SE461014B - Farmaceutiska kompositioner verksamma vid koronarhjaertsjukdom och hypertension - Google Patents

Description

4610014 atomer, eller (C1_,¿)alkyl substituerad med en 5- eller ó-ledig hetero- cyklisk ring, som innehåller en heteroatom vald bland kväve, syre och svavel och som kan innehålla ytterligare l, 2 eller 3 ringkväveatomer, A ' är (C1_6)alkylen, e J 5 am een nu oberoende ä: (cl_6)eu æykloalkyl, (C lkskykloalkylalkyl, hydroxí(C2_6)alkyl, (C 3_¿)alkoxialkyl, hydroxi(C4_8)alkoxíalkyl, amino(C2_6)alkyl, (C 1_,¿)alkylamin0(C2_6)alkyl, <11((c1_,¿)e1i Rw och Ru tillsammans med kväveatomen bildar en 5-, 6- eller ï-ledig l0 heterocyklisk ring, som kan innehålla en ytterligare heterokomponent vald bland syre, svavel och en grupp :N-R 12, vari R n är (C Hpalkyl, 6 är väte, halogen, (Chqlalkyl, (C1_¿)alkoxi, (Cbßalkyltio, (Cl_¿)alkyl- sulfonyl, trifluormetyl, nitro, hydroxi, azido, amino, (Cbuhlkylamino, d1[(c¿_4)e1ky1)amme, (cbyalkeneyiemine, (cwnrerbemexi, emmeker- 15 bonyl, trífluormetoxi, cyano, sulfamyl, (Cbßalkylsultamyl eller di((C1_“)- alkyl ]sulfamyl, och X är syre eller svavel, i form av fri bas eller ett iarmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, och B) ett B-adrenoceptorblockerande medel och/eller 20 C) ett vasodilaterande nitrat, nedan kallad en komposition enligt uppfinningen.

Komponenterna A), B) och C) i kompositlonen är allmänt kända. Särskilt föreningarna med formeln l är kända från t.ex. europeiska patentpublikationen EP 150 (ansökan 781001616), brittiska patentpublikationen 20 41358 (ansökan 25 7903112) och brittiska patentpublikationen 20 37 766 (ansökan 7943113). l var och en av de ovan angivna grupperna för den aktiva komponenten A) i formeln l har alkyl med l till 6 kolatomer företrädesvis I till I: kolatomer, särskilt 1 till 2 kolatomer. Varje alkyl-, alkoxi-, alkyltio- eller alkylsulfonylgrupp med l till 4 kolatomer har företrädesvis l till 2 kolatomer. Hydroxi-, alkoxi-, 30 hydroxialkoxi-, amino- eller alkylaminogruppen i hydroxialkyl-, alkoxialkyb, hydroxialkoxialkyb, aminoalkyl- eller alkylaminoalkylresten i COOR7 är företrä- desvis inte bunden till u-kolatomen och är företrädesvis bunden till den bortre terminen keieremen. varje nydrexieikyr, elkexieikyr, hyarexieikexiemyb, aminoalkyl- eller alkylamínoalkylgrupp har företrädesvis en etylen- eller pro- 35 pylenrest substítuerad med hydroxi, alkoxi, hydroxíalkoxi, amino eller alkylamino. Alkylresten i cykloalkylalkyl är lämplígtvís metyl. Halogen innebär fluor, klor eller brom och är särskilt klor. Cykloalkyl eller cykloalkylresten i 10 15 461 014 cykloalkylalkyl är lämpligtvis cykløpropyl, cyklcpentyl eller cyklohexyl. Multipel- bindningen i alkenyl, alkynyl eller fenylalkenyl i R 1 eller COOR7 sitter företrädesvis inte i raw-ställning. Alkenyl eller alkynyl har företrädesvis 3 till 5 kolatomer. Alkenyl är lämpligtvis allyl eller 2-metylallyl. Alkynyl är lämpligtvis propynyl. Fenylalkenyi har företrädesvis trans-konfiguration och är t.ex. cin- namyl. När R l är eventuellt substituerad fenylalkyl, är fenylgruppen företrädes- vis osubstituerad. När íenylgruppen är di- eller tri-substituerad, är substituenter- na företrädesvis lika. När R7, Rs eller R innehåller en heterocyklisk ring, kan denna vara t.ex. furyl, tienyl, pyrrolyl, tiašolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperidinyl, morfolinyl eller triazinyl.

När R 10 och R U tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en heterocyklisk ring, är denna företrädesvis mättad och kan Lex. vara pyrrolidin, piperidin, piperazin, N-alkylpiperazim moríolin, azepan, diazepan eller N-alkyl-diazepan.

Rz är lämpligtvis identiskt lika som R 5.

