HU190355B

HU190355B - Process for producing pharmaceutical compositions for treating coronaria-diseases and hypertonia

Info

Publication number: HU190355B
Application number: HU812689A
Authority: HU
Inventors: Richard Berthold
Original assignee: Sandoz Ag,Ch
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1981-09-17
Publication date: 1986-08-28
Also published as: NL8104246A; PT73679B; FR2490092B1; ZA816515B; AU7544381A; PH19782A; US4510150A; DE3136031A1; CH655658B; IE51791B1; JPS5782315A; FR2490092A1; ATA401181A; IT8149305A0; AU558670B2; IL63854A0; DE3136031C2; NZ198368A; PT73679A; CA1177754A

Description

A találmány tárgya eljárás a szívkoszorúérbetegségek és magas vérnyomás ellen hatásos új gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény kalcium-antagonista hatóanyagot és βblokkolö hatóanyagot tartalmaz, és az eljárás szerint

A) kalcium-antagonístaként egy I általános képletű vegyületet -- a képletben

R, metil- vagy etilcsoportot,

R₂ metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoportot.

és

X oxigén- vagy kénatomot jelent - szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható sója alakjában és

B) β-blokkolóként intrinzikus szimpatomimetikus hatással is rendelkező, az 1-oxigénatomon, illetve az 1-szénatomon közvetlenül árucsoporthoz kapcsolódó —OCH₂CHCH₂N<(, I o— illetve —CHCH₂N<, oldalláncot tartalmazó in⁵ I o— dől-, benzol- vagy naftol-származékot szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható sója alakjában . gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.

A készítmény komponensei általánosan ismertek. Különösen az I általános képletű vegyületek ismertek, például az EP150 számú (bejelentési szám 78 100 165.6) Európa-szabadalmi, a nagybritanniai 20 41 358 számú (bejelentési szám 7 943 112) és 20 37 766 számú (bejelentési szám 7 943 113) szabadalmi leírásokból.

A) komponensként a következő I általános képletű vegyületek alkalmazhatók.

Vegyület száma	—COOR,	—COOR₂	X
1.	etoxi-karbonil	etoxi-karbonil	O
2.	etoxi-karbonil	etoxi-karbonil	s
3.	metoxi-karbonil	metoxi-karbonil	s
4.	izobutoxi-karbonil	metoxi-karbonil	o
5.	metoxi-karbonil	metoxi-karbonil	o
6.	izobutoxi-karboni 1	etoxi-karbonil	s
7.	izobutoxi-karbonil	etoxi-karbonil	0
8.	izobutoxi-karbonil	izobutoxi-karbonil	0
9.	izopropoxi-karbonil	metoxi karbonil	0
10.	metoxi-karbonil	etoxi-karbonil	0

Az —OCH₂CHCH₂N< vagy —CHCH₂N<

A találmány szerint előállított előnyös készítmények A) komponensként olyan I általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, amelynek képletében X oxigénatom.

Előnyös A) komponensek az 1., 4., 7., 9. és 10. hatóanyagok. Különösen előnyösek az 1. és 9. hatóanyagok, elsősorban az 1. hatóanyag.

Alkalmas β-adrenoceptor blokkoló B) komponens olyan fenti vegyület, amelyben egy —OCH₂CHCH₂N<C oldallánc az 1 -oxigénatomon

I \ o— keresztül közvetlenül egy árucsoporthoz kapcsolódik, vagy egy —CHCH₂N<C oldallánc az 1-szénI o— atomon keresztül közvetlenül egy arilcsoporthoz kapcsolódik.

Az arilcsoport például fenil- vagy naftilcsoport, és heteroatomot tartalmazhat, mint az indolilcsoport. Az arilcsoportok gyűrűjéhez egy vagy két szubsztituens is kapcsolódhat, például acetil-, allil-, alliloxi-, aminokarbonil-metil-, ciano-, metilcsoport, klóratom, metoxi-, metoxi-etil-, amido-, hidroxil-, nitro-, propiniloxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, metil-szulfamoil-, morfolino-, metil-tio-, oxo- és tetrahidrofuril-metil-oxi-csoport.

Az arilcsoport tartalmazhat egy alkilláncot két szomszédos szénatom között, ezáltal telített gyűrűt képezve. Például az arilcsoport magja lehet tetralon vagy tetralin.

oldalláncok aminocsoportja alkalmasan egy 3-7 szénatomos elágazóláncú alkilcsoporttal, így például izopropil- vagy terc-butilcsoporttal szubsztituált.

Alkalmas ismert béta-blokkoló ágensek például: acetutolol, alprenolol, atenolol, bufetolol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, labetalol, metoprolol, nadoxolol, oxprenolol, pargolol, procinolol, propranolol, talinolol, timolol, tiprenolol, tolamolol, toliprolol, trimepranol.

B) hatóanyagként azok a vegyületek alkalmasak, amelyek kevéssé befolyásolják a myocardialis kontraktilis funkciót, és kevéssé hatnak a szívfrekvenciára, azaz olyan vegyületek, amelyek bizonyos fokú belső szimpatomimetikus aktivitással rendelkeznek [Am. Heart. Journal, 104. 334-345 (1982)].

Különösen érdekes vegyületek a következők: 4(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indol(pindolol) és 4-(2-benzoiloxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2-metilindol(LT).

