JP2002275067A - 抗虚血薬剤 - Google Patents
抗虚血薬剤Info
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 心筋虚血の治療に有効な化合物を提供する。
【解決手段】 ［［４−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェ
ニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルまたはその薬学
的に許容される塩からなる心筋虚血の治療または予防の
ための医薬組成物。
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェ
ニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルまたはその薬学
的に許容される塩からなる心筋虚血の治療または予防の
ための医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は心筋虚血の治療また
は予防のための薬剤の製造における［［４−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニト
リル（Ｉ）もしくはそのエナンチオマーまたはそれらの
薬学的に許容される塩の用途に関する。
は予防のための薬剤の製造における［［４−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニト
リル（Ｉ）もしくはそのエナンチオマーまたはそれらの
薬学的に許容される塩の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾ
ノ］プロパンジニトリル（Ｉ）は欧州特許出願ＥＰ３８
３４４９に早くから記載されている。化合物（Ｉ）がう
っ血性心不全の治療によく効くということが示されてい
る。この化合物の光学的に純粋なエナンチオマーは特許
出願ＰＣＴ／ＦＩ９２／００００３に先に記載されてい
る。
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾ
ノ］プロパンジニトリル（Ｉ）は欧州特許出願ＥＰ３８
３４４９に早くから記載されている。化合物（Ｉ）がう
っ血性心不全の治療によく効くということが示されてい
る。この化合物の光学的に純粋なエナンチオマーは特許
出願ＰＣＴ／ＦＩ９２／００００３に先に記載されてい
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
化合物（Ｉ）およびその光学活性なエナンチオマーはま
た顕著な抗虚血性（anti-ischemic properties）を有し
ていることが現在明らかになった。
化合物（Ｉ）およびその光学活性なエナンチオマーはま
た顕著な抗虚血性（anti-ischemic properties）を有し
ていることが現在明らかになった。
【０００４】化合物（Ｉ）の製造法およびその光学活性
な（−）および（＋）のエナンチオマーの分割は前記特
許出願に記載されている。これらの化合物の塩は既知の
方法で製造することができる。薬学的に許容しうる塩は
活性な薬剤として有効であるが、好ましい塩としてはア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩である。
な（−）および（＋）のエナンチオマーの分割は前記特
許出願に記載されている。これらの化合物の塩は既知の
方法で製造することができる。薬学的に許容しうる塩は
活性な薬剤として有効であるが、好ましい塩としてはア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩である。
【０００５】ＥＰ３８３４４９には、化合物（Ｉ）は顕
著なカルシウム依存性のトロポニンとの結合性を有し、
ＰＤＥ・酵素の強力な阻害剤であることが示されてい
た。ピモベンダン（pimobendan）およびミルリノン（mi
lrinone）などのほかのＰＤＥ・阻害剤と同様に、化合
物（Ｉ）は心筋の収縮性を増加させ、血管を拡張するの
で、うっ血性心不全の治療に有用である。強力なＰＤＥ
・阻害剤である陽性変力の（inotropic）化合物（Ｉ）
の抗虚血の有用性は、不整脈の影響（effects）がしば
しばＰＤＥ・阻害剤に関して観察されていたので、予期
されなかったのである。我々はピモベンダンまたはミル
リノンとは違って、化合物（Ｉ）はカルシウムの流入を
減少させることができることを見出した。これは化合物
（Ｉ）およびそのエナンチオマーの観察された新たな効
果において何らかの役割を果たすことができるのであ
る。
著なカルシウム依存性のトロポニンとの結合性を有し、
ＰＤＥ・酵素の強力な阻害剤であることが示されてい
た。ピモベンダン（pimobendan）およびミルリノン（mi
lrinone）などのほかのＰＤＥ・阻害剤と同様に、化合
物（Ｉ）は心筋の収縮性を増加させ、血管を拡張するの
で、うっ血性心不全の治療に有用である。強力なＰＤＥ
・阻害剤である陽性変力の（inotropic）化合物（Ｉ）
の抗虚血の有用性は、不整脈の影響（effects）がしば
しばＰＤＥ・阻害剤に関して観察されていたので、予期
されなかったのである。我々はピモベンダンまたはミル
リノンとは違って、化合物（Ｉ）はカルシウムの流入を
減少させることができることを見出した。これは化合物
（Ｉ）およびそのエナンチオマーの観察された新たな効
果において何らかの役割を果たすことができるのであ
る。
【０００６】本発明の抗虚血化合物は、その技術におい
て知られている原理を用いて剤型に製剤される。そし
て、それを哺乳動物、すなわちヒト、患者にそれだけで
または適当な薬学的賦形剤と結合させて錠剤、糖衣錠、
カプセル、座薬、乳剤、懸濁剤または水剤（solution
s）の形態で投与する。それにより、活性化合物の含有
量は製剤において約０．５〜約１００重量％である。一
般に、本発明の化合物は、１日あたり約１〜約１００ｍ
ｇの経口投与量で、１日１回または数回に分けてヒトに
投与することができる。組成物（composition）に対し
て適当な成分を選択することは当業者にとっては決まり
きったこと（routine）である。適当な担体、溶媒、ゲ
ル形成剤、分散形成（dispersion forming）剤、酸化防
止剤、顔料（colours）、甘味料、湿潤化合物およびこ
の技術分野で通常用いられるほかの成分を用いてもよい
ことは明らかである。本発明の組成物は抗虚血活性を有
し、心筋虚血の治療および予防に有用である。かかる状
況（conditions）は、本発明の化合物をたとえば経口
で、直腸から（rectally）または非経口的に投与するこ
とにより治療することができる。
て知られている原理を用いて剤型に製剤される。そし
て、それを哺乳動物、すなわちヒト、患者にそれだけで
または適当な薬学的賦形剤と結合させて錠剤、糖衣錠、
カプセル、座薬、乳剤、懸濁剤または水剤（solution
s）の形態で投与する。それにより、活性化合物の含有