R6 är lämpligtvis halogen, alkyl eller alkoxi, eller väte och angränsar lämpligtvis till dihydropyridinresten. 461 014 z. o z mzu ~ zmmu. z~ äzu. oou N .mzuo z~ .Nmuo oou nzu m m m=ou~mu / v m m mzu mzwuoou z~ ïmu. oou mmu m o \ mzu _ mzoußzu/ q o z mmu mzNuoou zN äzu. oou flzu m u. mmu __ o m mzu mzouou mmuoou mmu z o u w z mmu ~ .mzuo =u~=uoou zu “nu m .m v m z mmu m=~uoou zu mzu m u o o m mzu mzNuoou zu flmu m n z. o z mzu mzuNow mzwuoou mao m N v o z mmu åLToou zu mmu m H z z om mm om nu Nm m ë wsšozom .wmvcwÉm .coïøuczzuzaozvanš .öm ...ocoflïoa .öwcm .A .än ._ :Bëuou wøE .äwczcvuæw uwcmnæw cm: ^< .måcocoaëcx Eow 461 014 G mmuoou mmuoou q 3 man 96.80 mmuoøu Q S man m=~uoou .wmuoou q 3 mzwufimu m m / N ~ m mu muoou \z A :Beau nu ...ü fö wufiö/ flmu mm~uoou \z~ .wmuv oou mmu 3 m5 . mmwuNmU/ nmu m=~uoou \ z~ än: oou mmu 3 mmu få m=~uoøu ~ Anno. z~ 36. oou mmm 2 36 mmwuøou N Åmmë z~ 36, oou mä i 36 N 35. zN 36. oou ~ ïmuv zN ^~m8 oou mmu 3 mm Fm mm Nm .a wcmcflšë 461 014 m Hu«« mao mmwuooo mmfluoou mao om m m m=o mmmuoou mm~uoou mmu m~ w ~u|> mmu mm~uoou mm~uoou man ww w ~muo|m flmu mm~uoou mm~uooo man ß~ m m mmu nmuoou mmuoou mmu mw o Hu|ß mmu mmuoou mmooou mmu mm w m mmu «.m=uvuoou n.m=u.uoou mmu QN w m mao . mmmuocu mm~uoou flmu m~ o = man m=~uoou mmfluoou man «~ o = .mun mmwu~muoow ~=uoou fimu _ HN o m mmm mmuoou mmwu|~^~muvoou man °~ o m Åflww m=~uoou mæwuoou Aaw md x wa mm J nu Nm :_ wäëmë 461 014 m mmu .fimuoou mmuoou mao m ~« m mmu mmuoou ~^mmuvmu~muoou man m mm = mmu m=~uoou nmuou mmm m om = mmu mm~uoou mmuou mmm m . mm m man nmuoo mmuou »zu m mm Hu|« mmo m=~uou mm~uou mmu = »N m man mmwoou m=~uou mmu = mn Hu|> mmu . mm~uou mmwuou mmu = mm mmuonm mmm mm~uou mmwuoo mao m «~ m mmu mmuou mmuou mmo m mm Huiß mmu nmuou mmuou mmu m Nm m mmv mfimzuvuou m.mmuvuou "mo m Am mm mm 461 D14 v Q m man ~^m:uv=uoou m=uo~.~=u.oou n=u m um v 0 m man mmuoou fí>@vroou man m mm q o = ~=u mmuoou m=~uø~.~mu.oou man .m vw « o m «=u nmuooo ~.~mu.muo~.~muvoou man m wm . « o m mmm flmuoou mmuo~.~muVoou mao = Nm « o m man mmuoou ~.mmu.=uoou man m dm m _ w m mao m=~uoou m=~uo~^~=u.oou »mo m Om w w = mmm . m=~uoou m=~uo~^~=uvoou nmu. m av q o ¶m mmu mm~uoou m=~uo~^~=uvøou man m. av V o m mmu ~^m=uvmu~muoou ~^mmuvmu~=uoou mmu = ßq q o m mmu mñmmuvuoøu ~.~=uvuocu mmu m wq v o m mmu mm~uoou ~^nmu.mu~muoøu man = mv « w m man mmwuooo ~^m=o.mu~muøou mmu m «« m o = mmu m:~uoøu mm~uoou mao m mv m x m mm wm nu ~m m .=w=Eøæm 461 014 ”nu mm~uoou mm~uoou mmu »mmuë 3 mmu mm~uoøu mmwuoou nmu mmu mm nmu mmwuoou mmuoou mmm m S mm wa mm mm .Hm .E wcëohæm 20 461 014 l0 Föredragna kompositioner enligt uppfinningen innehåller en komponent A) med formeln I, vari RI är väte eller (C l_6)alkyl eller R2 och Rs oberoende är (C 1_6)alkyl eller dihydropyridinringen är i ll-ställning i bensoxa- eller -tía- diazolylresten eller X är syre eller R6 är väte eller RB och Ra oberoende är COOR7, CORg eller X Rio COO-A-N \ vari R7, Rs, Rm, R 1 1 och A har den ovan angivna definitionen. R ll Emellertid är R? företrädesvis (Cl_6)alkyl, (C3_6)alkoxialkyl, (C3_7)Cykloalkyl eller (Cflmfienylalkyl, Rs företrädesvis (C l_6)alkyl och företrädesvis är den ena av R m och RI 1 (C 1_6)alkyl och den andra (Cfimßenylalkyl och A är företrädesvis (Cl_2)alkylen.

