JPS59204119A - 心筋梗塞症治療用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医学（薬剤）に関するものであり、もっと詳
しくは、心筋梗塞症治療用の新規な医学（薬剤）製剤に
関するものである。

従来分野および発明の目的 当該分野において、ニトログリセリン、グロプラノルオ
ルのような心筋梗塞症治療用の種々の医学（薬剤）製剤
がある。最も効果的な製剤の１つは、プロプラノルオル
（インデラルオプジダン）であり、作用スペクトルにお
いて、この製剤が抗−アンギナおよび抗−不整脈効果を
兼ねているという事実による。しかしながら、プロプラ
ノルオルは、多くの本質的な不利性を有し一心筋の収縮
を低下せしめ、徐脈、および低血圧症をもたらす。

更にプロプラノルオルは、一般的な衰弱、めまい、気管
支痙　およびいろいろなアレルギー性応答のよう々他の
副作用をもたらす。それらの特性全部は、実質的にプロ
シラツルオルの投与に関する適用を限定し：特に心臓機
能不全の現象に加えて、心筋梗塞が生ずる場合、禁忌を
示す。フェノチアジンの１０−アシル誘導体は、抗不整
脈活性を有する（　Ｊ、　”Ｆａｋｍａｋｏｌｏｇｉｙ
ａ　：　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｙａ　”／薬理学および
毒性学７．１９７１年；モスクワ。

ＸＸＸＩＶ巻、（６５ページ）。しかしながら心筋梗塞
治療用の医薬製剤としてのそれらの化合物の用法は、文
献には報告されてい々い。

発明の目的 本発明の目的は、心筋梗塞治療用および抗−アンギナ、
抗痙　性および抗不整脈特性を兼ねる新規医薬製剤を提
供することである。

本発明に係る製剤は、新規であシ、文献には記載されて
いない。

本発明に係る心筋梗塞治療用製剤は、活性成分および医
薬として許容されうる賦形剤を含む：活性成分として、
本発明に係る下式 で表わされる２−カル？エトキシアミノ−１０〜（β−
ジエチルアミノグロビオニル）−フェノチアジン塩酸塩
を含んで匁る。

発明の構成および効果 本発明に係る製剤は、いろいろの医薬形態で使用するこ
とができる。好ましくは、注射溶液および錠剤の形態で
用いられる。２，５重量係の活性成分の量での注射溶液
を使用することが望ましい。

錠剤は、好ましくは錠剤につき０．０５〜０．１ｇの活
性成分を含む。

医薬として許容されうる注射溶液用賦形剤として、どん
な好適な希釈剤も使用でき、好ましくは、再蒸留水であ
る。

医薬として許容されうる錠剤用賦形剤として、澱粉を使
用することが得策である。

本発明に係る製剤は、心筋梗塞症の治療の過程で投与さ
れる。抗−アンギナ、抗痙　性および抗−不整脈特性を
兼ねる。医薬製剤は、実験的に動物および臨床的にヒト
について、研究された。

抗アンギナ特性は、動物を用いて、急性および慢性実験
で検討した。血液供給および冠動脈の咬合（閉鎖）の条
件下に心筋虚血病巣の機能状態に対する製剤の影響を、
実験的に犬、ネコ、ウサギについて研究した。

急性心筋虚血は、目ざめているウサギにおいて、ひきお
こされる。左手冠動脈の下行性分枝の部分的咬合（閉鎖
）によってひきおこされた前基本静脈心電図における虚
血変化の始捷シ（原点）の閾値に対する製剤の影響が検
討された。冠動脈の偏狭化は、ネンブタール麻酔丁に予
備的にうえこ１れた装置（咬合器）の助けで成し遂げら
れ、ひき続いての再環流で管のメーター化咬合（閉鎖）
を行なうことを可能にせしめる。製剤の投与前および後
の両方での心筋における虚血変化の始まシに対する必要
な冠動脈の偏狭化の程度は、特別なスケールを用いて測
定された。

