならび
に新規な治療方法を提供するものである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明の第一の観点で
は、抗インポテンツ組成物が提供され、この組成物は、
治療上有効な量の、（ｉ）デアセチルモキシシライト、
および（ii）その非毒性の塩よりなる群から選ばれる、
ペニスの実質的に堅い勃起を誘導する化合物が溶解され
た調剤済みの水溶液からなり、ここで、上記の水溶液
は、海綿体経由でペニスに注射することによって投与を
行うものである。

【００１６】本発明の第二の観点では、インポテンツに
対処する治療の際に使用する薬剤を調製するにあたって
の、（ｉ）デアセチルモキシシライト、および（ii）そ
の非毒性の塩よりなる群から選ばれる化合物の、ペニス
の実質的に堅い勃起を誘導する薬剤としての使用が提供
される。

【００１７】

【発明の実施の形態】「ペニスの実質的に堅い勃起」と
いう表現で、「実質的に」という用語は、ペニスの堅さ
に関するものである。目的とする堅さは、少なくとも膣
への挿入に必要な、あるいは膣への挿入に適した堅さで
ある。したがって、「実質的に堅い」という表現は、そ
の範囲として、正常な性的交渉を可能とする「堅い」勃
起と「部分的に堅い」勃起とを含むものである。

【００１８】本発明の抗インポテンツ組成物は、使用が
簡単で、経済的であるという利点を有している。ペニス
の勃起を誘導する活性成分、すなわち、式IIのデアセチ
ルモキシシライト（ＤＡＭ）あるいはその非毒性の塩の
１種は、古典的な周知の方法でペニスに注射すればよい
ように、溶解されて水溶液となっている。デアセチルモ
キシシライトの種々の非毒性の塩のうち、本発明で包含
するのは、生理学的に許容される酸付加塩、特に、デア
セチルモキシシライトの遊離塩基を、無機酸あるいは有
機酸、たとえば塩酸あるいは酒石酸と反応させることに
よって得られた塩である。

【００１９】純粋な（すなわち、蒸留、二回蒸留、ある
いは好ましくは脱イオン化された）水と、ペニスの堅い
勃起を誘導する物質とから製造された本発明の抗インポ
テンツ組成物は、さらに、賦形剤生成物を含有すること
もできる。この賦形剤生成物は、（ａ）緩衝剤、（ｂ）
酸化防止剤、および／または（ｃ）有機共溶媒とするの
が有利である。

【００２０】本発明で、ＤＡＭ含有水溶液（すなわち、
ＤＡＭあるいはその非毒性の付加塩の１種を含有する水
溶液）のｐＨを調整せねばならない場合には、リン酸二
水素カリウム（ＫＨ₂ＰＯ₄）、リン酸二水素ナトリウム
（ＮａＨ₂ＰＯ₄）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ₂Ｈ
ＰＯ₄）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、水酸化ナトリ
ウム（ＮａＯＨ）、あるいはそれらの混合物でｐＨ５−
７に調整された溶液を使用するのが好ましく、その場
合、緩衝物質（この場合、ＫＨ₂ＰＯ₄、Ｎａ₂ＨＰ
Ｏ₄、ＮａＨ₂ＰＯ₄、ＮａＣｌ、ＮａＯＨ、あるいは
それらの混合物）は２−１５ｇ／ｌ（すなわち、０．２
−１．５％ｐ／ｖ）、好ましくは８−１２ｇ／ｌ（すな
わち、０．８−１．２％ｐ／ｖ）の濃度で有効なはずで
ある。

【００２１】本発明で、ＤＡＭ含有水溶液に酸化防止剤
を加えるのが有利である場合には、０．００１−０．０
１ｇ／ｌ（すなわち、０．０１−０．１％ｐ／ｖ）の酸
化防止剤、たとえば・Ｋ₂ＳＯ₃、あるいは（好ましくは）Ｎａ₂ＳＯ₃、・ＫＨＳＯ₃、あるいは（好ましくは）ＮａＨＳＯ₃、・Ｋ₂Ｓ₂Ｏ₅、あるいは（好ましくは）Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅、
あるいは・アスコルビン酸、あるいはその生理学的に許容される
塩を含有するＤＡＭ含有水溶液を使用するのが好適であ
る。