Särskilt föredragna komponenter A) är sådana med formeln Ia la där R I a är väte eller (C1_6)alkyl, Rza och Rja oberoende är (C1_6)alkyl /Rma Raa och Raa oberoende ar COORk, CORSa eller COO-Aa-N \ R lla vari R7a är (C 1_ 6)alkyl, (C3_6)alkoxialkyl, (C3_7)cykloalkyl eller (C7_ 1 okenylalkyl, är (Cl_6)alkyl, den ena av Rwa och RI la är (Cbshlkyl, den andra är (C7_lo)fenylalkyl och Aa är (C1_2)alkyl_en.

I komponenterna A) med formeln la är företrädesvis den ena av Raa och R “a COORh och den andra CORsan R X l0a _ COO-Åa-N \ eller cooRk, van Rh, Rsa, Aa, Rma och Rue har Rlla R8a 'I 10 15 20 25 30 ° 461 014 11 den ovan angivna definitionen.

Om både R3a och R “a oberoende är COOR7a, är företrädesvis den ena av R3a och R “a (C2_7)alkoxikarbonyl och den andra (Cßfalkoxialkoxikarbonyl, (Caj- -cykloalkoxikarbonyL (C84 pfenylalkoxikarbonyl eller (CZJL-alkoxikarbonyl.

Om den ena av R3a och Rqa är (C2_7)alkoxikarbonyl, och den andra är (C54)- alkoxialkoxikarbonyl eller (Cqqhlkoxikarbonyl, så är företrädesvis högst en av de terminala alkoxigrupperna med åtminstone 4 kolatomer grenad. Föredragna som aktiva komponenter A) är föreningarna med föreningsnumren 7, 21, 22, 39, 41, 05, 48, 51-57 och 59. Särskilt föredragna är föreningsnumren 21, 22, 51, 51: och 55, särskilt 22.

Ett lämpligt B-adrenoceptorblockerande medel B) är t.ex. en förening med en -OCH2C'IHCH2N< -sidokedja bunden via dess l-syreatom direkt till 0- en arylrest, eller en -(|IHCH2N<' -sidokedja bunden via dess l-kolatom direkt O- till en arylrest.

Arylresten kan t.ex. ha upp till 10 kolatomer, exempelvis fenyl eller naftyl, t.ex. læ-indolyl eller l-naftyl, och kan innehålla l eller 2 heteroatomer, _. t.ex. kväve som i indolyl eller kväve och svavel som i tiazolyl. Arylresten kan även ha en eller tvâ ringsubstítuenter, t.ex. acetyl-, allyl-, allyloxi-, amino- karbonylmetyb, cyano-, metyl-, klor-, metoxi-, metoxietyl-, amido-, hydroxi-, nitro-, propinyloxi-, (C1_a)alkanoylamino-, metylsulfamoyl-, morfolino-, metyl- tio-, oxo- och tetrahydrofurylmetyloxi-substituenter.

Arylresten kan även ha en alkylkedja mellan tvâ angränsande kolatomer, varigenom en mättad ring bildas. Exempelvis kan arylrestkärnan vara tetralon eller tetralin.

Aminogruppen i sidokedjan -OCH2(iÉHCH2N< eller O- -(|ZHCH2N< har lämpligtvis en grenkedjig alkylsubstituent med 3 till 7 O- kolatomer, t.ex. isopropyl eller terhbutyl.

Exempel på lämpliga kända B-blockerande medel är Acebutolol, Alpreno- lol, Atenolol, Bufetolol, Bunitrolol, Bunolol, Bupranolol, Labetalol, Metoprolol, Nadoxolol, Oxprenolol, Pargolol, Procinolol, Propranolol, Talinolol, Timolol, Tiprenolol, Tolamolol, Toliprolol, Trimepranol.

Föredragna som aktiva medel B) är föreningar som obetydligt stör den myokardíala kontraktila funktionen och som har obetydlig inverkan på hjärt- l0 15 20 25 30 35 461 014 12 frekvensen, t.ex. föreningar som har' viss grad av inneboende sympatomimetisk aktivitet.