実施例 実験は、予備的に、ニトログリセリン（０，２ｍ９／′
に９静脈注射）およびプロシラツルオル（０，１１η／
に９静脈注射）が、心筋虚血の始まシの閾値の増加をも
たらすことを示す標準製剤の抗−アンギナ活性の研究に
おけるこの方法の適切性を確める目的で行なわれた。本
発明に係る製剤を一定のモデルへの０．２ｍｌ／ｋｇの
用量での静脈注射はニトログリセリンおよびプロシラツ
ルオルと同様に、目ざめているウサギにおける心筋虚血
（阻血）の始寸りの閾値を増加させ；製剤の抗−アンギ
ナ特性を示す。本発明に係る製剤を投与量０．２ｍ９／
ｋｇで、心臓の変力機能について、いかなる抑制効果も
、もたらさ々いということは、注目すべきである。

この見地から、プロシラツルオルおよび心臓筋の収縮機
能のかなりの阻害と協同した抗アンギナ効果を示すアド
レノブロッキング剤から実質的に区別され；急性または
慢性虚血過程の結果として、心筋の変力機能が、すでに
抑制されている虚血（阻血）心臓病で苦しんでいる数多
くの患者に対する同様な製剤の投与について、“禁忌”
構成する。

冠動脈の急性咬合（閉鎖）による他の一連の実験におい
て、本発明に係る製剤は、虚血化心筋の機能状態を改善
することができるということが示されている。実験は犬
について行乞われた。上部および第三の中部の境界での
冠動脈の結　後、逆行血液は、虚血領域から流れ、冠動
脈の回旋枝への全血液流量は、記録される。本発明に係
る製剤の０．５〜１ｍ！；’／ｋｇ用量は、心筋の虚血
化領域の有利になるように血液流量を配分する。

実験的心筋梗塞の大きさについての本発明に係る製剤の
影Ｖは、ウサギについて実験された。実験的梗塞は、左
手冠動脈の前下降枝の結紮で得られる。梗塞の大きさの
測定は、ロバートらによって示唆された方法を用いて、
面積測定的に行なわれる。本発明に係る製剤は、実験的
心筋梗塞の大きさを、平均で３０〜３５％まで減少せし
め、すなわちこの実験において、本発明に係る製剤は、
プロシラツルオルより活性においてすぐれているという
結果が示された。

冠面液流および心臓による酸素吸収についての本発明に
係る製剤の影響は、麻酔下にあるネコでの実験で測定で
れる。冠血脈洞からの血液搏出量は、記録され、その中
のオキシヘモグロビンの量は定量される。本発明に係る
製剤の０．５から１ｉｙ／ｋｇまでの用量は、冠面液流
量に影響を与えず、冠血脈洞の血液におけるオキシヘモ
グロビンの量は増加する。結果として、本製剤は、心筋
の酸素貯蔵の増加をもたらす。

心臓活性および血液動態について本発明に係る製剤の及
ぼす影響の研究において、平均有効用量は、動脈圧のレ
ベルで検認される減少をひきおこさず、心臓の収縮機能
の抑制せず、心臓収縮の度数を変化させないことを明ら
かにされている。

本発明に係る製剤の抗痙彎特性は、一般的に採用されて
いる方法にもとづいて、モルモットの小腸管の切片で検
討した。行なわれた実験は、本発明に係る製剤１．ＩＱ
ＪＩ／ｍの濃度が、塩化バリウムによってひきおこされ
た腸管の分離した断片の収縮を抑制し、すなわち、本製
剤がパパペリンより１００倍活性があるということを明
らかにしている。