【００２２】酸化防止剤を添加するかわりに、あるい
は、酸化防止剤を使用する場合であっても、各種成分か
ら本発明の水性組成物を調製する際に、調製を不活性雰
囲気中（特に、窒素あるいはアルゴン中）で行い、使用
する溶媒はあらかじめ脱気しておくような方法を用いる
こともできる。本発明では、ＤＡＭ含有水溶液に、補助
溶媒を加えることもでき、この場合、この補助溶媒は、
共溶媒として使用されることになる。こうした共溶媒
は、通常、アルコールあるいはポリオール化合物であ
る。こうした共溶媒を使用する場合には、エタノール、
プロピレングリコール、グリセロール、あるいはポリエ
チレングリコール（たとえばＰＥＧ₃₀₀あるいはＰＥＧ
₄₀₀）を、本発明の抗インポテンツ組成物の総容量の５
０容量％以下の割合となるようにして使用するのが好ま
しい。

【００２３】まず、ペニスの実質的に堅い勃起を誘導す
る活性成分であるＤＡＭが、塩酸塩の形態とした際に水
に十分溶解するかどうかを判定した。デアセチルモキシ
シライト塩酸塩（ＤＡＭ・ＨＣｌ）は、純粋な（すなわ
ち、蒸留、二回蒸留、あるいは好ましくは脱イオン化さ
れた）水、ならびにｐＨ５−７に調整された水溶液に１
０％ｐ／ｖまで溶解しうることが観察され、この濃度
は、治療上許容される濃度より高い。

【００２４】次に、本発明のＤＡＭ・ＨＣｌ含有水溶液
がすぐ使用できるものと考えられるかどうかを調べるた
めに、この溶液の安定性を評価した。そのために、酸化
防止剤の存在・不在下、各種ｐＨ、各種温度で、数種の
溶液の試験を行った。特に、１％ｐ／ｖのデアセチルモ
キシシライト塩酸塩を含有しており、酸化防止剤を含有
しておらず、ｐＨ５、６、および７に保持した溶液が、
２５℃で１５日間、１２１℃で９０分間安定であること
を観察された。

【００２５】９５℃に１５日間保持した酸化防止剤を含
有していない試験溶液は、いずれも、わずかな着色を示
した。同一の溶液でも、Ｎａ₂ＳＯ₃を酸化防止剤とし
て亜硫酸ナトリウムの濃度が０．１％ｐ／ｖとなるまで
溶液に加えると、溶液はまったく着色を示さず、９５℃
で１５日間安定であった。ｐＨ５、６、あるいは７で、
２５℃で１５日間、９５℃で１５日間、あるいは１２１
℃で９０分間の処理を行った酸化防止剤非含有の溶液
を、ガスクロマトグラフィーで検定して、溶液中の不純
物を定量した。９５℃に１５日間保持したｐＨ５の溶液
が１．６％ｐ／ｖの不純物の率を示すのに対し、それ以
外の溶液は、０．４％ｐ／ｖ以下の不純物の率を示すこ
とが観察された。

【００２６】ＤＡＭ含有水溶液は、周知の古典的な方法
によって、ＤＡＭの劣化をきたすことなく滅菌を行うこ
とができる。１２１℃、１５分間のオートクレーブ滅
菌、ならびに滅菌濾過が、この場合に好適な滅菌方法で
ある。インポテンツの治療を行うにあたっては、治療上
有効な量のデアセチルモキシシライトあるいはその非毒
性の塩を、そうした治療を必要としている患者に、性的
交渉に先だって、ペニスに海綿体経由で注射することに
よって投与する。

【００２７】

【好適実施態様】本発明を実施するにあたっての好適な
態様では、０．５−１０％ｐ／ｖ（好ましくは１−３．
５％ｐ／ｖ）のデアセチルモキシシライトあるいはその
非毒性の酸付加塩を含有する水溶液０．５−５mlを、一
回量として、インポテンツに対処するうえで治療を必要
としている患者に、海綿体経由で注射することによりペ
ニスに投与する。投薬量としては、週に２回の注射を行
うことが推奨される。

【００２８】本発明のさらなる特徴ならびに利点は、以
下に記載する調製例、薬理学実験、ならびに臨床検定に
よって、一層明瞭に理解されるはずである。これらの実
施例は本発明を例示する目的で示すものであり、本発明
は、これらによって何ら限定されるものではない。

【００２９】

【実施例】

実施例１−６本発明の組成物を、表Ｉに示す処方にしたがって調製し
た。（１回の注射あたり）０．５−５mlの量の液体を注
入するのに適した注射器に、上記の組成物を充填し、使
用に備えた。注射液は、それぞれ、１−３．５％ｐ／ｖ
のデアセチルモキシシライト塩酸（ＤＡＭ・ＨＣｌ）を
含有していた。