Särskilt intressanta föreningar är: 4-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)indol (Pindolol) och 4-(2-bensoyloxi-3-tert-butylaminopropoxi)-2-metylindol (LT).

Föredragna som aktiva komponenter C) är kända (C l_6)alifatiska alkoholestrar av salpetersyra. Särskilt föredragna är (C3_6)-alifatiska polyol- estrar av salpetersyra, såsom glyceryltrinitrat och mannitolhexanitrat, särskilt _ erytrityltetranitrat och pentaerytritoltetranitrat, speciellt isosorbiddinitrat.

De aktiva ämnena A) och B) kan föreligga i form av fri bas eller i form av salt, t.ex. i syraadditionssaltform.

Den nya kompositionen kan framställas genom ett förfarande som innefattar att man bereder komponenten A) med komponenten B) och/eller komponenten C) i ett renhetstillstånd som är tillräckligt för att godtas farma- ceutiskt. Konventionella farmaceutiska excipienter innefattande bärare och utspädningsmedel kan också beredas med dessa. En komposition som innehåller komponenterna A) och B) är att föredra.

Kompositionen enligt uppfinningen uppvisar farmakologisk aktivitet hos djur och är därför indicerad för användning som ett farmaceutikum, t.ex. för terapi. I synnerhet uppvisar kompositionen enligt uppfinningen kalcium-antago- nisteffekt, såsom visas vid standardförsök, t.ex. enligt följande: En hämning av den kalciuminducerade kontraktionen av isolerade koronarartärer från hund suspenderade i en depolariserande lösning observeras vid en koncentration på ca lfmM till ca lO"8M aktivt medel A) (sätt enligt Godfraind och Kaba, Brit. J. Pharm. 36 [1969] 549-560).

Den komposition som innehåller komponenterna A) och B) uppvisar dessutom en blockerande verkan på de adrenerga B-receptorerna såsom visas vid följande standardförsök.

På isolerat, spontant slående marsvinsatrium (sätt enligt K. Saameli, Helv. Physiol. Acta [1967] CR 219 - CR 221) observeras hämning av den positiva inotropa effekten av adrenalin vid en badkoncentration på ca 10-9 till ca lÖ-GM aktivt medel B). Den komposition som innehåller komponenterna A) och C) uppvisar förutom den kalcium-antagonistiska effekten en relaxerande effekt på arteriell och venös glatt muskelvävnad, såsom visas vid det hemodynamiska standardförsöket med öppet kattbröst i form av en minskning av förspänning och efterspänning. Den komposition som innehåller komponenten A) och komponenten B) och/eller komponenten C) uppvisar antíhypertensiv aktivitet, såsom visas IA 10 15 20 25 30 35 461 014 13 genom en blodtryckssänkande aktivitet vid standardförsök. Exempelvis uppvisar kompositionen en blodtryckssänkande effekt vid Grollmans râttest (se A.

Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol. and Med. 57, 104 (1944)) liksom vid försök utförda på liknande sätt pâ spontant hypertensiva råttor vid subkutan administre- ring av från 0,1 till 10 mg/kg djurkroppsvikt av kompositionen. Kompositionen enligt uppfinningen är därför indicerad för användning vid behandling av koronar hjärtsjukdom, t.ex. Angina pectoris, och hypertension. En indicerad oral daglig dos av aktiv komponent A), t.ex. förening nr 22, är från ca 5 mg till ca 200 mg, särskilt från ca 5 till ca 100 mg, som lämpligtvis administreras i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdosform innehållande från ca 1,25 mg till ca 100 mg, särskilt från ca 1,25 till ca 50 mg av föreningarna eller i form med fördröjd frisättning. Ett indicerat föredraget viktförhâllande mellan aktivt medel A) och aktivt medel B), beräknat på fri-bas-delen därav, är från ca l00:l till ca 1:10, särskilt från ca l00:l till ca 1:1, företrädesvis från ca 50:l till ca 5:1.

Således är för förening nr 22 och LT ett föredraget omrâde från ca l00:1 till ca 1:1, särskilt ca 50:l. För förening nr 22 och Pindoiol är ett föredraget omrâde från ca l0:l till ca 1:10, särskilt från ca l0:1 till 1:1, speciellt ca 7:1.

Ett indicerat föredraget viktförhâllande mellan komponent A) och komponent C), beräknat på den fria basen av komponent A), är från ca 1:3 till ca l0:l, särskilt ca l0:3. För förening nr 22 och isosorbiddinitrat är det föredragna omrâdet från ca 1:3 till ca 10:3, särskilt från ca 1:3 till ca l0:l, speciellt ca l0:3.