Az A) és B) hatóanyagok lehetnek szabad bázis, vagy só formában, így például savaddíciós só formájában.

Az új készítmény úgy állítható elő, hogy az A) komponenst a B) komponenssel formulázzuk, olyan tisztaságban, amely gyógyászatilag elfogadható. Alkalmas gyógyászati segédanyagok, így hort.

Tf ?

190 355 dozók és hígítók is együtt formulázhatók a hatóanyagokkal.

A találmány szerinti készítmény állatokban gyógyászati hatást mutat, és ezért gyógyszerként való felhasználásra, például gyógykezelésre ajánlott. A találmány szerinti készítmény különösen kalcium-antagonista hatással rendelkezik, mint azt a standard vizsgálatok, például a következők mutatták:

A depolarizáló oldatba függesztett, kutyából izolált szívkoszorúveröér kalciummal kiváltott összehúzódásának gátlását figyeltük meg kb. 10 ¹⁰ és 10“⁸mól közötti A) hatóanyag-koncentrációnál [Godfraind és Kaba módszere, Brit. J. Pharm. 36, 549-560 (1969)].

Az A) és B) komponenseket tartalmazó készítmény emellett az adrenerg béta-receptorokra blokkoló hatást fejt ki, mint azt a következő standard vizsgálat mutatja.

Izolált, spontán-verő tengerimalac átriumban [Saameli, K. módszere, Helv. Physiol. Acta (1967), CR 219-CR 221] az adrenalin pozitív inotrop hatásának gátlását figyeltük meg kb. 10“⁹ és 10“⁶mól

B) hatóanyagot tartalmazó fürdőben.

Az A) és B) komponenst tartalmazó készítmény vérnyomást csökkentő hatást mutat, mint azt a standard vizsgálatokban megfigyeltük.

Például a készítmény vérnyomást csökkentő hatást mutat a Grollman patkány-tesztben [ld. Grollman, A., Proc. Soc. Expt. Bioi. and Mes. 57, 104 (1944)], valamint a spontán magas vémyomású patkányokkal hasonló módon végzett kísérletekben, a készítményt 0,1-10 mg/kg állattestsúly mennyiségben szubkután adagolva.

A találmány szerinti készítményt ezért szívkoszorúér-betegségek, például angina pectoris és magas vérnyomás kezelésére javasoljuk.

A fent említett felhasználási célokra az adag az alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától és a kívánt gyógyászati hatástól függ. Általában megfelelő eredmények érhetők el ha az A) komponenst, például az 1. hatóanyagot körülbelül 0,01-10 mg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúly napi adagban adjuk be, célszerűen napi 2-4 részadagra elosztva vagy nyújtott hatású formában. Nagyobb emlősök teljes napi adagja körülbelül 5-200 mg, elsősorban

5-100 mg, és a perorális beadáshoz alkalmas adag körülbelül 1,25-100 mg, elsősorban körülbelül 1,25-50 mg hatóanyagot tartalmaz szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozó- vagy hígítóanyaggal.

Az A) és B) hatóanyagok előnyös súlyaránya szabad bázisra számolva - körülbelül 100 : 1-1 : 10,elsősorban körülbelül 100 :1-1 : .elsősorban körülbelül 50 : 1-5 : I. Az 1. hatóanyag és a LT előnyös aránya körülbelül 100 : 1-1 : 1, elsősorban 50 : 1. Az 1. hatóanyag és a pindolol előnyös aránya körülbelüllO : l-l : 10, elsősorban 10 : 1-1 : 1, különösen 7:1.

Az A) és B) komponenseket alkalmasan gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, amely egy I általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában, egy béta-adrenoceptor-blokkoló ágenst szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só, például savaddíciós só formájában tartalmazza gyógyászati hordozóval és hígítóval együtt. Az ilyen készítmények hagyományos módon formulázhatók, például oldat, így injekciós oldat vagy szuszpenzió vagy tabletta formájában.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti készítmény nem okoz olyan előnytelen hatást, mint az A) és B) komponensek külön-külön történő alkalmazása alapján várható lenne. Az A) és B) komponenseket tartalmazó készítményekkel kapcsolatban meglepő módon nem tehető olyan klinikai megfigyelés, amely azt jelezné, hogy a bétaadrenerg-blokkoló ágens és a kalcium-antagonista kombinációja általánosan nagyon veszélyes lenne.

Ismeretes,hogy a béta-adrenerg-blokkoló ágensek, valamint a standard kalcium-antagonisták, így a verapamil és nifedipine bizonyos fokú kardiodepresszív hatással rendelkeznek. Ezért várható volt, hogy együttes alkalmazásuk veszélyes lesz, mivel egy olyan kölcsönhatás bármely szívben, amely kevés funkcionális tartalékerővel rendelkezik, pangásos szívelégtelenséget válthat ki. Az elégtelen funkcionális tartalékerő lehetőségét nehéz teljesen kizárni, és a komoly szívkoszorúér-megbetegedéseknél általános.

Ezért általánosan megállapították, hogy a betegeket egyidejűleg kalcium-antagonistával és adrenerg béta-blokkoló ágenssel kezelni nem szabad. A nifedipine és egy adrenerg béta-blokkoló kombinációjával kapcsolatban nagyon ellentétes véleményeket juttattak kifejezésre.

