HU209308B - Process for producing codeine salt of substituted carboxylic acid - Google Patents

Process for producing codeine salt of substituted carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
HU209308B
HU209308B HU912768A HU276891A HU209308B HU 209308 B HU209308 B HU 209308B HU 912768 A HU912768 A HU 912768A HU 276891 A HU276891 A HU 276891A HU 209308 B HU209308 B HU 209308B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
codeine
formula
water
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
HU912768A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912768D0 (en
HUT60501A (en
Inventor
Walter Riess
Alfred Sallmann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU912768D0 publication Critical patent/HU912768D0/hu
Publication of HUT60501A publication Critical patent/HUT60501A/hu
Publication of HU209308B publication Critical patent/HU209308B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains

Description

Jelen találmány tárgya eljárás egy szubsztituált karbonsav új kodeinsójának előállítására, mely só két különböző, centrális, illetve perifériális hatástulajdonságú komponensből tevődik össze, amelynél a kívánt analgetikus hatás növekedését egyidejűleg az íz javulása kíséri.
Az orvostudomány egyik régi, elsődleges célja a fájdalomcsillapítás, külkönösen ennek javítása. Ezt általában olyan, centrálisán vagy perifériásán fájdalomcsillapítóként ható gyógyszerek beadásával történik, melyek önmagukban vagy kombinációkban adagolva a fájdalomküszöb növelését idézik elő. A legtöbb esetben nehéz ezeknek a követelményeknek egyetlen kémiai komponenssel megfelelni, mivel egy erős központi analgetikum általában jelentős kísérő mellékhatásokat idéz elő. A periférikus analgetikumoknak más nemkívánatos reakcióik vannak.
Ilyen nemkívánatos reakciók lehetnek adott esetben gasztrointesztinális zavarok, szédülés, székrekedés, émelygés és hányás. Ennélfogva analgetikumoknak embernél történő alkalmazása során nemcsak az elsődleges hatást (analgézia) vesszük figyelembe, hanem olyan új fájdalomcsillapítók után kutatunk, melyek maximális analgetikus hatás mellett minimális mellékhatásokat mutatnak. Ezért állandó az igény a hatásosság javítása iránt, történjen az két azonos alkalmazású hatóanyag kombinációjával vagy egyéb művelettel, például kationos és anionos hatóanyagok közös sóképzésével, egyetlen, azonos fizikai tulajdonságú homogén anyag nyerésével, melynek során a hatóanyagok összmennyisége csökkenthető, és olyan mennyiségekben alkalmazhatók, hogy maximális analgetikus hatás mellett ne, vagy csak csekélyebb mellékhatást mutassanak. Általában kívánatos egyrészt a terápiás, azaz analgetikus hatás növelése, másrészt pedig a nemkívánatos mellékhatások csökkentése.
A 3 603 564 számú német nyilvánosságrahozatali iratból ismert egy erős analgetikus hatású gyógyszerkészítmény, amely diclofenac sójából, különösen a nátriumsóból és kodein egyik sójából, különösen kodeinfoszfátból tevődik össze. Úgy találták, hogy ilyen kívántos, megnövekedett hatás lép fel diclofenac gyógyszerészetileg elfogadható sójának és kodein gyógyszerészetileg elfogadható sójának kombinációjával. Diclofenac-nátrium és kodein-foszfát 1:1 arányú keveréke állandó kombinációjának orális alkalmazása során hátrányoként jelölhető meg a tartósan igen keserű és ráadásul a szájpadlás és torok területén maró íz, ami gyakran köhögésre is ingerel. Ez az ingerlő hatás és az ezzel összefüggő köhögés különösen hátrányos rákos betegeknél, akik ezt a diclofenac-nátriumból és kodein foszfátból álló kombinációt erős analgetikumként, a fellépő fájdalmak ellen kapják.
A találmány szerinti (I) képletű {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav (diclofenac) új kodeinsójából gyógyszerkészítmények állíthatók elő.