Ett indicerat föredraget viktförhâllande för komponent A) till komponent B) till komponent C), beräknat på de fria baserna av komponenterna A) och B), är från ca 2:20 till ca 0,2:24 till ca 2:10. För förening nr 22, Pindoiol och isosorbiddinitrat är det föredragna viktförhàllandet från ca 2:20 till ca 1:l,5 till ca 2:6, särskilt ca 7:l,5:6. För förening nr 22, LT och isosorbiddinitrat är det föredragna viktförhållandet ca 70:2:60.

Lämpligtvís administreras komponenterna A) och B) och/eller C) i form av en farmaceutisk komposition som innefattar en förening med formeln I i form av fri bas eller i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, och ett B- adrenoceptorblockerande medel i form av fri bas eller i form av farmaceutiskt godtagbart salt, t.ex. syraadditionssalt, och/eller (C bàalifatisk-alkoholester av salpetersyra, i förening med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt spädningsmedel. Sådana kompositioner kan beredas på konventionellt sätt till att vara t.ex. en lösning, såsom en injicerbar lösning eller suspension, eller en tablett. ' 10 15 20 25 30 35 461 014 14 Man har nu funnit att kompositionen enligt uppfinningen överraskande nog inte leder till de ogynnsamma effekter som kan förväntas på basis av komponenterna A), B) och C) tagna separat. För kompositioner som innehåller komponenterna A) och B) kan överraskande nog inga kliniska observationer göras som visar att kombinationen av ett B-adrenergiskt blockerande medel och en kalcium-antagonist generellt skulle kunna vara ytterst farlig.

Det är känt att B-adrenerga blockerande medel liksom standard- kalciumantagonister såsom Verapamil och Nifedipin har viss grad av kardio- depressiv effekt. Man kunde därför förvänta att deras användning i kombination skulle vara farlig, eftersom en interaktion vid varje hjärta som inte har någon större funktionsreserv skulle kunna påskynda kongestivt hjärtfel; Detta tillstånd med otillräcklig funktionsreserv är svårt att helt utesluta och är vanligt hos patienter med svår koronar hjärtsjukdom. Det har därför generellt angivits att patienter inte samtidigt bör behandlas med en kalcium-antagonist och ett adrenergiskt B-blockerande medel. För kombinationen av Nifedipin och ett adrenergiskt B-blockerande medel har mycket motstridiga åsikter uttryckts.

Således har kardiovaskulära olyckshändelser rapporterats för fall med förenad administrering av Verapamil och ett B-blockerande medel (Witchitz, S. et al., Nouv. Presse Mêd. 4 (1975) 337) och av Nifedipin och Atenolol (G. Motte' et al., New. Preese Med. 9 (mo) 379). stef försiktighet vid säden samtidig administrering har generellt rekommenderats (K.E. Wirth, Med. Welt 29 (1978) 413). Till vår förvåning har det nu emellertid befunnits, att den dos aktivt medel A) som är nödvändig för att ge en signifikant kardiodepressiv effekt är flera storleksordningar större än den verksamma dos som ger en kraftig kalcium- antagonistisk effekt. Denna observation kom man fram till på följande sätt: Först bestämdes styrkan av kalcium-antagonism på koronarartärer in vitro: Bastardhundar av vardera könet som vägde mellan 15 och 30 kg anestetiserades genom snabb intravenös injektion av pentobarbiton (50 mg/kg) och avlivades genom intravenös injektion av 100 ml luft. Hjärtat avlägsnades och placerades i en modifierad Krebs-Henseleit-lösning (mM): NaCl 118, KC1 4,7, MgSOß 1,2, CaClz 2,5, KHZPOI* 1,2, NaHCO3 25, glukos 11, vid 37°C, gasad med 9596 02-596 C02. Grenar av den ventrala interventrikularartären (ca 500 till 1000 pm ytterdiameter) dissekerades och skars i spiralformade remsor, ungefär 1 till 3mm breda och 10 mm långa. Remsorna suspenderades i 10 ml organbad innehållande Krebs-l-lenseleit-lösning vid 37°C, som kontinuerligt gasades med 596 C02 i syre. Förändringar i remsornas spänning registrerades isometriskt med elektromekaniska givare (Statham model UC 3) och enpotentiometrisk skrivare. 11/ 10 15 20 25 30 35 461 014 15 Vid försökens början sträcktes remsorna till en initialspänning pâ 500 mg och fick sedan ekvilibreras i l20 till 180 minuter i badmediet. Därefter ersattes Krebs- Henseleit-lösningen med en lösning som innehöll 100 mM KCl i ekvimolär ersättning för NaCl. Kumulativa svarskurvor för CaClz upprättades med användning av den metod som beskrivits av Van Rossum, SLM., Arch. Intern.