量は製剤において約０．５〜約１００重量％である。一
般に、本発明の化合物は、１日あたり約１〜約１００ｍ
ｇの経口投与量で、１日１回または数回に分けてヒトに
投与することができる。組成物（composition）に対し
て適当な成分を選択することは当業者にとっては決まり
きったこと（routine）である。適当な担体、溶媒、ゲ
ル形成剤、分散形成（dispersion forming）剤、酸化防
止剤、顔料（colours）、甘味料、湿潤化合物およびこ
の技術分野で通常用いられるほかの成分を用いてもよい
ことは明らかである。本発明の組成物は抗虚血活性を有
し、心筋虚血の治療および予防に有用である。かかる状
況（conditions）は、本発明の化合物をたとえば経口
で、直腸から（rectally）または非経口的に投与するこ
とにより治療することができる。
【０００７】本発明の化合物の抗虚血性を以下で証明す
る。
る。
【０００８】
【実施例】［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの、冠状動脈結紮
後の心室性不整脈、生存率および梗塞の大きさに対する
影響を意識のあるラット（スプラグ−ダウレイ系雄ラッ
ト）で調べた。麻酔したラットを第四肋間腔のところで
切開し、絹のループ（ｌｏｏｐ）を左主冠状動脈のまわ
りにその元から約３ｍｍに配した。この予備手術から完
全に回腹した（７〜１０日）のち、冠状動脈結紮を意識
のあるラットできつく締め、急性冠状動脈閉塞を引きお
こした。［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを０．０６および０．
２０ｍｇ／ｋｇ（ＮａＣｌ溶液中）の投与量で結紮する
５分前に静脈内に投与した。双極性ＥＣＧを連続的に記
録した。生存率および不整脈の発生率をランベス・コン
ベンションズ（Lambeth Conventions）にしたがって記
録した。１６時間生存した動物において、梗塞された面
積の大きさを、ニトロブルー−テトラゾリウム染色で着
色したのち測定した。
４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの、冠状動脈結紮
後の心室性不整脈、生存率および梗塞の大きさに対する
影響を意識のあるラット（スプラグ−ダウレイ系雄ラッ
ト）で調べた。麻酔したラットを第四肋間腔のところで
切開し、絹のループ（ｌｏｏｐ）を左主冠状動脈のまわ
りにその元から約３ｍｍに配した。この予備手術から完
全に回腹した（７〜１０日）のち、冠状動脈結紮を意識
のあるラットできつく締め、急性冠状動脈閉塞を引きお
こした。［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを０．０６および０．
２０ｍｇ／ｋｇ（ＮａＣｌ溶液中）の投与量で結紮する
５分前に静脈内に投与した。双極性ＥＣＧを連続的に記
録した。生存率および不整脈の発生率をランベス・コン
ベンションズ（Lambeth Conventions）にしたがって記
録した。１６時間生存した動物において、梗塞された面
積の大きさを、ニトロブルー−テトラゾリウム染色で着
色したのち測定した。
【０００９】結果（第１表）は、［［４−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニト
リルによりコントロール群と比べて生存率が増加し、不
整脈の発生率が減少したということを示している。さら
に、心室性頻拍の発生率がコントロールの８２％から低
投与量で５３％まで、高投与量で２８％（ｐ＜０．０
１）まで減少した（このデータは第１表に示されていな
い）。第１図は［［４−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェ
ニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルにより投与量に
依存して梗塞の大きさも減少したことを示している。
５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニト
リルによりコントロール群と比べて生存率が増加し、不
整脈の発生率が減少したということを示している。さら
に、心室性頻拍の発生率がコントロールの８２％から低
投与量で５３％まで、高投与量で２８％（ｐ＜０．０
１）まで減少した（このデータは第１表に示されていな
い）。第１図は［［４−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェ
ニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルにより投与量に
依存して梗塞の大きさも減少したことを示している。
【００１０】
【表１】
【００１１】［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの光学的に純粋な
エナンチオマーの効果についても調べた。実験は、結紮
を左冠状動脈のまわりにその元から約２ｍｍに配した以
外は前記のようにして行なった。投与量は［［４−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オ
キソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロ
パンジニトリルの（−）および（＋）の両方のエナンチ
オマーで０．０６および０．２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4溶液中）とした。（−）−エナンチオマーの結果
を第２表に、（＋）−エナンチオマーの結果を第３表に
示す。両方のエナンチオマーとも不整脈をおこさなかっ
た動物の数を増加させた。さらに（＋）−エナンチオマ
ーは生存率増加効果を示した。
−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの光学的に純粋な
エナンチオマーの効果についても調べた。実験は、結紮
を左冠状動脈のまわりにその元から約２ｍｍに配した以
外は前記のようにして行なった。投与量は［［４−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オ
キソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロ
パンジニトリルの（−）および（＋）の両方のエナンチ
オマーで０．０６および０．２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4溶液中）とした。（−）−エナンチオマーの結果
を第２表に、（＋）−エナンチオマーの結果を第３表に
示す。両方のエナンチオマーとも不整脈をおこさなかっ
た動物の数を増加させた。さらに（＋）−エナンチオマ
ーは生存率増加効果を示した。
【００１２】
【表２】
【００１３】
【表３】
【００１４】かかる結果は、［［４−（１，４，５，６
−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルお
よびそのエナンチオマーは虚血誘発性不整脈および不可
逆的な心筋の損傷の進行を著しく防ぐということを示し
ている。
−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルお
よびそのエナンチオマーは虚血誘発性不整脈および不可
逆的な心筋の損傷の進行を著しく防ぐということを示し
ている。
【００１５】
【発明の効果】したがってこれらの化合物は心筋虚血の
治療または予防において抗虚血剤として有用である。
治療または予防において抗虚血剤として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 レビヨキ、ヨウコ ミカエル フィンランド共和国、エスエフ−00250 ヘルシンキ、ルースランカツ 21 ベー 45 (72)発明者 ベックストレム、レイヨ ヨハネス フィンランド共和国、エスエフ−00360 ヘルシンキ、ポウタメンチエ 14 エフ 68 (72)発明者 ノレ、ペンチ タピオ フィンランド共和国、エスエフ−00100 ヘルシンキ、マルミンカツ 24 エー 52 (72)発明者 ホンカネン、エルッキ、ユハニ フィンランド共和国、エスエフ−02130 エスポー、コイブシュリエ ７ エフ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC41 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA36
Claims (3)
- 【請求項１】 ［［４−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェ
ニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルまたはその薬学
的に許容される塩からなる心筋虚血の治療または予防の
ための医薬組成物。 - 【請求項２】 ［［４−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェ
ニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルが本質的に
（＋）−エナンチオマーを含まない請求項１記載の医薬
組成物。 - 【請求項３】 ［［４−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェ
ニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルが本質的に
（−）−エナンチオマーを含まない請求項１記載の医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9209769A GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9209769.0 | 1992-05-06 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51897393A Division JP3313714B2 (ja) | 1992-05-06 | 1993-05-05 | 抗虚血薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002275067A true JP2002275067A (ja) | 2002-09-25 |
Family
ID=10715082
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51897393A Expired - Fee Related JP3313714B2 (ja) | 1992-05-06 | 1993-05-05 | 抗虚血薬剤 |
| JP2002033088A Pending JP2002275067A (ja) | 1992-05-06 | 2002-02-08 | 抗虚血薬剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51897393A Expired - Fee Related JP3313714B2 (ja) | 1992-05-06 | 1993-05-05 | 抗虚血薬剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0639074B1 (ja) |
| JP (2) | JP3313714B2 (ja) |
| KR (1) | KR100275823B1 (ja) |
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| AU (1) | AU665840B2 (ja) |
| BG (1) | BG61678B1 (ja) |
| BR (1) | BR9306314A (ja) |
| CA (1) | CA2134972C (ja) |
| CZ (1) | CZ283259B6 (ja) |
| DE (1) | DE69329381T2 (ja) |
| DK (1) | DK0639074T3 (ja) |
| ES (1) | ES2150445T3 (ja) |
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| GB (1) | GB2266841A (ja) |
| GR (1) | GR3034896T3 (ja) |
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| NZ (1) | NZ252693A (ja) |
| PT (1) | PT639074E (ja) |
| RO (1) | RO115781B1 (ja) |
| RU (1) | RU2146142C1 (ja) |
| SK (1) | SK279580B6 (ja) |
| UA (1) | UA35584C2 (ja) |
| WO (1) | WO1993021921A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578A (fi) | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI981473A (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| DE60016038T2 (de) | 1999-10-22 | 2005-12-22 | Orion Corp. | Neue verwendung von levosimendan |
| FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| FI20002526A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
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