Meglepetéssel észleltük, hogy a találmány tárgyát képező, erősen analgetikus hatású (I) képletű kodeinsó, mint homogén, egységes anyag, mentes a keserű mellékíztől és az ebből következő ingerlő hatástól (köhögés). 4 kísérleti személynél az az ízösszehasonlítás, amikor 2 mg tesztanyagot a nyelvre helyeztek, és csak 30 másodperc múlva nyelték le, azt az eredményt adta, hogy az (I) képletű, diclofenac kodeinsója 2 kísérleti személynél nem okoz keserű ízt a nyelven, 2 kísérleti személynél pedig csak enyhén keserű ízt idéz elő, ezzel szemben diclofenac-nátrium és kodein-foszfát 1:1 arányú keverékének kombinációja mind a 4 kísérleti személynél ingerlő hatású (köhögés), nagyon keserű és maró ízt idéz elő a szájpadlásig.
Figyelemre méltó lehet továbbá még a Benzochinon-Writhing-teszt (combined automated writhing/motility test fór testing analgetics, A. Schweizer, R. Brom és H. Scherrer, Agents and Actions Vol 23, 1/2, 29-31, 1988) szerint kapott ED50-értékek összehasonlítása, ami az (I) képletű új kodeinsó esetén 4 mg/kg p. o., míg diclofenac-nátrium és kodein-foszfát 1:1 arányú keveréke esetén 6 mg/kg p. o., és így a különböző értékek a diclofenac-kodeinsó, mint egységes anyag javára szólnak.
Az (I) képletű kodeinsó alapját képező {2-[(2,6diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav, valamint ennek sói az 1 815 802 számú német nyilvánosságrahozatali iratból, és különösen ennek ammóniumsói a 2 935 775 számú német és a 2 500 751 számú francia nyilvánosságrahozatali iratból ismertek, ugyanígy gyulladáscsökkentő és analgetikus hatásuk.
A nátrium (diclofenac-nátrium) például nem szteroid gyulladáscsökkentő szerként gyulladásos folyamatok kezelésénél alkalmazzák. Ennek során a megfelelő készítményeket túlnyomórészt orálisan, továbbá azonban enterálisan vagy parenterálisan is adagolják.
Az (I) képletű só második komponense, a kodein, ismert központi hatású, ópiát típusú analgetikum. A kodein függőségi potenciálja tekintetében az irodalomban úgy vehető ki, hogy függőségi indukálódásának veszélye az (I) képletű kodeinsó részét képező szokásos orális kodeindózisokkal orvosi felügyelet mellett csekélynek tekinthető.
A találmány tárgyát képezik eljárások az (I) képletű új vegyület előállítására, amelyek önmagukban ismert módszerekkel történnek. Előnyös eljárási változat például, amelyre jellemző, hogy a (II) képletű {2-[(2,6diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsavat vagy ennek egy, az (I) képletű sótól különböző bázisos sóját a (III) képletű kodeinnek vagy egy sójának előnyös legalább ekvimorális mennyiségével reagáltatjuk.
A (II) képletű sav eljárásnak megfelelően felhasználható sói különösen olyan bázisos sók, melyek a reakcióelegyből eltávolíthatók, például illékonyabbak vagy gyengébbek, mint a (III) képletű kodein, vagy a {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil} -ecetsavval könynyebben oldható sókat képeznek, mint a kodein. Ilyenek pl. a szerves ammóniumsók, valamint olyan fémsók, melyek a (III) képletű kodein megfelelő sójával való reagáltatása során nehezen oldódó sókat képeznek, mint a kalciumsók.
A (III) képletű kodein eljárásnak megfelelően felhasználható sói például olyan savakkal képzett sók, melyek a reakcióelegyből eltávolíthatók, például illé2
HU 209 308 Β kony savak vagy olyan savak megfelelő kodeinsói, melyek gyengébben savasak, mint az (I) képletű só. Ilyenek a (III) képletű kodein szervetlen savakkal képzett sói, pl. foszfátok vagy szerves savakkal képzett sók, mint pl. íumarátok, maleátok vagy oxalátok.