Pharmacodyn. 143 (1963) 299. Varaktigheten för exponeringen för en speciell koncentration berodde på den tid som gick åt för att uppnå jämvikt (maximalt svar uppnâddes med den speciella koncentrationen). Således fanns inget fixt intervall, vid vilket koncentrationen av agonisten ökades. Komponent A) eller Verapamil tillsattes 30 minuter före den första administreringen av CaClz. verkningarna uttrycktes som procent av det föregående svaret på nM CaClz, Vid alla försök användes minst en remsa som kontroll. De pAZ-värden som erhölls var 10,5 för förening nr 22 och 7,8 för Verapamil.

Därefter mättes effekterna på aktivitetskontrollerat vänster marsvins- förmak in vitro: Marsvin av vardera könet som vägde 250 till 400 g avlivades-genom ett slag på huvudet, och vänster förmak dissekerades snabbt från hjärtat och suspenderades i en modifierad syrsatt Tyrode-lösning vid 30°C. Förspänningen justerades till l g, och rektangulära pulser om 10 msek. vid en hastighet på lHz användes för aktivitetskontroll via en platinakatod fäst vid den nedre änden av vävnaden. Den spänning som framkallades mättes isometriskt med en "Statham UC 3"-givare.

Förening nr 22 eller Verapamil tillsattes till badet 1 ökande mängder. Den högsta dosen av förening nr 22, 0,444 uM, reducerade sammandragningskraften till 56% av dess baslinjevärde. Med Verapamil erhölls en jämförbar minskning vid ca 1,4 pM. Dessa resultat skall jämföras med resultaten erhållna på koronar- artärer. Vid förening nr 22 föreligger en ca l0.000-faldig skillnad mellan den angivna 'koncentrationen och pAz-värdet för Ca-antagonism, medan denna skillnad för Verapamil endast är ca lOO-faldig. Detta visar att förening nr 22 är ungefär 100 gånger mindre kardiodepressiv än Verapamil för en liknande grad av kalcium-antagonism. Pâ grund härav kan komponent A) selektivt kombineras med medel som har negativa inverknmgar pâ den myokardiala kontraktiliteten, t.ex.

B-blockerare. Vidare har man funnit att en kombination av aktivt medel A) med ett aktivt medel B) har oväntade icke-additiva egenskaper för dessa oönskade biverkningar. Denna observation ernâddes vid öppet bröst på anestetiserad katt enligt följande: Den mikrosfärmetod som beskrivits 1967 av Rudolph, A.M. och Heymann, M.S. i Circ. Res. 21 (1967) 163 och som modifierats av -R.P. Hof, F. Wyler och l0 15 20 25 30 35 461 014 ie G. Stalder, Basic Res. Cardial. 75, 7157-756 (1980) användes. Den från hjärtat utpumpade mängden beräknades ur flödessignalen från en elektromagnetisk flödesmätare. Eftersom de kalibreringsfaktorer som angivits av tillverkaren av flödessonderna inte gällde aortablodflödet hos katt, kalibrerades dessa sonder vid slutet av varje försök med en mikrosfärinjektion med användning av referens- flödesmetoden enligt Buckberg, G.D. et al., J. of Applied Physiology 31 (1971), 598-604. Denna består i att man uttar prov från blod 'vid känd flödeshastighet i en spruta, som kan betraktas som "ett yttre organ". Denna provtagning görs under mikrosfärcirkulationen. Antalet mikrosfärer i sprutan bestäms sedan, och den utpumpade mängden från hjärtat kan beräknas enligt följande: N. _: där CO är den från hjärtat utpumpade mängden, N QS är flödet till sprutan, Ni är antalet injicerade s .

CO=QS X sfärer och NS är antalet sfärer i sprutan.

Katter om 2 till l; kg kroppsvikt anestetiserades med kloralosuretan (43 och 430 mg/kg) och ventilerades med en "Loosco M.K.'ll" barnventilator med positivt ändexpirationstryck. Katetrar infördes i lârartären och -venen. Bröstkorgen öppnades genom det vänstra fjärde interkostalrummet, aorta befriades från sin adventitia och en elektromagnetisk flödessond placerades runt densamma. Den elektromagnetiska flödessignalen och dess förstaderivata, acceleration av blodet i aorta, medelaortaflöde, fas- och medelaortablodtryck, hjärtfrekvens och medeltryck för höger förmak registrerades pà en "Beckmann 12612" S-kanals- skrivare. För flödesmätningarna användes en "Narco RT500" flödesmätare.

