PT639074E - Medicamento anti-isquemico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "MEDICAMENTO ANTI-ISQUÉMICO" A presente invenção refere-se ao uso do [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo (I) ou dos seus enantiómeros ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da isquemia do miocárdio. O [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazo-no]propanodinitrilo (I) foi anteriormente descrito no pedido de patente EP 383449. Foi mostrado que o composto (I) pode ser potente no tratamento da falha congestiva do coração. Os enantiómeros opticamente puros deste composto foram previamente descritos no pedido de patente W0912135. Foi agora revelado que o composto (I) e os seus enantiómeros opticamente activos também têm significativas propriedades anti-isquémicas. O método para a preparação do composto (I) e a resolução dos seus enantiómeros (-) e (+) opticamente activos, são descritos nos pedidos de patente acima mencionados. Os sais destes compostos podem ser preparados através de métodos conhecidos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como medicamentos activos, porém, os sais preferidos são os sais com metais alcalinos ou alcalino terrosos.

Em EP 383449 foi mostrado que o composto (I) tem uma ligação à troponina significativamente dependente do cálcio e que é um potente inibidor de enzima PDE III. Como outros inibidores de PDE III, tais como pimobendan e milrinone, o composto (I) aumenta a capacidade de contracção do músculo cardíaco e produz vasodilatação e, por isso, tem utilidade no tratamento da falha congestiva do coração. A utilidade anti-isquémica do composto inotrópico positivo (I), que é um potente inibidor de PDE III, era inesperada porque efeitos arrítmicos haviam sido frequentemente observados em conexão com inibidores de PDE III. Verificou-se que, ao contrário de pimobendan ou milrinone, o composto (I) pode diminuir o influxo de cálcio.

Isto pode desempenhar algum papel no novo efeito observado do composto (I) e seus enantiómeros. O composto anti-isquémico de acordo com a invenção é formulado em formas de dosagem usando os princípios conhecidos na técnica. Ele é dado a organismos mamíferos, isto é, humanos, um paciente, como tal ou em combinação com excipientes farmacêuticos apropriados, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, onde o conteúdo do composto activo está na formulação em cerca de 0,5 a 100% em peso. Em geral, o composto da invenção pode ser administrado ao homem em doses orais variando de cerca de 1 a 100mg por dia, uma vez ao dia ou divididas em várias doses. A escolha de ingredientes apropriados para a composição é uma rotina para os versados na técnica. É evidente que transportadores, solventes, ingredientes de formação de gel, ingredientes de formação de dispersão, antioxidantes, corantes, adoçantes, compostos humidificadores e outros ingredientes apropriados normalmente usados neste campo de tecnologia também podem ser usados. As composições da presente invenção têm actividade anti--isquémica e são para usar no tratamento e prevenção da isquemia do miocárdio. Tais condições podem ser tratadas através da administração dos compostos de acordo com a invenção, por exemplo, oralmente, rectalmente ou parentericamente.

As propriedades anti-isquémicas dos compostos de acordo com a invenção são demonstradas abaixo.

Os efeitos do [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) fenil]hidrazono]propanodinitrilo nas arritmias ventriculares, na taxa de sobrevivência e no tamanho do infarte após a ligação da artéria coronária foram estudados em ratos conscientes (ratos Sprague-Dawley macho). Ratos anestesiados foram abertos na quarta cavidade intercostal e um laço de seda foi colocado em redor da artéria coronária principal esquerda, a cerca de 3mm da sua origem. Após completa recuperação desta cirurgia preliminar (7-10 dias), a ligadura coronária foi apertada nos ratos conscientes para produzir a oclusão aguda da artéria coronária. [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6- oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo em doses de 0,06 e 0,20 mg/kg (em solução de NaCI) foi administrado intravenosamente 5 minutos antes da ligação. Um ECG bipolar foi registado continuamente. A taxa de sobrevivência e a incidência de arritmias foram registadas de acordo com as Lambeth Conventions. Nos animais que sobreviveram por 16 horas, o tamanho da área infartada foi medido após formação de mancha com corante azul nitro-tetrazolium.

Os resultados (Tabela 1) mostram que o [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo aumentou a taxa de sobrevivência e diminuiu a incidência de arritmias por comparação com o grupo controlo. Ademais, a incidência de taquicardia ventricular diminui de 82% nos controlos para 53% após a menor dosé e para 28% (p<0,01) após a maior dose (dados estes não mostrados na Tabela 1). A Figura 1 mostra que o [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodi- nítrilo também diminuiu o tamanho do enfarte com dependência da dose. TABELA 1

Fase crítica Dose (mg/kg) n Sobrevivência (%) Sem arritmia (%) Controlo 17 65 18 0,06 15 93* 33 0,20 14 100 ** 64 ** * p<0,05, ** p<0,01

Os efeitos dos enantiómeros opticamente puros de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo também foram estudados. A experiência foi realizada como acima, com a excepção de que a ligação foi colocada em redor da artéria coronária esquerda a cerca de 2mm a partir da sua origem. As doses foram 0,06 e 0,20mg/kg (em solução de Na2HP04) para ambos os enantiómeros (-) e (+) de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro- 4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo. Os resultados para o enantiómero (-) são mostrados na Tabela 2 e para o enantiómero (+) na Tabela 3. Ambos os enantiómeros aumentaram o número de animais que não desenvolveram quaisquer arritmias. Ademais, o enantiómero (+) revelou um efeito de aumento da taxa de sobrevivência. TABELA 2

Fase crítica Dose (mg/kg) N Sobrevivência (%) Sem arritmia (%) Controlo 17 76 0 0,06 11 64 18* 0,20 17 65 35 ** * p<0,05, ** p<0,01 TABELA 3

Fase crítica Dose (mg/kg) n Sobrevivência (%) Sem arritmia (%) Controlo 20 40 5 0,06 14 57 21 0,20 13 69* 15 * p<0,05, ** p<0,01

Os resultados indicam que o [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo e os seus enantiómeros proporcionam significativa protecção contra as arritmias induzidas por isquemia e o desenvolvimento de dano irreversível do miocárdio. Estes compostos têm, por isso, utilidade como agentes anti-isquémicos no tratamento ou prevenção da isquemia do miocárdio. O Mandatário

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Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uso de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono] propanodinitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da isquemia do miocárdio.
2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde o [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo está substancialmente livre do enantiómero (+).
3. 3. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo está substancialmente livre do enantiómero (-).

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