A {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav kodeinnel való reagáltatása előnyösen inért oldó-, illetve hígítószerben történik, szükség esetén hűtés vagy hevítés mellett, pl. kb. 0 °C-tól kb. 100 ’C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, zárt edényben és/vagy inért gázatmoszférában, pl. nitrogénben.
Megfelelő oldó- és hígítószerként például alkoholok, mint rÖvidalkanolok, pl. metanol vagy etanol, de különösen éter, mint di-rövidalkiléter, pl. dietil-éter, valamint gyűrűs éterek, pl. dioxán vagy tetrahidrofurán, ketonok, mint di-rövidalkil-ketonok, pl. aceton, karbonsavészterek, mint rövidalkán-karbonsavészter, pl. ecetsav-etilészter, amidok, mint N,N-di-rövidalkilamidok, pl. Ν,Ν-dimetil-formamid, szulfoxidok, mint di-rövidalkil-szulfoxidok, pl. dimetil-szulfoxid vagy ezeknek elegyei jönnek szóba.
{2-[(2,6-Diklór-fenil)-amino]-fenil} -ecetsav például a reakciófeltételek mellett megfelelő észterekből, mint rövidszénláncú alkil-észter, bázis jelenlétében hidrolízissel képezhető. Kodein például savaddíciós só, mint pl. foszfát formájában adagolható be, és adott esetben bázis jelenlétében tehető szabaddá.
Az eljárás egyik előnyös kivitelezési formája során például a (II) képletű savat szerves oldószerben, mint éter, mint di-(rövidszénláncú) alkil-éter, pl. dietil-éter, közvetlenül a (III) képletű kodeinnel, mint bázissal reagáltatjuk. A találmány tárgyai az eljárásnak azok a kivitelezési formái is, melyek szerint a kiindulási anyagokat in sitii állítjuk elő, vagy melyek során egy kiindulási anyagot a reakciófeltételek mellett származékból nyerünk, és/vagy izomerkeverék vagy tiszta izomer formájában adagoljuk be.
A találmány tárgyai továbbá az (I) képletű sót tartalmazó gyógyszerkészítmények, ill. eljárás gyógyszerkészítmények előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy az (I) képletű vegyületet szokásos segéd- és/vagy pótanyagokkal elegyítjük.
Az (I) képletű vegyületeket tartalmazó, találmány szerinti gyógyszerkészítmények olyan készítmények, melyek melegvérűeknek enterális, valamint orális vagy rektális és parentális beadásra, valamint topikus alkalmazásra szolgál, és melyek a farmakológiai hatóanyagot önmagukban vagy gyógyszerészetileg felhasználható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajától, korától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazási módtól függ.
Megfelelő dózis-egységformák orális adagoláshoz pl. a tabletták, burkolt tabletták (préselt burkolatú tabletták), drazsék és kapszulák, melyek 50-300 mg, előnyösen 100-250 mg diclofenac-kodeinsót tartalmaznak. Rektális alkalmazásra szolgáló kúpok és kapszulák 50-200 mg, előnyösen 50-150 mg diclofenac-kodeinsót tartalmaznak. A dózis-egységformát naponta 1-3-szor olyan mennyiségben adjuk, ami felnőtt páciensek esetén 150-300 mg diclofenac-kodein napi adagnak, ill. gyermekek esetén kornak és testsúlynak megfelelően csökkentett adagnak felel meg.