Differentiering utfördes med en “HSE 401" differentiator. Den flödessignal som är ett mått på blodets hastighet i aortaroten integrerades elektroniskt så att man fick medelaortaflödet. Samtidigt matades denna signal till den ovannämnda differentiatorn. Utsignalen från differentiatorn, blodaccelerationen i aorta, är en indikator på myokardialfunktionen och användes istället för dpldt (R.R. Rushmer, Círculation 29 ( 19614] 268, G.C. Van den Bos et al., Cardiovascular Research 7 (1973) 834), som tillämpats på katter av R.P. Hof och A. Hof, Journal of Pharmacological Methods, accepterad för publicering 1981. Vid slutet av försöken dissekerades katterna och organen eller vävnadsprov placerades i räkneampuller. Proven räknades i en “Packard Mod. 90l2" gamma-rälfltare med en 1024 kanalers pulshöjdsanalysator. Komponenten A), t.ex. förening nr 22, löstes i l ml polyetylenglykoi 400 plus l ml etanol per mg aktiv substans och administrerades intravenöst i en dos om 43 ug/kg i.v.. Koronarblodflödet ökades markant. Försöket upprepades sedan, varvid LT infundèrades intravenöst ien dos lO 15 20 25 30 35 461 014 17 pâ 50 lig/kg. Efter en stabiliseringstid på 60 minuter administrerades sedan förening nr 22 exakt såsom beskrivits ovan, varvid man fick resultat med slående likhet med de som erhölls utan förbehandling. Således var storleksförändringen och tidsförloppet för alla relevanta vanliga hernodynamiska parametrar som anger myokardial kontraktilitet, såsom blodacceleration och utpumpad mängd från hjärtat, jämförliga hos katter som inte förbehandlats och hos katter som förbehandlats med det B-adrenoceptorblockerande medlet, vilket betyder att kombinationen av komponenterna A) och B) är en icke-additiv sådan, eftersom B- blockerare är kända för att minska koronarblodflödet. Detsamma observerades vad gäller hjärtfrekvensen. Tillräckligheten av B-blockad kontrollerades genom jämförelse av effekterna av en testdos av isoproterenol på 0,05 ug/kg före med effekterna av 0,1 vg/kg efter B-blockaden. Alla isoproterenol-effekter under- trycktes helt eller nästan fullständigt av den använda dosen LT.

Dessutom kan konstateras att en minskning av koronarblodflödet, som orsakas av en komponent B), kompenseras av en komponent A), och en ökning av förspänningen orsakad av komponent A) kompenseras av komponent C). Samtidig administrering av ett aktivt medel A) och ett aktivt medel B) och/eller C) är därför oväntat riskfri.

Kombinationen enligt uppfinningen kan helt överraskande användas utan ogynnsam kardiodepressiv effekt, t.ex. i fall med hypertension och särskilt i fall med koronarsjukdom som inte svarar tillfredsställande när antingen det aktiva medlet A) eller aktiva medlet B) eller aktiva medlet C) administreras separat.

Det torde inses att de gynnsamma effekterna av kombinationen också. kan erhållas när de aktiva medlen A) och B) och/eller C) administreras separat på sätt analogt med det som angivits ovan, t.ex. i form av farmaceutiska kompositioner. Således kan en terapeutiskt effektiv mängd av ett aktivt rnedel A) och av aktivt medel B) och/eller C) administreras till en patient i behov av sådan behandling. Om så önskas kan de aktiva medlen ordnas i en förpackning för att underlätta administrering av en speciell dosregim, t.ex. i en speciell ordning i en blâsförpackning. En lämplig komposition kan bestå av en förpackning som separat innehåller de aktiva medlen A) och B) och/eller C) tills de krävs för samtidig administrering, lämpligtvis tillsammans med instruktioner för den förenade administreringen av en förutbestämd mängd av det aktiva medlet A) och en förutbestämd mängd av det aktiva medlet B) och/eller C). ' Följande kompositioner kan beredas med användning av standardtekniker för inkapsling eller tablettering och är användbara för oral administrering 2 till 3 gånger per dag för behandling av koronar hjärtsjukdom eller hypertension. 461 014 10 15 20 25 30 Exemæl 1 lflsfsflisfl: Förening nr 22 (i fri bas-form) Pindolol (i fri bas-form) Laktos Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat Kíseldioxid (kolloidal) Exemæl 2 lflsfsësfls Förening nr 22 Isosorbiddinitrat Píndolol Laktos Mannitol Majsstärkelse Kiseldioxid (kolloidal) Magnesíumstearat Exemggl 3 lnßëíïäfïâ Förening nr 22 Isosorbiddinitrat Laktos Mannitol Majsstärkelse Kiseldioxid (kelloidal) Magnesíumstearat 18 EXEMPEL Totalt Totalt Totalt 59:e! (mg) 25,0 5,0 158,0 7,5 3,0 .bi 200,0 5932! (mg) 35,0 30,0 7,5 58,0 150,0 15,0 1,5 300, 0 ßâPššl (mg) 35,0 30,0 65,5 150,0 15,0 1,5 3:0 300,0 Û- ; I) 10 15 20 25 30 Exemæl lf Lflsfsësna Förening nr 22 (i fri bas-form) Pindolol (i fri bas-form) Polyvinylpyrrolidon Laktos Majsstärkelse Talk Kiseldioxid (kolloidal) Magnesiumstearat Exemæl 5 lflsfsáisfl: Förening nr 22 Isosorbiddinitrat Pindolol Laktos Mannitol Majsstärkelse Polyvinylpyrrolidon K30 Magnesiumstearat sxemgg s lnåflëiiånâ Förening nr 22 Isosorbiddinitrat Laktos Mannitol Majsstärkelse Polyvinylpyrrolidon K 30 Magnesiumstearat 19 Totalt Tøtalt Totalt 461 014 132129 (mg) 25,0 5,0 15,0' 135,2 30,0 6,0 0,2 _31! 225,0 232122! (mg) 35, 0 30, 0 7 , 5 53, 5 2 150,0 15,0 6,0 _2152. 300,0 'LaBÉEE (mg) 35,0 30,0 61,0 150,0 15,0 6,0 3:0 300,0