így kardiovascularis katasztrófákról számoltak be olyan esetekkel kapcsolatban, amikor verapamilt és egy béta-blokkoló ágenst [Witchitz, S. és munkatársai, Nouv. Presse Méd. 4, 337 (1975)] és nifedipine-t és atenololt [Motté, G. és munkatársai, Nouv. Presse Méd. 9, 379 (1980)] együttesen adagoltak. Általában ilyen szimultán adagolásnál nagy körültekintést javasoltak [Wirth, K. E., Med. Welt 29, 413 (1978)].

Azonban meglepetésünkre azt találtuk, hogy a szignifikáns szívdepressziós hatás eléréséhez szükséges A) hatóanyag adagja néhány nagyságrenddel nagyobb, mint egy potenciális kalcium-antagonista hatás eléréséhez szükséges effektív adag.

Erre a megfigyelésre a következőképpen jutottunk.

Először a kalcium-antagonista hatásfokot határoztuk meg szívkoszorú verőéren in vitro.

Mindkét nemhez tartozó, 15 és 30 kg közötti súlyú Mongrel kutyákat gyors i.v. pantobarbiton (50 mg/kg) injekcióval narkotizáltunk és 100 ml levegő i.v. injektálásával megöltünk. A szívet eltávolítc ttuk és módosított Krebs-Henseleit oldatba helyeztük. Az oldat összetétele (mM): nátrium-klorid 118, kálium-klorid 4,7, magnézium-szulfát 1,2, kalcium-klorid 2,5, kálium-dihidrogén-foszfát 1,2, nátrium-hidrogén-karbonát 25, glükóz 11. Az oldaton 37 °C hőmérsékleten 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázelegyet buborékoltattunk keresztül. A ventrális interventrikularis artéria ágait (kb. 500-1000 pm külső átmérő) levágtuk, és megközelítőleg 1-3 mm széles és 10 mm hosszú spirális csíkokra vágtuk.

-3190 355

A csíkokat 10 ml szervfürdőbe merítettük, amely 37 °C-os Krebs-Henseleit oldatot tartalmazott, amelyen folyamatosan 5 % széndioxidot tartalmazó oxigént vezettünk keresztül, A csíkok tenzióváltozását elektromechanikus transzducerekkel (Statham model UC 3) és egy potenciometriás regisztráló készülékkel izometriásan rögzítettük.

A kísérletek megkezdésekor a csíkokat egy kezdeti 500 mg tenzióra húztuk, és azután 120-180 percig hagytuk, hogy az egyensúly a fürdő közegével beálljon. Ezután a Krebs-Henseleit oldatot a nátrium-klorid ekvimoláris helyettesítésére 100 mM kálium-kloridot tartalmazó oldattal helyettesítettük. A kalcium-kloridra kumulatív válaszgörbéket vettünk fel Van Rossum, J. M. Arch. Intern. Pharmacodyn. 143, 299 (1963) irodalmi helyen leírt módszerével. Az az idő, ameddig egy bizonyos koncentráció hatását vizsgáltuk, az egyensúly eléréséhez szükséges időtől függött (ami alatt a szóbanforgó koncentrációval a maximális választ elértük). így az agonista koncentrációjának növelése nem meghatározott időközönként történt. Az A) komponenst vagy a verapamilt a kalciumklorid első hozzáadása előtt 30 perccel adagoltuk. A hatásokat az előző nM kalcium-kloridra adott válasz százalékában fejeztük ki. Minden kísérletnél legalább egy csíkot kontrollként használtunk.

A kapott, pA₂ érték az 1. számú vegyületre 10,5, a verapamilra 7,8 volt.

Ezután a tengerimalac működő bal artériájának összehúzódására gyakorolt hatást in vitro mértük.

Mindkét nemhez tartozó 250-400 g-os tengerimalacokat öltünk meg és a bal pitvart gyorsan leválasztottuk a szívről, és módosított, oxigénezett trióda oldatba merítettük 30 °C-on. Az előterhelést 1 g-ra állítottuk, lOmsec-os derékszögű impulzusokat alkalmaztunk 1 Hz frekvenciával a szövet alsó végére erősített platina katódon keresztül. A létrejött feszültséget izometrikusan Statham UC 3 transzducerrel mértük.

Az 1. számú vegyületet vagy a verapamilt növekvő mennyiségben adtuk a fürdőhöz.

Az 1. számú vegyűlet legnagyobb adagja 0,444 μM az összehúzóerőt az alapérték 56%-ára csökkentette. 1,4 μΜ verapamillal hasonló csökkenést kaptunk. Ezeket az eredményeket össze kell hasonlítanunk a szívkoszorú verőérre kapott eredményekkel. Az 1. számú vegyűlet esetében az említett koncentrációk és a kalcium-antagonizmus között kb. tízezerszeres a különbség, míg a verapamíl esetében ez az eltérés csak kb. százszoros, ami azt mutatja, hogy az 1. sz. vegyűlet kb. százszor gyengébb szivdepresszáns, mint a verapamil, ugyanolyan kalcium-antagonizmus mellett. Ennek következtében az A) komponens olyan szerekkel, amelyek a myocardialis összehúzódásra negatív hatással vannak, így például béta-blokkolókkal szelektíven kombinálható. Továbbá azt találtuk, hogy egy aktív A) komponens és egy aktív B) komponens kombinációjakor váratlan módon ezek a nemkívánatos mellékhatások nem addícionálódnak.