本発明に係る製剤の抗−不整脈特性は、急性訃よび慢性
実験で動物において検討した。異なった不整脈の実験モ
デルを用いた。比較製剤として。

典型的な抗不整脈剤−キニジン、プロカインアミド、そ
りシジン（エトモジン）および、いくつかの場合に、リ
ドカインおよびプロシラツルオルを用いた。

ウサギの分離した右耳介についての実験において、心臓
によって再生された最大収縮度数への本製剤の影響は、
一定の刺激強度で検討した。実験は、アレスＡ、エリス
によって改良されたようなダーグエス法に基づいて行な
った。耳介組織における不可逆変化の出現を避けるため
に、製剤は効果の３０％以下である濃度で、用いた。製
剤の抗−不整脈活性の比較のためにＥＤｌ、値を測定し
た。

本発明に係る製剤は１分離された耳介の収縮の最大再現
性のある度数を１０−８から１０リモル１１の濃度で減
少させる。本発明に係る製剤はリドカインよ９４倍、プ
ロシラツルオルより８倍、キニジンよ９１５倍、プロ力
インアシドよ、９２００倍、活性があシ；この活性テス
トでは、モリシジンよシかすかに劣っている。

更に、不整脈のいくつかの実験モデルを、全動物につい
て用いられた。混合−型不整脈は、アコニチン（４０μ
９７ｋｇ）を投与によって、目ざめているラット（重量
、１８ｌ８０−２Ｏ０にひきおこでれる。本発明に係る
製剤は、アコニチンの投与前、１〜５分に静脈内に注入
する。

行なわれた実験は、本発明に係る製剤が、０．７１ｎｇ
／　ｋｇの用量で投与された場合５０％の動物において
不整脈の発理（発育）を阻止することを示す。

アコニチン不整脈の場合、本製剤の治療効果の範囲の基
準は、抗不整脈−インデックス−ＬＤ５ｏ／ＥＤ５ｏ　
の比である。本発明に係る製剤に対する抗−不整脈イン
デックスは９３に等しく、モリシジンに対するインデッ
クス８６よシかすかに高く。

キニジン２９およびプロ力インアミド２．７よ＃）はか
なシ高い。従って、本発明に係る製剤は、キニジンおよ
びプロ力インアミドよシかなり広範囲の用量で用いるこ
とができる。

心室不整脈は、ハリス法に基づいて、犬における左手冠
動脈の下降分枝の二段階結紮によってひきおこされる。

本発明に係る製剤、１．０〜１．５　ｍ９／に９　ノ用
量で。

８０〜１００％までリズム障害を抑制し、効果は、４０
〜５０分間続く。正常な洞律動（は、回復され、頻博は
、減少する（平均で２０〜２５φ）。

全生体の条件下に心臓による律動の吸収（ｕｐｔａｋｅ
　）に関する本発明に係る製剤の効果の研究、電子的心
室細動の閾値および細動除去放電（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ
　）の値は、オンブタ−ルー麻酔下における（４０７１
１１９／ｋｌｌ＋）雌雄ネコ（重量３〜３．５　ｋｇ）
で測定された。本発明に係る製剤を１〜２〜／ｋｇの用
量で静脈内に投与した場合、最初のレベルに比較して、
３〜４倍まで、電気的刺激によってひきおこされた心室
細動の闇値を増加させる。電気的細動の閾値は、漸次に
製剤の投与後３０〜４５分に増加し、１．５〜２時間増
加した状態を維持する。本製剤の静脈注射の用量ｌＩｎ
９／ｋｇの影響下に細動除去放電（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ
　）の値は、２５チ１で減少する。本発明に係る製剤の
静脈注射の用量１〜２ｍ９／＃の用量は、心臓による律
動の吸収（ｕｐｔａｌｃｅ　）を妨げる。最大効果は、
本製剤の投与後１〜５分に到達し、３０〜４５分続き、
心臓によって吸収された律動に対する効果は徐々に減少
する。