Claims (9)

10 15 20 25 461 014 20 Exempel 7 Förening nr 22 i beredningarna l Exemplen 1-6 kan ersättas med förening än nr #1, varvid man får beredningar för liknande användningar. Exemæl 8 ~ ä Förening nr 22 i beredningarna i Exemplen 1-6 kan ersättas med förening nr 51, varvid man får beredningar för liknande användningar. Exemæl 9 Pindoiol i beredningarna i Exemplen 1, 2, ll» och 5 kan ersättas med en z mängd om l mg av LT, varvid man får beredningar för liknande användning. PATENTKRAV

1. l. Läkemedelskomposition användbar vid behandling av koronar hjärt- sjukdom eller hypertension, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare eller ett farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel och som aktiva medel: (I) som komponent (A), en förening vald bland 4-(2,LB-bensoxadiazol-li-yß-lfl- dihydro-Z,ó-dimetyl-pyridin-J,S-dikarboxylsyra-dietylester, lø-(Alß-bensotiadiazol- l+-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,S-dikarboxylsyra-dimetylester och lf-(2,i,3- bensoxadiazol-lf-ylk1,lf-dihydro-Z,6-dimetyl-3-isopropyloxikarbonylpyridin-ß-kar- boxylsyra-metylester, och (2) som komponent (B), ett ß-adrenoceptorblockerande medel som har viss grad av inneboende sympatomimetisk aktivitet, varvid viktförhàllandet mellan komponenterna (A) och (B) är från cirka l00:l till cirka l:l0. '

2. Komposition enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att viktförhållandet mellan komponenterna (A) och (B) är från cirka l0zl till cirka 1:10. 10 15 20 25 461 014 21

3. Kompositíon enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att den som komponent (A) innehåller l4-(2,l,3-bensoxa- diazol-lL-yD-l,lf-dihydro-Z,6-dimetyl-pyridin-B,S-dikarboxylsyra-dietylester eller

4. -(2, l,3-bensotiadiazol-l+-yl)-lß-dihydro-Z,G-dimetyl-pyridin-BJ-dikarboxylsyra- dimetylester. li. Komposition enligt patentkravet l, 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a d av att denesom komponent (B) innehåller Q-(Z-hydroxi-B-iso- propylaminopropozéifindol (Pindolol) eller ll-(Z-bensoyloxi-Z-tert-butylaminopro- poxÜ-Z-metyllndol.

5. Komposition enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a d av att den som komponent (A) innehåller 442,1 ß-bensoxa- diazol-ll-yD-l,ll-dihydro-Z,S-dirnetyl-pyridin-S,S-dikarboxylsyra-dietylester.

6. Komposltlon enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att den som komponent (A) innehåller lß-(2,l,3-bensoxa- diazol-ll-yfi-l,lf-dihydro-Zfi-dimetyl-B-isopropyloxikarbonylpyridin-S-karboxylsy- ra-metylester.

7. Komposition enligt patentkravet 3, k ä n n 'e t e c k n a d av att den som komponent (A) innehåller 4-(2,l,3-benso- tiadiazol-ü-yß-l,li-dihydro-Z,6-dimetyl-pyridin-B,5-dikarboxylsyra-dimetylester.

8. Komposition enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d av att den som komponent (B) innehåller 4-(2-hydroxi-3- isopropylaminopropoxi)indol (Pindolol).

9. Komposition enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den består av 14-(2,lß-bensoxadiazol-ll-yß-Llf- dihydro-Z,G-dlmetyl-pyridin-B,S-dikarboxylsyra-dietylester och ll-(2-hydroad-3-isopropylaminopropoxüindol (Pindolol) som komponent (B). som komponent (A)