Ezt a megfigyelést altatott nyitott mellű macskával a következőképpen végzett kísérlet során tettük:

1967-ben Rudoph, A. M. és Heymann, M. S.

Circ. Rés. 21, 163 (1967) irodalmi helyen leírt és Hof, R. P., Wyler, F. és Talder, G., Basic Rés. Cardial. 75, 747-756 (1980) által módosított mikrocentrum módszert alkalmaztuk. A szív teljesítményét egy elektromágneses áramlásmérő áramlási jeleiből számítottuk. Mivel az áramlási szondák előállítója által jelzett kalibrálási faktorok nem vonatkoztak macska aorta véráramra, ezeket minden kísérlet végén egy mikrocentrum injektálásával kalibráltuk Buckberg, G. D. és munkatársai: J. of Applied Physiology 31, 598-604 (1971) irodalmi helyen leírt összehasonlító áram módszerével. Ez abból áll, hogy egy fecskendőbe, amelyet „belső szerv”-nek tekintünk, ismert áramlási sebességű vért gyűjti nk.

Ezt a rr intavételt a mikrocentrumos cirkuláció egész ideje alatt folytatjuk. Ezután meghatározzuk a fecskend >ben a mikrocentrumok számát, és a szív ‘eljesítmér yét a következőképpen számítjuk:

NCO = Q_S s

ahol CO (cardiac output) a szívteljesítmény,

Q_s a fecskendőbe folyó véráram,

N, az injektált, és

N_s a fecskendőben lévő centrumok száma.

2-4 kg testsúlyú macskákat kloralóz uretánnal (43 és 4300 mg/kg) altattunk és egy LOSCO MK II csecsemő ventillátorral lélegeztettünk pozitív végkilégzési nyomással. A femorális artériába és a vénába katétereket helyeztünk. A mellkast a bal negyedik bordaközi téren keresztül felnyitottuk, az aortáról eltávolítottuk a külső réteget, és egy elektromágneses áramlási szondát helyeztünk köré. Az elektromágneses áramlási jelet és az első deriváltját, a vér gyorsulását az aortában, az átlagos aortaáramot, a fázis és átlagos aortavérnyomást, a szívverést, és az átlagos jobb artériás nyomást egy 8 csatornás Beckmann R 612 rekorderen rögzítettük. Az áramlás mérésére Narco RT 500 áramlásmérőt használtunk. A differenciálást egy HSE 401 differenciátorral végeztük. Az áramlási jelet, amely az aortagyökérben a vér sebességének a mértéke, elektronikusan integráltuk, hogy megkapjuk az átlagos aortaáramot. Ugyanakkor ezt a jelet az említett differenciátorba betápláltuk. A differenciátor kimenete, a vér gyorsulása az aortában a myocardialis funkciót jelzi és ezt az értéket használtuk a dp/dt [Rushmer, R. R., Circulation 29, 268 (1964); Van den Bős, G. C. és munkatársai, Cardiovascular Research, 7, 834 (1973); macskákra Hof, R. P. és Hof A. alkalmazta, Journal of Pharmacological Methods, 1981-es közlésre elfogadva] helyett. A kísérletek végén a macskákat boncoltuk, és a szerveket vagy szövet mintákat egy 1024 csatornás pulzusmagasság analizátorral ellátott Packard (9012 Model) gammaszámlálón számoltuk. Az A) komponenst, például az 1. számú vegyületet 1 ml/mg aktív anyag térfogatú etanolban és 1 ml 400-as polietilén-glikolban oldottuk, és 43 pg/kg dózisban intravénásán adagoltuk. A szívkoszorúér vérárama jelentősen nőtt. A kísérletet azután 50 pg/kg LT infúziójával megismételtük. 60 perc stabilizálási idő után a 22. számú vegyületet pontosan a fentebb

190 355 leírt módon adtuk be, és az eredmények meglepően hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket előkezelés nélkül kaptunk. így a myocardialis összehúzódásra jellemző minden vonatkozó, általános hemodinamikus paraméter, így a vér gyorsulása és a szív teljesítménye változásának nagysága és időbeli lefolyása összehasonlítható volt a nem kezelt és a béta-adrenoceptor blokkoló ágenssel előkezelt macskákban, ami azt jelenti, hogy az A) és B) komponensek kombinációja nem additív, mivel a béta-blokkolók ismerten csökkentik a szívkoszorúér véráramát. Ugyanezt figyeltük meg a szívfrekvenciával kapcsolatban. A béta-blokád megfelelő voltát a béta-blokád előtt 0,05 pg/kg, utána pedig 0,1 pg/kg isoproterenol hatásához viszonyítva ellenőriztük. Minden isoproterenol hatást teljesen vagy majdnem teljesen elnyomott az alkalmazott LT dózis.

Emellett megállapítható, hogy a B) komponens okozta szívkoszorúér véráram csökkenést az A) komponens kompenzálja. Az A) hatóanyag és a B) hatóanyag egyidejű adagolása ezért nem várt módon biztonságos.