心筋細胞についての本発明に係る製剤の電気生理学的研
究において、ナ）　ＩＪウムの迅速なとシこみを抑制し
、そしてカルシウム流動を遅らせる。

これに、作用スペクトルＶＣオける抗不整脈および抗細
動特性を説明できる。本発明に係る製剤の抗不整脈効果
が、心筋梗塞の場合に顕性である特別の特徴は、梗塞化
した犬において塩化セシウムによってひきおこされた心
臓の全損遮断（填塞）での実験で、説明される。このよ
うな条件下に、心室の正常な自働性の発現は、塩化セシ
ウムで抑制され、本製剤の１〜／ゆの用量は、適所活性
の出現において示された異常な自働性を十分に抑制する
。

本発明に係る製剤による抗不整脈効果の発現は、心臓の
交感神経における自発および反射活性を阻害する力によ
って促進され、心筋への交感効果の減少は、虚血条件下
で高められる。

本発明に係る製剤の臨床研究は、心筋梗塞および心臓律
動のいろいろな障害による複雑な虚血性心臓病である患
者５６名について行なわれた。製剤は、皮下噴射器一様
の法で静脈内に、牟−用量０、５〜１　ｍｙ／ｋｇ、１
０ｍ９／分の速度で注入し、および経口的に５０および
ｉｏｏｍｙの錠剤で（毎日の用量２００■まで）投与す
る。投与期間は１０〜１４日間である。心電図の特性は
、動脈圧頻脈および脳血液動態の種々のパラメーターに
加えて記録される。

本発明に係る製剤は、心筋梗塞の患者における心電図の
陽（＋）動態を改善し、いく名かの患者の痛症状を急に
止めることにおいて、心臓律動障害を除去する。製剤は
、心筋の収縮活性についての阻害効果はなく、従って心
臓機能不全の患者についても投与できる。中程度の不整
脈用量で投与された製剤は動脈圧および頻脈についてい
がなる実質的効果もない。概して、本製剤は、患者によ
って肝答（耐容性）はれうる。

本発明に係る製剤は、経口的におよび静脈的に投与され
る。毎日の用量は０１〜０．２ｇ（１日２〜３回で０．
０５ｇもしくは１日２回で０．１ｇ）である。製剤の投
与量は個々の感度、耐容性および不整脈の軽および重症
程度による。

いくつかの場合では、患者は、めまい、ケイレン、口の
中および食道下の無感覚、むかつき、吐き気、皮膚のか
ゆみに悩まされる。副作用の場合は、投与量をへらすか
もしくは中止する。

本発明に係る製剤は、実質性の器官の妨げられた機能、
２〜３番目程度の伝導度の障害同じく、重症血液−循環
機能不全および動脈性低血圧症の場合は、禁忌を示す。

本発明に係る製剤は、０１〜０．０５．！ｉ＋のコーテ
ングされた錠剤および２．５％溶液でのアンプル２ｍｌ
で製造される。

本発明に係る製剤の医薬としての形態の製造は、一般的
に採用されている方法によって行なわれる。

本発明に係る製剤である活性成分、すなわち２−カルボ
エトキンアミノ−１０−（β−クロロゾロピオニル）−
フェノチアジン塩酸塩は、次の方法によって合成てれる
。２−カルボエトキシアミノ−１０−（β−クロロプロ
ピオニル）−フェノチアジンをトルエンに溶解し、ノエ
チルアミンを加え、３時間還流下に加熱する。沈澱した
ノエチルアミン塩酸塩をろ別し、トルエン溶液を希釈し
た塩酸で処理し、酸性溶液をカーボンを加えて、清澄に
し、ペース（ｂａｓｅ　）は水酸化す）　ＩＪウム酸液
を加えて分離する。ベース（ｂａｓｅ　）はベンゼンで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、２−カルボエトキ
シアミノ−１０−（β−ジエチルアミノプロビオニル）
−フェノチアジン塩酸塩は、塩化水素溶液で分離する。

無水エタノールからの再結晶後、融点２００〜２０２℃
、収率６０〜６５％で得られる。

実鋏値饅：　Ｃ５８，８０；Ｈ６，４１；　Ｃ１７，６
９Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５０３Ｃ４Ｓ。