【００３０】表Ｉでは、水の量をmlで表示してあり（す
なわち、蒸留を２回行い、脱イオン処理した水を、１０
０mlとなるまで加える）、それ以外の成分の量は、グラ
ム（ｇ）で表示してある。臨床検定（心理学上あるいは器質上の事由での）勃起機能不全を
訴える２６人の患者に、実施例１の組成物（患者１６
人）、あるいはデアセチルモキシシライト塩酸塩を含有
しない以外は実施例１の組成物と同一の処方とした対照
溶液（患者１０人）１mlを海綿体経由で二重盲検で注射
した。これらの患者は、視聴覚性的刺激試験［この種の
試験は、スティーフ（Christian G. STIEF) ら、欧州泌
尿器科学（European Urology) 、１、 No.１、１０−１
５ページ、１９９２に記載されている。］で、ペニスの
腫張あるいは堅さが不十分なペニスの勃起は示すもの
の、性的交渉を行うのに十分な堅さのペニスの勃起を達
成あるいは持続しえなかった患者である。１mlの溶液
（実施例１あるいは対照）を１回投与した後に、ペニス
の堅さと勃起持続時間を観察した。表IIのデータから、
以下のことが示される。

【００３１】（１）勃起堅さ改善剤を海綿体経由で投与
することによってインポテンツの患者を治療しうるか否
かを判定するための選択試験として一般に使用されてい
る視聴覚性的刺激試験（ＡＶＳＳＴ）は、この場合、供
試薬剤の溶液によって勃起堅さならびに勃起持続時間が
どのように誘導されるのかを理解するための補助対照試
験として使用しうる。

【００３２】（２）実施例１の溶液の注射をうけた１６
人の患者は、対照の患者と比べて、勃起に際しての堅さ
ならびに持続時間も、ＡＶＳＳＴの結果も、向上してい
た。さらに詳しく説明すると、これらの１６人の患者
は、いずれも、海綿体経由の注射の後は、正常な性的交
渉を行いうるようなペニスの実質的に堅い勃起と勃起持
続時間（３０−６０分、平均：４３分）を示したのに対
し、対照溶液の注射をうけた１０人のうち９人の患者
は、性的交渉を行うことができなかった（対照の患者で
は、「プラセボ」効果の例が１例あった）。

【００３３】（３）実施例１の溶液の注射をうけた１６
人の患者では、ＤＡＭ・ＨＣｌは耐容性が高く、プリア
ピスム（３時間以上にわたるペニスの剛直）のような望
ましくない副作用は観察されなかった。薬理学実験（１）オスイヌでの検定実施例６の水溶液を、そのまま、あるいは２回蒸留する
か脱イオン化した水であらかじめ１／２あるいは１／５
に希釈して、大人のオスイヌに、０．５mlの量を、週に
２回ずつ、３カ月にわたって海綿体経由で注射した。
［これは、大人のオスイヌは、通常、発情期のメスイヌ
がいる場合にのみ性的に刺激され、発情期のメスイヌが
いない場合には「インポテンツ」であるとみなすことが
できるからである。］３カ月の実験の間、大人のオスイヌは、それぞれ、各回
の注射の後、膣への挿入が可能な程度のペニスの堅い勃
起を示した。モキシシライトの場合とは異なり、それぞ
れ活性成分としてデアセチルモキシシライト塩酸塩を含
有している実施例６の溶液ならびにその希釈液を使用し
た場合には、イヌでのプリアピスムの副作用は観察され
なかった。ＤＡＭ・ＨＣｌを含有するこれらの溶液は、
動物での耐容性が高かった。（２）麻酔したオスのウサギでの検定一匹あたりの体重が約３．５kgの大人のオスのシロニュ
ージーランドウサギを、耳の末梢静脈に注射したウレタ
ン（１．５０−１．７５ｇ／kg）で麻酔した。各動物を
背面位に寝かせ、体温降下を防止する目的で、動物の体
温を電気毛布で３８．５℃に保ち、動物のからだ全体を
サバイバル用の断熱毛布でおおった。