A találmány szerinti kompozíciót meglepő módon a kellemetlen szívdepressziós hatás nélkül alkalmazhatjuk, például magas vérnyomás és különösen szívkoszorúér megbetegedések esetében, amikor nem kielégítő a reakció, ha az A) B) hatóanyagot külön adagoljuk.

örvendetes, hogy a kombináció előnyös hatása akkor is jelentkezik, ha az A) és B) hatóanyagot külön adjuk be a fentiekhez hasonló módon, például gyógyászati készítmények formájában. így az A) és B) hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadhatjuk egy olyan egyénnek, akinek ilyen kezelésre szüksége van.

A következő készítményeket a szokásos kapszulázási vagy tablettázási technikával formulázhatjuk és szívkoszorúér megbetegedések vagy magas vérnyomás kezelésére napi 2-3 alkalommal orálisan adagolhatjuk.

1. példa

Alkotórészek	kapszula (mg)
1. számú vegyület szabad bázis
formájában	25,0
Pindolol, szabad bázis formájában 5,0
Tejcukor	158,0
Polivinilpirrolidon	7,5
Magnézium-sztearát	3,0
Kolloid kovasav	1,5 összesen: 200,0
2. példa
Alkotórészek	Kapszula (mg)
1. számú vegyület	35,0
Pindolol	7,0
Tejcukor	150,0
Búzakeményítő	15,0
Kolloid kovasav	1,5
Magnézium-sztearát	3,0 összesen: 270,0

3. példa

Alkotórészek	Kapszula (mg)
1. számú vegyület	35,0
Oxprenolol-HCl	30,0
Tejcukor	65,5
Mannit	150,0
Búzakeményítő	15,0
Kolloid kovasav	1,5
Magnézium-sztearát	3,0 Összesen: 300,0
4. példa
Alkotórészek	Tabletta (mg)
1. számú vegyület, szabad
bázis formájában	25,0
Pindolol, szabad bázis formájában 5,0
Polivinil-pirrolidon	15,0
Tejcukor	185,8
Búzakeményítő	30,0
Talkum	6,0
Kolloid kovasav	0,8
Magnézium-sztearát	3.0 Összesen: 225,0
5. példa
Alkotórészek	Tahiéttu (mg)
1. számú vegyület	35,0
Pindolol	7,0
Tejcukor	53,5
Mannit	150,0
Búzakeményítő	15,0
Polivinil-pirrolidon K30	6,0
Magnézium-sztearát	3,0 Összesen: 270,0
6. példa
Alkotórészek	Tabletta (mg)
1. számú vegyület	35,0
Tolamolol	30,0
Tejcukor	61,0
Mannit	150,0
Búzakeményítő	15,0
Polivinil-pirrolidon K30	6,0
Magnézium-sztearát	3,0 összesen: 300,0

7. példa

Az 1-6. példák szerinti készítményekben az 1. számú vegyületet a 4. számú vegyülettel helyettesítve hasonló hatású készítményeket kapunk.

8. példa

Az 1-6. példák szerinti készítményekben az

1. számú vegyületet a 9. számú vegyülettel helyettesítve hasonló hatású készítményeket kapunk.

190 355

9. példa

Az 1., 2., 4. és 5. példák szerinti készítményekben a Pindololt 1 mg LT-vel helyettesítve hasonló hatású készítményeket kapunk.

10. példa

Alkotórészek 7. számú vegyület Bupranolol-HCl Tejcukor Mannit

Búzakeményítő Polivinil-pirrolidon M agnézium-sztearát

Tabletta (mg) 40,0 mg

0,5 mg

90,5 mg 149,0 mg 15,0 mg

6,0 mg

3,0 mg

Összesen: 304,0 mg

11. példa

Alkotórészek 10. hatóanyag Procinolol Tejcukor Mannit

Búzakeményítő Kolloid kovasav Polivinil-pirrolidon Magnézium-sztearát

Tabletta (mg) 5,0 mg

40,0 mg

150,0 mg

55,0 mg

20,0 mg 3,0 mg 6,0 mg 1,0 mg összesen: 350,0 mg

Összehasonlító vizsgálati eredmények

A β-receptor blokkolókat és kalcium-antagonistákat tartalmazó kombinált gyógyszerkészítményeket elsősorban a vérnyomás megfelelő csökkentésének és a β-receptor blokkolók hátrányos mellékhatásai elkerülésének egyidejű megvalósítására fejlesztették ki (a mellékhatások még kifejezettebbek, ha a vérnyomás azonos mértékű csökkentését kizárólag a β-receptor blokkoló megfelelően nagyobb adagjával kívánják elérni).

A β-receptor blokkolók jelentősebb mellékhatásai a szívaktivitás csökkenése és a szívmegállás fokozott veszélye.

A következőkben leírt farmakológiai vizsgálatokban alkalmazott kombinációk elsőként megnevezett komponense kalcium-antagonista és a második komponens β-receptor blokkoló.