計算値係：　Ｃ５８，７２：Ｈ６，２７：Ｃ４７，８８
特許出願人 ナウチノーイスレドバテルスキイ　インスティチュート
ファーマコロジー　アカデミ−メディツインスキイナウ
グ　ニスニスニスアール （外１名） 特許出願代理人 弁理士　背　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　不　１）　　　荀虻 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ０発　明　者　イルマル・カリエビイチ・ペンヶ ソ連国すガ・ウリツア・レニナ ３１３クワルチーラ６７ ０発　明　者　レオニド・バレンチノビイチ・ロツエン
シトラウフ ソ連国モスコー・ウリツア・ミ リオンスチコバ１６クワルチーラ ８７ ０発　明　者　バレリ・ニコラエビイチ・チカレフ ソ連国モスコー・ウリツア・グ ブキナ９クワルチーラ８８ ０発　明　者　ナタリア・チコノブナ・プリアニシニコ
バ ソ連国モスコー・ウリツア・マ ラヤ・グルツインスカヤ３３クワ ルチーラ３１ ０発　明　者　ツラタ・ペトロブナ・セノバソ連国モス
コー・ウリツア・ブ ヒレロバ２４クワルチーラ５４ ０発　明　者　バレンチン・ビクトロビイチ・リスコフ
ツエフ ソ連国モスコー・フイレフスキ ー・ブールバール１７クワルチー ラ４７５ ０発　明　者　エカテリナ・クリメンテイエブナ・グリ
ゴリエバ ソ連国モスコー・ベロツアボス カヤ・ウリツア１１／１クヮルチ ーラ１６１ ０発　明　者　アレクサンドル・ペトロビイチ・スコル
デイノフ ソ連国モスコー・チャソバヤ・ ウリノア２５コルプス２クワルチ ーラ９９ ０発　明　者　アウナ・ニキティチナ・グリツエンコ ツ連国モスコー・エニセイスカ ヤ・ウリノア２８コルプス２クワ ルチーラ２１３ ０発　明　者　ツイナイダ・イヮノブナ・エルマコバ ソ連国モスコー５コツコフスカ ヤ・ウリノア１８コルプス２クワ ルチーラ８７ ０発　明　者　ミハイル・イサエビイチ・シマリアン ソ連国モスコー・フェスティバ ルナヤ・ウリツア７クワルチー ラ７６ ０発　明　者　アレキサンドラ・マキシモブナ・クリロ
バ ソ連国モスコフスカヤ・オブラ スト・スタンシア・ペレデルキ ノ・ポセロク・チョボテイ・レ スナヤ・ウリシア１０ ０発　明　者　ゲオルギ・フリドリコビイチ・クメロフ ソ連国すガ・ウリシア・レニナ ３１３クワルチーラ５９ （Ｍ　　願　人　フセソユズニー・カルディオロジチェ
スキイ・ナウチニイ・ツ エントル・アカデミ−・メディ ツインスキイ・ナウク・エスエ スエスアール ソ連国モスコー３チェレプコブ スカヤ・ウリツア１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として、下式 で表わされる２−カルブエトキシアミノ−１０−（β−
   ノエチルアミノープロビオニル）−フェノチアジン・塩
   酸塩および医薬として許容されうる賦形剤からなる心筋
   梗塞症治療用製剤。 ２、活性成分を２．５重量係の量で含む、注射用である
   特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ３、医薬として許容されうる賦形剤として、再蒸留水を
   用いる特許請求の範囲第１項および第２項記載の製剤。 ４、活性成分を錠剤につき０．０５から０．１ｇまでの
   量を含む錠剤の形態である特許請求の範囲第１項記載の
   製剤。 ５、医薬として許容されうる賦形剤として、澱粉を用い
   る特許請求の範囲第１項および第４項記載の製剤。