【００３４】気管切開を行ってから、各気管にカニュー
レを挿入した。グールド（GOULD)ＥＳ１０００ポリグラ
フ（POLYGRAPH)記録計に連結したグールド（GOULD)Ｐ２
３ＸＬ圧変換器を用いて、頸動脈に挿入したカテーテル
経由で全身動脈血圧を測定した。中央線側腹切開によっ
て膀胱を体外にとりだした。骨盤神経の２本の側枝を特
定し、そのうちの一方を二極性電極上に載置した。各動
物のペニスの皮膚を、陰茎脚まではいだ。２１ゲージの
バタフライ針を海綿体中に載置し、海綿体内部圧力（Ｉ
ＣＰ）を記録するため、この針をグールド（GOULD)Ｐ２
３ＸＬ圧変換器に連結した。各動物の反応性を評価する
ために、骨盤神経を矩形波のパルス（ナルコ（NARCO)Ｓ
Ｉ１０刺激装置によって１分間にわたって加えられる１
５Ｖ、１６Hz、６ミリ秒の刺激）で刺激した。海綿体内
部圧力（ＩＣＰ）が基底線に戻った後（すなわち、上記
のバタフライ針を所定個所に載置してから約１時間後）
に、２６ゲージの針を、もう一方の海綿体中に載置し
て、（その後２０分経過してから）各供試薬剤を投与し
た。各供試薬剤あたり５匹の動物のグループに、海綿体
経由で、３．５mgのモキシシライト塩酸塩あるいはデア
セチルモキシシライト塩酸塩の塩溶液（９ｇ／ｌのＮａ
Ｃｌを含有する二回蒸留した水）への溶液０．１７mlを
注射し、一方、対照グループ（１０匹）には、０．１７
mlの上記の塩溶液のみを投与した。各供試薬剤の３．５
mg／０．１７mlの用量の溶液を、モキシシライト塩酸塩
の凍結乾燥粉末、デアセチルモキシシライト塩酸塩の結
晶粉末を用いてその場で調製してから、注射を行った。

【００３５】得られた結果を、後出の表IIIに示す。表II
Iのデータからは、(ｉ）デアセチルモキシシライト塩酸
塩とモキシシライト塩酸塩が、海綿体内部圧力（ＩＣ
Ｐ）の増加ならびにペニスの腫張／勃起の持続時間（Ｄ
ＴＥ）に関しては同様の効果を示すこと、そして（ii）
デアセチルモキシシライト塩酸塩によって血圧（ＢＰ）
降下（−７％）が生じるものの、この血圧降下は、モキ
シシライト塩酸塩によって生じる血圧降下（−１４％）
より少ないこと（血圧の−７％の降下は薬理学的に許容
されうるが、−１４％の降下は通常欠点とみなされる）
が示唆される。上述の検定は、いずれも、モキシシライ
トとは異なり、デアセチルモキシシライト（ならびにそ
の非毒性の酸付加塩）が、（ｉ）水溶液中で安定である
こと、（ii）溶液として使用するのに先だって、凍結乾
燥しておく必要がないこと、そして(iii）海綿体経由で
注射しても、甚だしい血圧降下を生じるという欠点を示
さないこと（表IIIを参照のこと）をさししめすもので
ある。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

フロントページの続き (72)発明者ベルナールラスカンフランス、94130 ノジャンシュルマルヌ、リュドフォントネ、43

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療上有効な量の、（ｉ）デアセチルモキシシライト、および（ii）その非
毒性の塩よりなる群から選ばれる、ペニスの実質的に堅
い勃起を誘導する化合物が溶解された調剤済みの水溶液
からなり、上記水溶液が、海綿体経由でペニスに注射することによ
って投与されるものである抗インポテンツ組成物。
【請求項２】０．５−１０％ｐ／ｖのデアセチルモキ
シシライトあるいはその非毒性の酸付加塩を含有する請
求項１に記載の抗インポテンツ組成物。
【請求項３】ｐＨが５−７である請求項１に記載の抗
インポテンツ組成物。
【請求項４】上記組成物が、さらに、０．０１−０．
１％ｐ／ｖの酸化剤剤を含有する請求項１に記載の抗イ
ンポテンツ組成物。
【請求項５】上記組成物が、さらに、組成物の全容量
の５０容量％以下の有機共溶媒を含有する請求項１に記
載の抗インポテンツ組成物。
【請求項６】上記共溶媒が、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセロール、およびポリエチレングリコ
ールよりなる群から選ばれるものである請求項５に記載
の抗インポテンツ組成物。
【請求項７】インポテンツに対処する治療の際に使用
する薬剤を調製するにあたっての、（ｉ）デアセチルモキシシライト、および（ii）その非
毒性の塩よりなる群から選ばれる化合物の、ペニスの実
質的に堅い勃起を誘導する薬剤としての使用。
【請求項８】デアセチルモキシシライト、あるいはそ
の非毒性の酸付加塩の濃度が、０．５−１０％ｐ／ｖの
範囲である請求項７に記載の使用。