A következő kombinációkat vizsgáltuk:

A) PY 108—068 jelű vegyület (az I általános képletben Rí és R₂ etilcsoport, X oxigénatom; 2. oldal táblázatában az 1. vegyület) és 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indol (pindolol) kombinációja;

Β) PN 200-110 jelű vegyület (az I általános képletben R, metilcsoport és R₂ izopropilcsoport, X oxigénatom; a 2. oldal táblázatában a 9. vegyület) és 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)indol (pindolol) kombinációja;

C) PY 108-068 jelű vegyület (lásd A) alatt) és

-izopropilamino-3-( 1 -naftiloxi)-propan-2-01 (propranolol) kombinációja ;

D) 4-(2-nitro-fenil)-2,6-dimetoxi-3,5-di(metoxikarbonil)-4H-piridin (nifedipin) és 1-izopropilami5 no-3-(l-naftiloxi)-propan-2-01 (propranolol) kombinációja [Am. Heart. J. 96, 218-226 (1978) és Gaz. Ital. Cardiol. 8, 365-373 (1978)];

E) 5-[(3,4-dimetoxi-fenetil)-metilamino]-2-(3,4dimetoxi-fenil)-2-izopropilvaleronitril (verapamil) ¹⁰ és l-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propan-2-0Í (propranolol) kombinációja [Gaz. Ital. Cardiol. 8, 365-373 (1978)].

A vizsgálatokat a következőképpen végeztük.

Kalcium-antagonista és β-receptor blokkoló kombinációjának szív- és érrendszeri hatása altatott kutyákon

A szív- és érrendszeri hatást 65 mg/kg Numal-lal,

i.v,, dinitrogénoxid és oxigén 3 : 1 tf. arányú elegyével altatott, spontán lélegző 12-16 kg-os korcs kutyákon vizsgáltuk. A bal oldali szívkamra nyomását Millar-féle hegyes nyomásközvetítő katéter⁵ rel követtük. A jobb oldali szívkamrába egypólusú vezető katétert helyeztünk. A szíven belüli katétereket fluoroszkópikus ellenőrzés alatt vezettük be. Az EKG végtag elvezetés Π-t bőr alatti tűelektródákkal hoztuk létre. A hasi aortanyomást a combi artériába helyezett katéterrel ellenőriztük.

A jobb szívkamra ingerlésére az EKG R-eltérítésével gerjesztett Grass S8 stimulátort használtunk. A diasztólés ingerlési küszöb meghatározásához 3 msec időtartamú és fokozódó erősségű egyszeri ⁵ impulzusokat használtunk a T-hullám vége és a következő szívciklus P-huIláma között félúton. Az összes mérést Schwarzer-féle poligráffal jegyeztük fel. A gyógyszereket a femorális vénába fecskendeztük minden 15 percben, növekvő adagokban.

A mérést 10 perccel később végeztük.

Az A, B, C, D és E kombinációkkal kapott ₄₍. eredmények összehasonlítása

A három mért paraméter, az EKG PQ intervalluma, a vérnyomás (BP) és a max szívizom ösz50 szehúzódás közül a második paraméter a legfontosabb. A β-receptor blokkoló hatására csökken, és a kalcium-antagonista hatására tovább csökken.

A szívmegállás fokozott veszélyére utal az EKG PQ intervallumának növekedése és a szívizom öszszehúzódásra utaló ~ max csökkenése alapján a dt csökkent szívaktivitás.

Az eredmények értékelése θθ A) PY 108-068 és pindolol kombinációja;

IA táblázat

A pindolol 50 pg/kg i.v. adagban kissé csökkentette a vérnyomást és a bal szívkamra kontraktilitá⁶⁵ sát, de a hatás statisztikusan nem volt jelentős.

190 355

A PQ intervallum elnyúlása nem volt jellegzetes.

A pindolol beadása után 15 perccel intravénásán 7,81 pg/kg-tól 125 pg/kg-ig növekvő adagban PY 108-068-at adtunk be. A mért PQ és ~j^^max 5 szív- és érrendszeri értékeket a PY 108-068 beadása csak korlátozottan befolyásolta. Csak a vérnyomás csökkent jelentős mértékben. A PQ intervallum határozottan növekedett, és a bal szívkamra kontraktilitása határozottan csökkent, de csak a PY 108-068 legnagyobb adagjának hatására (125 pg/kg i.v.).

Β) PN 200-110 és pindolol kombinációja;

IB táblázat

A PN 200-110 a PQ intervallumot csak jelentéktelenül befolyásolta. A szívizom összehúzódás _2Q(^ max) jelentéktelen mértékben növekedett.

A pindolollal végzett előkezelés az alapértékektől nem mutatott jelentős eltérést, habár a vérnyomás 12%-kal csökkent. A legnagyobb adag hatására a ₂₅vérnyomás jelentősen csökkent.

C) PY 108-068 és propranolol kombinációja; IC táblázat

A propranolol 500 pg/kg i.v. adagja az EKG-n a PQ intervallum statisztikusan jelentős meghoszszabbodását és szívizom kontrakció (^ max) csökkenését idézte elő. A propranolol beadása után 15 perccel a PY 108-068 vegyületet intravénásán 7,81 pg/kg-tól 125 pg/kg-ig növekvő adagokban adtuk be.

A mért PQ és max szív- és érrendszeri paradt métereket a megelőzően beadott propranolol jelentősen befolyásolta, de a PY 108-068 ezt követő beadása csak jelentéktelen változást idézett elő. Csak a PY 108-068 vérnyomást csökkentő hatása volt statisztikusan jelentős 15,63 pg/kg i.v. adagtól. A propranolol beadása után a PY 108-068 egyéb hatásai, így a PQ meghosszabbítása az EKG-nél és a szívizomzati kontraktilitás csökkentése nem volt statisztikusan jelentős. A propranolollal előkezelt öt kutya közül a PY 108-068 31,25 és 62,5 pg/kg

i.v. adagjának beadása után kettő elpusztult a vérnyomás túlzott leesése következtében.

san jelentős mértékben csak a 62,5 és 125 pg/kg i.v, adagban.