A perorálisan felhasznált dózis-egységformákban a két, hatóanyagként felhasznált vegyület tartalma együttesen előnyösen 20% és 90% között van. Tabletták vagy drazsémagok előállításához a hatóanyagot kombináljuk pl. szilárd, poralakú hordozóanyagokkal, mint tejcukor (laktóz), szacharóz, szorbit, mannit keményítőkkel, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriaporral vagy citruspulpporral, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy polivinil-pirrolidonnal, adott esetben kísérőanyagok hozzáadásával, mint magnézium- vagy kalcium-sztearát vagy polietilénglikolok, mint nagy diszperzitású kovasav. A drazsémagokat azután például koncentrált cukoroldatokkal, melyek pl. még gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben feloldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk, pl. a különböző hatóanyagdózisok jelölésére. Orális dózis-egységformáknak alkalmasak továbbá a zselatinból készült öszszezárható kapszulák, valamint a zselatinból és lágyítóanyagból, mint glicerin, készült lágy, zárt kapszulák. Az első a hatóanyagot előnyösen granulátumként tartalmazza kísérőanyagokkal keverve, mint talkum vagy magnézium-sztearát és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátrium-metabiszulfit (Na2S2O2) vagy aszkorbinsav. A lágy kapszulákban a hatóanyagok előnyösen a megfelelő folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolok, vannak feloldva, vagy szuszpendálva, amelyekhez stabilizátorok ugyancsak adhatók.
Rektális felhasználásra dózis-egységformaként pl. olyan kúpok jönnek szóba, melyek a kombinált hatóanyagsóból, megfelelő olvadáspontú természetes vagy szintetikus triglicerid alapú kúp-alapanyagból (pl. kakaóvaj), polietilénglikolokból vagy megfelelő magasabb zsíralkoholokból állnak, valamint rektális zselatinkapszulák, melyek a hatóanyag és polietilénglikolok kombinációját tartalmazzák.
Parenterális alkalmazásra, elsősorban a hatóanyag oldatai alkalmasak, továbbá szuszpenziói, mint megfelelő olajos injekciószuszpenziók, melyekhez megfelelő lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, mint zsíros olajok, pl. szezámolaj vagy szintetikus zsírsavészterek, pl. etiloleát vagy triglicerid, használunk fel, vagy vizes injekciószuszpenziók, melyek viszkozitásnövelő anyagokat, pl. nátrium-karboxi-metilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
Helyileg felhasználható gyógyszerkészítményként elsősorban krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok jönnek szóba, melyek kb. 0,5%-tól kb. 20% hatóanyagot tartalmaznak.
A krémek olaj-vízben emulziók, melyek több mint 50% vizet tartalmaznak. Olajos alapnak elsősorban zsíralkoholokat, pl. lauril-, cetil- vagy sztearilalkohol, zsírsavakat, pl. palmitin- vagy sztearinsav, folyékony, illetve szilárd viaszokat, pl. izopropilmirisztát, gyapjú3
HU 209 308 Β zsír, méhviasz és/vagy szénhidrogéneket, pl. vazelin (petrolátum) vagy paraffinolaj, használunk fel. Emulgátorként túlnyomórészt hidrofil tulajdonságú felületaktív anyagok jönnek szóba, mint megfelelő nem ionos emulgátorok, pl. polialkoholok zsírsavészterei vagy ezeknek etilénoxid-adduktumai, mint poliglicerin-zsírsavészter, vagy megfelelő ionos emulgátorok, mint zsíralkohol-szulfátok alkálifémsói, pl. nátrium-laurilszulfát, nátrium-cetil-szulfát vagy nátrium-sztearilszulfát, melyeket szokásos módon zsíralkoholok, pl. cetilalkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében használunk fel. A vízfázis adalékai többek között olyan anyagok, melyek a krém kiszáradását csökkentik, pl. polialkoholok, mint glicerin, szorbit, propilénglikol és/vagy polietilénglikolok, továbbá tartósítószerek, illatanyagok stb.
A kenőcsök víz-olajban emulziók, melyek max. 70%, kiváltképpen azonban kb. 20-50% vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. Zsírfázisként elsősorban olyan szénhidrogének, pl. vazelinok, paraffinolaj és/vagy keményparaffin, jönnek szóba, melyek a vízmegkötőképesség javítására kiváltképpen alkalmas hidroxivegyületeket, mint zsíralkoholok vagy ezek észterei, pl. cetilalkohol vagy gyapjúzsíralkoholok, ill. gyapjúzsír, tartalmaznak. Az emulgátorok megfelelő lipofil anyagok mint szorbitánzsírsavészterek (Spans), pl. szorbitánoleát és/vagy szorbitánizosztearát. A vízfázis adalékai többek között nedvességtartó anyagok, mint polialkoholok, pl. glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilénglikol, valamint tartósítószerek, illatanyagok stb.
