JPH07506354A - 抗虚血薬剤 - Google Patents

抗虚血薬剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗虚血薬剤 本発明は心筋虚血の治療または予防のための薬剤の製造における[ [4−(1 ,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フ ェニルコヒドラゾノ]プロパンジニトリル(1)もしくはそのエナンチオマーま たはそれらの薬学的に許容される塩の用途に関する。
[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリ ダジニル)フェニルコヒドラゾノ]プロパンジニトリル(I)は欧州特許出願E P383449に早くから記載されている。化合物(1)がうっ血性心不全の治 療によく効くということが示されている。この化合物の光学的に純粋なエナンチ オマーは特許t[1PCT/F I 9210OO’031:先に記載されてい る。化合物(1)およびその光学活性なエナンチオマーはまた顕著な抗虚血性( anti−itchemie ptoperties)を有していることが現在 明らかになった。
化合物(1)の製造法およびその光学活性な(−)および(+)のエナンチオマ ーの分割は前記特許出願に記載されている。これらの化合物の塩は既知の方法で 製造することができる。薬学的に許容しうる塩は活性な薬剤として有効であるが 、好ましい塩としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩である。
EP383449には、化合物(1)は顕著なカルシウム依存性のトロボニンと の結合性を有し、PDEm酵素の強力な阻害剤であることが示されていた。ピモ ベンダン(pimobendan)およびミルリノン(mil+1none)な どのほかのPDEIII阻害剤と同様に、化合物(1)は心筋の収縮性を増加さ せ、血管を拡張するので、うっ血性心不全の治療に有用である。強力なPDEI II阻害剤である陽性変力の(inol+opic)化合物(I)の抗虚血の有 用性は、不整脈の影響(elleels)がしばしばPDEm阻害剤に関して観 察されていたので、予期されなかったのである。
我々はピモベンダンまたはミルリノンとは違って、化合物(I)はカルシウムの 流入を減少させることができることを見出した。これは化合物(1)およびその エナンチオマーの観察された新たな効果において何らかの役割を果たすことがで きるのである。
本発明の抗虚血化合物は、その技術において知られている原理を用いて剤型に製 剤される。そして、それを哺乳動物、すなわちヒト、患者にそれだけでまたは適 当な薬学的賦形剤と結合させて錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、乳剤、懸濁剤ま たは水剤(3o1ulions)の形態で投与する。それにより、活性化合物の 含有量は製剤において約0.5〜約100重量%である。一般に、本発明の化合 物は、1日あたり約1〜約100mgの経口投与量で、1日1回または数回に分 けてヒトに投与することができる。組成物(composition)に対して 適当な成分を選択することは当業者にとっては決まりきったこと(roIIli ne)である。適当な担体、溶媒、ゲル形成剤、分散形成(di+pertro n forming)剤、酸化防止剤、顔料(colours) 、甘味料、湿 潤化合物およびこの技術分野で通常用いられるほかの成分を用いてもよいことは 明らかである。本発明の組成物は抗虚血活性を有し、心筋虚血の治療および予防 に有用である。かかる状況(conditions)は、本発明の化合物をたと えば経口で、直腸から(+ectally)または非経口的に投与することによ り治療することができる。
本発明の化合物の抗虚血性を以下で証明する。
[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6〜オキソ−3−ピリ ダジニル)フェニルコヒドラゾノコプロパンジニトリルの、冠状動脈結紮後の心 室性不整脈、生存率および梗塞の大きさに対する影響を意識のあるラット(スプ ラグ−ダウレイ系雄ラット)で調べた。麻酔したラットを第四肋間腔のところで 切開し、絹のループ(loop)を左主冠状動脈のまわりにその元から約3mm に配した。この予備手術から完全に回復した(7〜10日)のち、冠状動脈結紮 を意識のあるラットできつく締め、急性冠状動脈閉塞を引きおこした。
[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリ ダジニル)フェニルコヒドラゾノ]プロパンジニトリルを0.06および0.2 0mg/kg(NaC1溶液中)の投与量で結紮する5分前に静脈内に投与した 。双極性ECGを連続的に記録した。
生存率および不整脈の発生率をランベス・コンベンションズ(Lambeth  Convcnlions) にしたがって記録した。16時間生存した動物にお いて、梗塞された面積の大きさを、ニトロブルー−テトラゾリウム染色で着色し たのち測定した。
結果(第1表)は、[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6 −オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルによ りコントロール群と比べて生存率が増加し、不整脈の発生率が減少したというこ とを示している。さらに、心室性頻拍の発生率がコントロールの82%から低投 与量で53%まで、高投与量で28%(p<0.01)まで減少した(このデー タは第1表に示されていない)。第1図は[[4−(1,4,5,6−テトラヒ ドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プ ロパンジニトリルにより投与量に依存して梗塞の大きさも減少したことを示して いる。
*p<0.05、** p<0.01 [[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリ ダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの光学的に純粋なエナン チオマーの効果についても調べた。実験は、結紮を左冠状動脈のまわりにその元 から約2mmに配した以外は前記のようにして行なった。投与量は[[4−(1 ,4,5゜6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フ ェニルコヒドラゾノ]プロパンジニトリルの(−)および(+)の両方のエナン チオマーで0.06および0 、 20 m g / k g (N a 2  HP Oi、溶液中)とした。(−)−エナンチオマーの結果を第2表に、(+ )−エナンチオマーの結果を第3表に示す。両方のエナンチオマーとも不整脈を おこさなかった動物の数を増加させた。さらに(+)−エナンチオマーは生存率 増加効果を示した。
*p<o、o!5、*’l’り<0.01*p<o、o!5、**p<0.01 かかる結果は、[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オ キソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルおよびそ のエナンチオマーは虚血誘発性不整脈および不可逆的な心筋の損傷の進行を著し く防ぐということを示している。したがってこれらの化合物は心筋虚血の治療ま たは予防において抗虚血剤として有用である。
FIG、1 ゛ フロントページの続き (72)発明者 ベックストレム、レイヨ ヨハネスフィンランド共和国、ニス エフ−00360ヘルシンキ、ポウタメンチェ 14 エフ(72)発明者 ル 、ペンチ タビオ フインランド共和国、ニスエフ−00100ヘルシンキ、マルミンカツ 24  ニー 52(72)発明者 ホンカネン、エルツキ、ユハニフィンランド共和国 、ニスエフ−02130ニスポー、コイブシュリエ 7 エフ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.心筋虚血の治療または予防のための薬剤の製造における[[4−(1,4, 5,6−テトラヒドロ−4−−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニ ル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容される塩の用途。
  2. 2.[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3− ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルが本質的に(+)− エナンチオマ−を含まない請求の範囲第1項記載の用途。
  3. 3.[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3− ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルが本質的に(−)− エナンチオマ−を含まない請求の範囲第1項記載の用途。
  4. 4.哺乳動物の心筋虚血の治療方法であって、[[4−(1,4,5,6−テト ラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ 〕プロパンジニトリルもしくはそのエナンチオマ−またはそれらの薬学的に許容 される塩を、心筋虚血の治療に効果的な量を投与することからなる方法。
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