Az összes többi paraméter változatlan maradt.

E) Ver apamii és propranolol kombinációja;

IE táblázat

A propranolol 500 pg/kg i.v. adagban a max dt értékét jelentősen csökkentette. A PQ intervallum kissé elnyúlt. A propranolol után beadott verapamil kvalitatívan azonos hatást váltott ki, mint önmagában alkalmazva, azaz a PQ intervallum kifejezett elnyújtását, a vérnyomás és a max csökkenését.

A kalcium-antagonisták és ^-receptor blokkolók kombinációi hátrányos mellékhatásainak (PQ növekedése és ^p-max csökkenése) összehasonlítása

A mellékhatások összehasonlításához a PY 108-068 és PN 200-110 azon adagjait kell figyelembe venni, amelyek a vérnyomás szignifikáns esését idézik elő, és összehasonlíthatók a nifedipinnel és verapamillal. Ebből a szempontból a PY 108-068 15,6 és 31,25 pg/kg adagja, a

PN 200-110 4 és 8 pg/kg adagja, a nifedipin 62,5 és 125 pg/kg adagja és a vera'pamil 125 és 250 pg/kg adagja jelentős vérnyomáscsökkenést idézett elő, amelyek összehasonlíthatók (II. táblázat).

A PQ és max mért értékeinek az adott adagok esetén való összehasonlítása a következő eredményeket mutatja:

a) a vérnyomás jelentős és kielégítő csökkenése,

b) az EKG-n a PQ intervallum legkisebb növekedése,' és

c) a szívizom összehúzódás max legkisebb csökkenése az A és B kombinációknál jelentkezett.

A kalcium-antagonizáló adagmennyiségeknél, amelyek összehasonlítható vérnyomáscsökkenést váltottak ki, az EKG PQ intervallumának növekedése és a max csökkenése jelentős nifedipin vagy verapamil vagy PY és propranolol esetén, de meglepően kicsi PY vagy PN és pindolol kombinációja esetén.

Tehát kezelésre legalkalmasabb a PY 108-068 vagy a PN 200-110 a pindolollal kombinálva.

D) Nifedipin és propranolol kombinációja;

ID táblázat

A ^-receptor blokkolók hatásának összehasonlítása

A propranolol 500 pg/kg i.v. adagban a PQ intervallumot és a max értéket kifejezetten csők- ⁶⁰ kentette. A hatás statisztikusan jelentős. A vérnyomást a propranolol jelentősen nem befolyásolta.

A propranolol beadása után intravénásán beadott nifedipin a vérnyomást csökkentette, de statisztiku- 65

A β-receptor blokkolók feloszthatok intrinsic szimpatomimetikus hatással (ISA) rendelkezőkre és ilyen hatást nélkülözőkre.

A β-receptor blokkolók szerepe a β-receptorok természetesen előforduló ingerlékenységének blokkolása.

Az ISA β-receptor blokkolók azonban kis intrin7

-7190 355 sic β-stimuláló hatást mutatnak, amely felismerhető

a) a kissé kifejezettebb vérnyomáscsökkenésről, amit a véredények β-stimulálás révén létrejövő tágulása okoz;

b) a sokkal kisebb szívizom összehúzódásról max). amelyet a szív β-stimulálása idéz elő és dl a β-blokkoló kardiodepressziós hatása ellen hat.

A kísérleti eredmények összevetése alapján arra következtethetünk, hogy a PY 108-068 és a PN 200-110 biztonságosan alkalmazható az ISA ⁵ β-blokkoló pindollal.

A táblázatokban a hatást a kezeletlen állatokra vonatkoztatott százalékos értékként adjuk meg (alapérték).

I. táblázat

Aj PY 108-068 hatása pindolollal való előkezelés után altatott kutyákon A tlag ± S. Ε. M. 5 vizsgálat alapján; PQ milliszekundumban

	Alapérték	Pindolol 50 pg/kg	PY 108-068 pg/kg i.v.
7,81	15,62	31,25 62,5	125
EKG PQ intervallum	100 ±3	103 ±4	105 ±4	102± 4	102±5 1O8±5	122± 5
Vérnvomás, Hg mm	100 ±6	92±13	86± 10	77±9	74±8 67±7	57 ± 5
dp dl max.	100± 10	84±6	90±4	90±4	93±4 84±6	69 ± 8

Β) PN 200-110 hatása pindolollal való előkezelés után altatott kutyákon

A tlag ± 5. Ε. M. 5 vizsgálat alapján
	Alapérték Píndolot		PN 200-110 pg/kg i.v.
	50 pg/kg	0,5	1	2	4	8
EKG PQ intervallum	100±4 94±6	99± 8	99 ±10	102 ±6	I04± 10	106± 10
Vérnyomás, Hg mm	100±3 88 ±9	87±7	88±6	83±4	81 ±6	68±4
dp/dt max.	100±8 93 ±20	105 ±22	115± 24	113± 23	110±22	98± 18

C) PY 108 f)68 hatása propranolollal való előkezelés után

Átlag ±	S. Ε. M. 5 vizsgálat alapján
	Alapérték 1	’ropranolol 500 pg/kg	7,81	PY 108-068 pg/kg i.v.	1256/
15,63	31,25a/	62,56/ .
EKG PQ intervallum	100 ±2	124± 7	132± 11	132± 13	132± 17	127 ± 10	143± 12
Vérnyomás, Hg mm	100±4	93 ±6	81 ±7	70±6	63±9	57±4	37± 12
dp/dt max.	100 ±5	53±4	49±7	46±9	46±9	47±6	28± 15
a) n = 4 vizsgálat; b) n =	3 vizsgálat.