A zsíros kenőcsök vízmentesek, és alapként különösen szénhidrogéneket tartalmaznak, pl. paraffin, vazelinok és/vagy folyékony paraffinok, továbbá természetes vagy részben szintetikus zsírokat, pl. kókuszzsírsavtriglicerid, vagy kiváltképpen keményített olajokat, pl. hidrogénezett földimogyoró- vagy ricinusolaj, továbbá a glicerin zsírsav-parciálésztereit, pl. glicerinmono- vagy -disztearát, valamint pl. a kenőcsökkel kapcsolatban említett, a vízfelvevő képességet fokozó zsíralkoholokat, emulgátorokat és/vagy adalékokat.
A paszták olyan váladékabszorbeáló port tartalmazó krémek és kenőcsök, mint fémoxidok, pl. titánoxid vagy cinkoxid, továbbá talkum és alumínium-szilikát, melyeknek az a feladatuk, hogy a képződő nedvességet vagy váladékot megkössék.
A habokat nyomástartó edényekből adagoljuk, és ezek aerosol formájú, folyékony, olaj-vízben emulziók, ahol halogénezett szénhidrogéneket, mint klór-fluór(rövidszénláncú)alkánok, pl. diklór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-etán, használunk fej hajtógázként. Olajfázisnak többek között szénhidrogéneket használunk, pl. paraffinolaj, zsíralkoholokat, pl. cetilalkohol, zsírsavésztereket, pl. izopropil-mirisztát és/vagy egyéb viaszokat. Emulgátorként többek között ezeknek túlnyomórészt hidrofil tulajdonságú keverékeit használjuk, mint polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter (Tweens), és ezeknek túlnyomórészt lipofil tulajdonságú keverékeit, mint szorbitán-zsírsavészter (Spans). Ehhez jönnek a szokásos adalékok, mint tartósítószerek stb.
A tinktúrák és oldatok többnyire vizes-etanolos alappal rendelkeznek, amihez többek között polialkoholokat, pl. glicerin, glikolok és/vagy polietilénglikol, mint nedvességtartó anyagokat a párolgás csökkentésére, újrazsírozó anyagokat, mint rövid polietilénglikol zsírsavészter, azaz vizes elegyben oldódó, lipofil anyagokat a bőrtől etanollal elvont zsíranyagok pótlására és, ha szükséges, egyéb segéd- és adalékanyagokat adunk.
A helyileg felhasználható gyógyszerkészítmények előállítása önmagában ismert módon történik, pl. a hatóanyag oldásával vagy szuszpendálásával az alapban vagy annak egy részében, ha szükséges. A hatóanyag oldatként való feldolgozása során azt rendszerint emulgálás előtt a két fázis egyikében oldjuk fel; szuszpenzióként való feldolgozás során emulgálás után adjuk hozzá. A hatóanyag-koncentráció kb. 0,5-10, pl. 0,5-5 súly%.
A következő példák illusztrálják a fent leírt találmányt. Ezeket terjedelmükben azonban semmilyen módon nem kell korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokban, a nyomásokat mbar-ban adjuk meg.
1. példa:
a) 17,84 g kodeint gömblombikban, ami vízfürdőn 1300 ml étert tartalmaz, feloldunk. Ehhez az oldathoz 500 ml éterben feloldott 17,65 g {2-[(2,6-diklór-fenil)amino]-fenil}-ecetsavat adunk, és az étert, mint oldószert, részben desztillációval eltávolítjuk, miközben a lombik falán kemény kristálykéreg képződik. Az éter teljes mennyiségének kb. 100 ml-re való csökkentése és a reakcióelegy 5 °C-ra való hűtése után a lombik tartalmát nuccs-szűrővel leszűqük, a csapadékot éterrel többször mossuk, és 40 °C-on nagyvákuumban való szárítás után szitáljuk (szitaméret 180 μ).
