DE3205149A1 - 3-(4-phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-propansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-(4-phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-propansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel

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DE3205149A1 DE19823205149 DE3205149A DE3205149A1 DE 3205149 A1 DE3205149 A1 DE 3205149A1 DE 19823205149 DE19823205149 DE 19823205149 DE 3205149 A DE3205149 A DE 3205149A DE 3205149 A1 DE3205149 A1 DE 3205149A1
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Description

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 10290/82 - Seite <Γ
Be schre ibung
Die Erfindung betrifft 3-(4-Phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat.
Die antitussive Wirkung von 3-(4-Phenylpiperzanin-1-yl)-1,2-propandiol ist bekannt; vgl. P.R.B. Noel/ Arzn.Forsch. 19 (8) 1246 (1969); Cartwright T.K., Paterson J.L., J. Pharm. Pharmacol. 23 (Suppl.) 247 S (1971). Seine therapeutische Anwendung/ insbesondere bei parenteraler Verabreichung, ist jedoch wegen sein Toxizität und seiner Nebenwirkungen auf das kardiozirkulatorische System begrenzt.
Diese Nachteile werden durch die Titelverbindung mit allgemeinen Strukturformel (I):
N^CH0-CH-CH0 \ 2 ι ι 2
OH
OH
CH9-CH9-CH9SO-,
(D
vermieden.
Die Verbindung I ist ein farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 160 - 162° C, das in Wasser sehr gut löslich (zu mehr als 20 %.) und in wässriger Lösung stabil ist.
] "::.f:V.;::r'-: 3205U9
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 10290/82 - Seite /^
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel mit antitussiver Wirkung, die 3-(4-Phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-i-propansulfonat (I) enthalten, bzw. die Verwendung der' genannten Verbindung als antitussives Mittel. In pharmakologischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß 3- ( 4-Pheny1-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1"Propansulfonat (I) bei gleicher Dosierung eine Toxizität aufweist, die deutlich niedriger als diejenige des 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2-propandiols ist, wobei ihre pharmakologische Wirkung als antitussives Mittel gleich oder größer ist und geringere Nebenwirkungen auf kardiozirkulatorische System auftreten.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Titelverbindung durch Umsetzung von 3- Öheophyllin-7-yl)-1-propansulfonsäure mit 3-(4-phenylpiperazin-i-yl)-1,2-propandiol in einem geeigneten Lösungsmittel.
Im folgenden wird die Herstellung der Verbindung der Erfindung anhand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels näher erläutert:
30,1 g (0,1 Mol) 3-(Theophyllin-7-yl)-1-propansulfonsäure werden unter Rühren zu 23,7 g (0,1 Mol) 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2-propandiol in 2500 ml Ethylalkohol gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt; die Lösung wird heiß filtriert und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag der Titelverbindung I wird filtriert und wiederholt aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man einen Schmelzpunkt von 160-162° C erhält.
Die Absorptionsmaxima der Verbindung in wässriger Lösung betragen 233 nm (ε=21.000) und 274 nm (ε=28.000).
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 10290/82 - Seite
Pharmako-toxikologische Versuche mit der Titelverbindung I ergaben die folgenden Ergebnisse:
Die akute Toxizität bei oraler und subkutaner Verabreichung bei männlichen und weiblichen Mäusen von 3-(4-Phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,Z-propandiöl-S-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat (I) in Vergleich zu derjenigen des 3-(4~Phenylpiperazin-1-yl)-1f2-propandiols (II) ergibt sich aus der folgenden Tabelle 1.
Tabelle 1
DL 50 in g/kg Körpergewicht, statistische Zuverlässigkeitsgrenzen 95 %
oral subkutan
Verbindung männl. weibl. männl. weibl.
I 1,43 1,59 größer als 1,5
(1,00-1,87) (1,11-2,29)
II 0,67 0,62 0,76 0,72
(0,65-0,69) (0,43-0,90) (0,40-1,43) (0,42-1,22)
I: 3-(4-Phenyl-1-piperäzinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl) -1 -propansulfonat .
II: 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2-propandiol.
Die antitussive Wirkung wurde mittels des Zitronensäure-Aerosoltests am Meerschweinchen bestimmt (Iolanpaan-Hekkila J.E. Jalonen, K. Vartiainen, A. Acta Pharmac. 25, 333 (1967).
Μ α χι»Λ 4 n nt «
3205U9
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 102 90/82 - Seite
Bei oraler und subkutaner gleicher Dosierung erwies- sich die antitussive Wirkung der Verbindung I als gleich bzw. bis zu 1,5 mal größer als diejenige der Verbindung II.
Wegen ihrer niedrigeren akuten Toxizität weist die Verbindung I daher einen wesentlich günstigen therapeutischen Index als die Verbindung II auf .
Die Nebenwirkungen der Verbindung I im Vergleich zu der Verbindung II auf das kardiozirkulatorische System wurden an der anästhetisierten Ratte nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht untersucht. 10 Minuten nach ihrer Verabreichung bewirkte die Verbindung II eine signifikante Verringerung, im Ausmaß von 20 - 30 %, des systolischen Drucks, des diastolischen Drucks und der Herzschlagfrequenz, wogegen bei gleicher Dosierung und innerhalb des gleichen Zeitraums die Verbindung I keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu Kontrolltieren ergab.
Die Verbindung der Erfindung kann in der menschlichen Therapie bei Dosierungen zwischen 10 mg und 500 mg eingesetzt werden. Sie wird in Form von Dosierungseinheiten wie Trinkampullen, Tropfenzubereitungen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Aerosolen konfektioniert, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Träger oder Excipienten.