D/ Nifedipin hatása propranolollal való előkezelés után altatott kutyákon

Átlag ± S. Ε. M. 5 vizsgálat alapján
	Alapérték Propranolol		Nifedipin pg/kg	i.v.
		500 pg/kg	7,81	15,62	31,25	62,5	125
F.KG PQ intervallum	100 ±2	118± 12	119± 11	120 ±8	119± 13	122± 14	127 ± 15
Vérnyomás, Hg mm	100 ±2	100 ±5	100 ±5	93±6	89± 5	81 ±5	67±4
dp/dt max.	100 ±6	64±6	67±6	70±5	67±5	68±6	59±8

E) Verapamil hatása propranolollal való előkezelés után altatott kutyákon Átlag ± S. Ε. M. 5 vizsgálat alapján

-	Alapérték	Propranolol 500 pg/kg	Verapamil pg/kg i.v.
15,62	31,25	62,5	125	250
EKG PQ intervallum	100±4	109 ±8	111 ±7	120± 10	129± 13	156± 14	200 ±22
Vérnyomás, Hg mm	100±3	96±5	95±4	94±5	93±5	86±4	65±6
dp/dt max.	100± 11	62±5	64± 5	63± 5	59±5	51 ±6	34±5

190 355

II. táblázat Előkezelés

Alapérték	Pindolol 50 pg/kg	PY 108-068 ( +Pindolol) 15,62 31,25
100±3	103 ±4 PQ	102 ±4	102 ±5
100±6	92 ± 13 Vémy.	77±9	74±8
100± 10	84 ±6 dp/dt max.	90±4	93±4
Alapérték	Pindolol 50 pg/kg	PN 200-110 ( +Pindolol) 4 8
100±4	94±6	104± 10	106± 10
100±3	88±9	81 ±6	68±4
100±8	93 ±20	110± 22	98 ± 18
Alapérték	Propranolol 500 pg/kg	PY 108-068 (+Propranolol) 15,63 31,25
I00±2	124±7	132± 13	132± 17
100±4	93±6	70±6	63±9
100=fc 5	53±4	46±9	46±9
Alapérték	Propranolol 500 pg/kg	Nifedipin ( +Propranolol) 62,5 125
100±2	118± 12	122 ±14	127± 15
100±2	I00±5	81 ±5	67±4
100±6	64±6	68±6	59±8
Alapérték	Propranolol pg/kg	Verapamil (+ Propranolol) 125 250
100±4	109 ±8	156± 14	200 ±22
100±3	96±5	86±4	65±6
100± 11	62±5	51 ±6	34± 5

Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás kalcium-antagonistát és β-receptor blokkolót hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy

A) kalcium-antagonistaként I általános képletű ⁴⁵vegyületet - a képletben

R, metil- vagy etilcsoportot,

R₂ metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoportot és

X oxigén- vagy kénatomot jelent - szabad bázis ⁵⁰vagy gyógyászatilag elfogadható sója alakjában és

B) β-receptor blokkolóként intrinzikus szinpatomimetikus hatással is rendelkező, az 1-oxigénatomon, illetve az 1-szénatomon keresztül közvetlenül arilcsoporthoz kapcsolódó —OCH₂CHCH₂N</, ⁵⁵

O— illetve —CHCH₂N< oldalláncot tartalmazó inI .

o— do,-, benzol- vagy naftol-származékot szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható sója alakjában 100 : 1-1 : 10 súlyarányban összekeverve a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 65
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy β-blokkolóként 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indo,t vagy 4-(2-benzoiloxi-3-tercbutil-amino-propoxi)-2-metil-indolt használunk.
3. Az l. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy β-blokkolóként 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indolt használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kalcium-antagonistaként 4-(2,1,3,-benzoxadiazo)-4-il)-l,4-dihidro-2,ó-dimetil-piridin-3,5dikarbonsav-dietilésztert vagy 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-metoxikarbonil-5-karbonsav-izopropilésztert vagy 4(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil3-metoxi-karbonil-5-karbonsav-izobutilésztert használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kalcium-antagonistaként 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5dikarbonsav-dietilésztert és β-blokkolóként 4-(2®θ hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indolt használunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kalcium-antagonistát és a β-blokkolót 10 :1-1 : 10 súlyarányban alkalmazzuk.

-9190 355
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kalcium-antagonistaként 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3metoxi-karbonil-5-karbonsav-izopropilésztert alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy β-blokkolóként 4-(2-benzoiloxi-3-terc· butil-amino-propoxi)-2-metil-indolt használunk.