A {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav kodeinsójának 162-165 °C olvadáspontú, színtelen kristályait kapjuk.
b) A szabad kodeinbázist a következőképpen kapjuk:
25,00 g kodein-foszfátot 100 ml jeges vízben (jég/víz keverék) feloldunk, és az oldatelegyet koncentrált nátronlúggal lúgosra állítjuk. A keletkezett gyantás maradékot éterben felvesszük, és ismét (kétszer) koncentrált nátronlúgot és vizet adunk hozzá, míg két tiszta fázist kapunk. A vizes fázist többször (3x) éterrel extraháljuk, és minden összevegyült szerves fázist magnézium-szufáton szárítjuk, majd ezt követően vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot petroléterrel összekeverjük, és nuccs-szűrővel leszűrjük. Megkapjuk a 155-156 °C olvadáspontú szabad kodeinbázist.
2. példa
3,18 g {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsavnátriumsót keverés közben 100 ml vízben 65 °C-on feloldunk. Az oldatot keverés közben jégfürdővel hirtelen 40 °C-ra hűtjük, és azonnal 50 ml vízben feloldott 4,0 g kodein-foszfáttal elegyítjük. A keletkezett szuszpenziót keverés közben 0 °C-ra hűtjük, és leszűrjük. A csapa4
HU 209 308 B dékot 10 ml forró vízzel eldörzsöljük, a szuszpenziót 10 percig keverjük, és leszűrjük. A kapott szűrési maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. A {2-[(2,6diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav kodeinsója 162165 ’C-on olvad.
3. példa
3,69 g {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsavdietil-ammóniumsót keverés közben 70 ml vízben 65 °C-on feloldunk. Az oldatot 40 ’C-ra hűtjük, és 30 ml vízben feloldott 3,97 g kodein-foszfáttal elegyítjük. A kivált kristályokat leszűijük, és 10 ml forró vízzel eldörzsöljük. A szuszpenziót még egyszer leszűrjük, és a kapott szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk.
A {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav kodeinsója 162-165 ’C-on olvad.
4. példa: Filmtabletták előállítása
400 g diclofenac-kodeinsót 480 g dikalcium-foszfáttal, 280 g kukoricakeményítővel és 48 g kolloid szilícium-dioxiddal jól elkeverünk. A keveréket 1216 g ionmentes vízben feloldott 64 g hidroxi-propil-cellulózzal (Klucel L) erre alkalmas készülékben porlasztva granuláljuk és megszárítjuk. A megszárított granulátumot 1 mm-es szitán leszitáljuk. Ezt követően a leszitált granulátumhoz hozzákeverünk még 225 g nátriumkarboxi-metil-keményítőt (Primojel), 20 g kolloid szilícium-dioxidot és 8 g magnéziumsztearátot. A kész keveréket ismert módon 340 mg súlyú tablettákká préseljük. A tabletták hosszúkás alakúak, és törési horonnyal rendelkeznek. Ezt követően a tablettamagokat bevonattal látjuk el. Ez arra szolgál, hogy a tablettát könnyen lenyelhetővé tegyük. E célból tablettánként 10 mg lakkanyagot (nem gyomorrezisztens) ismert módon erre alkalmas készülékben felviszünk. Ehhez hidroxi-propilmetil-cellulózt (Pharmacoat), polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter (Tween), titán-dioxidot és talkumot ionmentesített vízben feloldunk, ill. szuszpendálunk.
A bevont tabletta vízben, ill. fiziológiai közegben gyorsan szétesik, és a hatóanyagokat szabaddá teszi.
db 350 mg-os filmtabletta tartalmaz:
100 mg diclofenac-kodeinsót.