Claims (6)

Ί". VE IV-:": V-- 3205H9 GLAWE, DELFS, MOLL & PATTTNHR °~"»:~ "PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PAlENTAMT A. Menarini S.A.S. Firenze / Italien 3- (4-Phenyl-l-piperazinio-1 ■ -yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel. ρ 10290/82 M/bo RlCHARO GLAWE DRHNCi WALTER MOLL DIPL.- PHYS. DR. PER NAT ÖFF. BEST. DOLMETSCHER MÜNCHEN 26 POSTFACH 162 LIHBHERRSTR. 20 TEL. (089)2265 48 TELEX 5 22 505 SPEZ TELECOPIER (O 89) 22 39 38 HAMBURG KLAUS DELFS DIPL-ING. ULRICH MENGDEHL DIPL CHEM. DR. Rl R. NAT. HEINRICH NIEBUHR DIPL.-PHYS. DR. PHIL HABIL 2000 HAMBURG 13 POSTFACH 25 70 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 58 TEL (040) 410 20 08 TELEX 2129 21SPEZ Patentansprüche
1. 3- (4-Phenyl-i-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyH'in-7-yl)-1-propansulfonat.
2. Arzneimittel mit antitussiver Wirkung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 in Dosierungseinheiten zwischen 10 mg und 500 mg für die menschliche Therapie.
4. Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Trinkampullen, Tropfenzubereitungen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Aerosolen konfektioniert ist.
■* *1 tt · t» Γ «war
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 10290/81 - Seite ]ί
Ί-
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(Theophyllin-7-yl)-1-propansulfonsäure mit 3-(4-Phenylpiperazin-i-yl)-1,2-propandiol in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das eingesetzte Lösungsmittel teilweise oder vollständig entfernt, den erhaltenen Niederschlag isoliert und ihn gegebenenfalls aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert .
DE19823205149 1981-02-25 1982-02-13 3-(4-phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-propansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel Granted DE3205149A1 (de)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
IT1217950B (it) * 1988-06-28 1990-03-30 Dott Formenti Ind Chimica E Fa Sali di (r,s) 3 (4 fenil 1 piperazinil) 1,2 propandtolo
IT1231158B (it) * 1989-07-20 1991-11-19 Dompe Farmaceutici Spa Procedimento per la risoluzione ottica della dropropizina.
DE3938123A1 (de) * 1989-11-16 1991-05-23 Diehl Gmbh & Co Treibladungsanzuender
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470012B2 (de) * 1963-10-08 1976-04-29 Les Laboratoires Bruneau & Cie., Paris Papaverinsalz der 7-theophyllin-n- propan-omega-sulfonsaeure

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3163649A (en) * 1964-12-29 Substituteb phenyl-piperazine
GB938646A (en) * 1961-03-16 1963-10-02 Henri Morren New piperazine derivatives
FR1554628A (de) * 1967-05-23 1969-01-24

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470012B2 (de) * 1963-10-08 1976-04-29 Les Laboratoires Bruneau & Cie., Paris Papaverinsalz der 7-theophyllin-n- propan-omega-sulfonsaeure

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arzn. Forsch. 19, 1969, 1246 *

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Publication number Publication date
YU44007B (en) 1990-02-28
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DK79982A (da) 1982-08-26
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ES8302680A1 (es) 1983-02-01
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GR76060B (de) 1984-08-03
SE440503B (sv) 1985-08-05
FR2500455B1 (de) 1984-04-27
US4372958A (en) 1983-02-08
DE3205149C2 (de) 1991-04-18

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