5. példa: Kúpok előállítása
A legfinomabbra őrölt diclofenac-kodeinsót olvasztott kúpalapanyagban (keményzsír, Ph. Eur. III. kötet, hidröxilszám ) szuszpendáljuk. Zsírban oldódó színezőanyagok (pl. klorofill) vagy festékpigmentek hozzáadhatok. A szuszpenziót ismert módon formákba öntjük. Ezeket a formákat műanyagból előformázzuk, és összehegesztés után csomagolásként szolgálnak, vagy a formák fémből vannak. Ebből a kúpokat hűtés után kioldjuk, és fóliába hegesztjük be. A kúpok rendszerint torpedó formájúak, fehérek vagy színezettek, és súlyuk kb. 2 g. Rektális alkalmazása után a kúpok elolvadnak, és a bennük foglalt hatóanyagokat szabaddá teszik.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű, {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav kodeinsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]fenil}-ecetsavat vagy ennek egy, az (I) képletű sótól különböző bázikus sóját kodeinnel vagy ennek egy sójával reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kodeinnek vagy ennek egy sójának legalább ekvimoláris mennyiségét használjuk fel.
HU912768A 1990-08-23 1991-08-22 Process for producing codeine salt of substituted carboxylic acid HU209308B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273590 1990-08-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912768D0 HU912768D0 (en) 1992-01-28
HUT60501A HUT60501A (en) 1992-09-28
HU209308B true HU209308B (en) 1994-04-28

Family

ID=4240432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912768A HU209308B (en) 1990-08-23 1991-08-22 Process for producing codeine salt of substituted carboxylic acid

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5190947A (hu)
EP (1) EP0472501B1 (hu)
JP (1) JPH04257587A (hu)
KR (1) KR920004391A (hu)
AT (1) ATE137753T1 (hu)
AU (1) AU652951B2 (hu)
CA (1) CA2049649A1 (hu)
DE (1) DE59107784D1 (hu)
DK (1) DK0472501T3 (hu)
ES (1) ES2086515T3 (hu)
FI (1) FI96421C (hu)
GR (1) GR3019872T3 (hu)
HU (1) HU209308B (hu)
IE (1) IE72479B1 (hu)
IL (1) IL99213A (hu)
NO (1) NO179175C (hu)
NZ (1) NZ239495A (hu)
PT (1) PT98731B (hu)
TW (1) TW225536B (hu)
ZA (1) ZA916642B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2072462T3 (es) * 1991-02-07 1995-07-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Nuevas sales del acido 2-(2,6-dicloroanilino)fenilacetico, procedimiento para su elaboracion y uso de las mismas en preparados farmaceuticos de uso topico.
FR2708611B1 (fr) * 1993-07-29 1995-10-27 Meram Lab Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
DE19607395C2 (de) * 1996-02-28 2002-11-21 Lohmann Therapie Syst Lts Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
CA2304722C (en) * 1997-09-25 2005-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Acidic addition salts of morphine alkaloids and the application thereof
BR0210179A (pt) * 2001-06-05 2004-04-27 Control Delivery Sys Inc Compostos analgésicos de liberação sustentada
AU2002350207A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Control Delivery Systems, Inc. Topical delivery of codrugs
US8840928B2 (en) * 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
TW200500067A (en) * 2003-01-21 2005-01-01 Control Delivery Sys Inc Salts of codrugs and uses related thereto
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US20090291121A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Symrise, Inc. Capsule and coated capsules as a delivery system for dietary supplements and therapeutic materials
PT2405748T (pt) 2009-03-12 2018-11-23 Cumberland Pharmaceuticals Inc Administração de ibuprofeno intravenoso
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2013112456A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Controlled release formulations for the induction and proliferation of blood cells
US9072710B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Injectable ibuprofen formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA537946A (en) * 1957-03-12 J. Lewenstein Mozes Process for preparing improved compounds having narcotic effect
US936254A (en) * 1908-01-06 1909-10-05 Belden Mfg Co Attachment for telephones.
DE377588C (de) * 1922-08-29 1923-06-22 O Hinsberg Dr Verfahren zur Darstellung einer salzartigen Verbindung des Codeins
US2628185A (en) * 1949-04-01 1953-02-10 Lewenstein Mozes Juda Analgesic compounds and compositions
US3895063A (en) * 1965-04-08 1975-07-15 Ciba Geigy Corp Substituted Anilino Benzyl Alcohols
FR2051482B1 (hu) * 1969-04-04 1973-06-08 Rabot Ets David
CA964192A (en) * 1970-07-21 1975-03-11 Roy H. Reiner Long-acting narcotic antagonist formulations containing pamoate salts of dihydronormorphinone
FR2257606B1 (hu) * 1974-01-10 1978-02-24 Sumitomo Chemical Co
US4176186A (en) * 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
DE2935776A1 (de) * 1979-09-05 1981-04-16 Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
CH664085A5 (de) * 1985-02-08 1988-02-15 Ciba Geigy Ag Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung.

Also Published As

Publication number Publication date
FI913949A (fi) 1992-02-24
PT98731B (pt) 1999-01-29
US5190947A (en) 1993-03-02
NO179175B (no) 1996-05-13
EP0472501B1 (de) 1996-05-08
NO179175C (no) 1996-08-21
KR920004391A (ko) 1992-03-27
HU912768D0 (en) 1992-01-28
CA2049649A1 (en) 1992-02-24
EP0472501A3 (en) 1993-02-24
FI96421B (fi) 1996-03-15
DK0472501T3 (da) 1996-05-28
PT98731A (pt) 1992-07-31
AU652951B2 (en) 1994-09-15
GR3019872T3 (en) 1996-08-31
IL99213A (en) 1995-07-31
DE59107784D1 (de) 1996-06-13
TW225536B (hu) 1994-06-21
EP0472501A2 (de) 1992-02-26
ES2086515T3 (es) 1996-07-01
JPH04257587A (ja) 1992-09-11
NO913295D0 (no) 1991-08-22
ATE137753T1 (de) 1996-05-15
FI913949A0 (fi) 1991-08-21
AU8268591A (en) 1992-02-27
IL99213A0 (en) 1992-07-15
IE912973A1 (en) 1992-02-26
NZ239495A (en) 1997-05-26
ZA916642B (en) 1992-04-29
FI96421C (fi) 1996-06-25
NO913295L (no) 1992-02-24
HUT60501A (en) 1992-09-28
IE72479B1 (en) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209308B (en) Process for producing codeine salt of substituted carboxylic acid
DK168934B1 (da) Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne
EP0145228A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP0159194A2 (en) Iron 3-hydroxypyrone or 3-hydroxypyridone complexes and pharmaceutical compositions containing them
JPH04502462A (ja) 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法
JPS6117574A (ja) カルシウム拮抗活性のある１‐〔ビス‐（４‐ルオロフエニル）‐メチル〕‐４‐（３‐フエニル‐２‐プロペニル）‐ヘキサヒドロ‐１ｈ‐１，４‐ジアゼピンとその製法及びそれを含有する医薬組成物
US4772589A (en) Etoposide solution in NMP
JPS58164583A (ja) フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体
JPS6054316A (ja) 虚血性心臓疾患治療剤
HU187626B (en) Process for preparing vincamine saccharinate
JPH0365338B2 (hu)
EP0037187B1 (en) Salts and aqueous solutions of 6-methylamino-4-oxo-10-propyl-4h-pyrano(3,2-g)-quinoline-2,8-di-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such salts and solutions
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
NL8101987A (nl) De verbinding 4-amino-1-beta-d-ribofuranosyl-1h-imidazo/4.5-c/-pyridine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan; farmaceutisch preparaat.
JPS62294616A (ja) 抗真菌用薬剤
US3558600A (en) Alkyl sulfate salts of 1-(p-chlorobenzhydryl)-4-methylhomopiperazines
JPH0333715B2 (hu)
US3966960A (en) 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionic acid as an inhibitor of platelet aggregation
JPH06279432A (ja) 新規な化合物および該化合物を有効成分とする抗癌剤
FR2527605A1 (fr) Derives de piperazine, procede de fabrication et medicaments en resultant
EP0449722B1 (fr) Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés
JPS5855478A (ja) エチレンジアミン誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤
US7001886B2 (en) Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate
JPS6056974A (ja) 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤
JPH0260648B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee