RU2146142C1 - Применение [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]-гидразоно] пропандинитрила для лечения или профилактики ишемии миокарда, способ лечения ишемии миокарда - Google Patents
Применение [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]-гидразоно] пропандинитрила для лечения или профилактики ишемии миокарда, способ лечения ишемии миокарда Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146142C1 RU2146142C1 RU94046070A RU94046070A RU2146142C1 RU 2146142 C1 RU2146142 C1 RU 2146142C1 RU 94046070 A RU94046070 A RU 94046070A RU 94046070 A RU94046070 A RU 94046070A RU 2146142 C1 RU2146142 C1 RU 2146142C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- propanedinitrile
- hydrazono
- pyridazinyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложено применение [(4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил) гидразоно]пропандинитрила для защиты миокарда от повреждений, вызванных ишемией. Предложен также способ защиты миокарда от повреждений, вызванных ишемией. Изобретение уменьшает размеры инфаркта, снижает частоту аритмии, увеличивает процент выживания экспериментальных животных. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к применению [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно]пропандинитрила (1) или его энантиомеров или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного агента для лечения или профилактики ишемии миокарда.
[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно] пропандинитрил (1) ранее был описан в европейской патентной заявке EP 383449. Было показано, что соединение (1) может быть полезным для лечения застойной сердечной недостаточности. Оптически чистые энантиомеры этого соединения ранее были описаны в патентной заявке PCT/FI 92/00003. В настоящее время обнаружено, что соединения (1) и его оптически активные энантиомеры обладают также значительными антиишемическими свойствами.
Способ получения соединения (1) и разделения его оптически активных (-) и (+) энантиомеров описан в вышеупомянутых патентных заявках. Соли этих соединений можно получить с помощью известных методик. Фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве активных лекарственных агентов, однако, предпочтительными являются соли с щелочными или щелочноземельными металлами.
В EP 383449 было показано, что соединение (1) имеет значительное кальций-зависимое сродство к тропонину и является мощным ингибитором фермента PDE III. Подобно другим ингибиторам PDE III, таким как пимобендан и милринон, соединение (1) повышает сократительную способность сердечной мышцы и вызывает расширение сосудов и благодаря этому может применяться для лечения застойной сердечной недостаточности. Пригодность положительного инотропного соединения (1) для лечения ишемии, являющегося мощным ингибитором PDE III, стала неожиданностью, поскольку часто наблюдались эффекты аритмии, связанные с ингибиторами PDE III. Было обнаружено, что в отличие от пимобендана или мидринона соединение (1) может снижать приток кальция. Это обстоятельство может играть определенную роль в наблюдаемом новом эффекте соединения (1) и его энантиомеров.
Антиишемическое соединение согласно настоящему изобретению приготавливается в виде лекарственных форм с помощью стандартных методик, хорошо известных специалистам. Этот препарат вводят млекопитающим, т.е. человеку, отдельно или в сочетании с подходящими фармацевтическими наполнителями в форме таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, в то время как содержание активного соединения в лекарственной форме составляет приблизительно от 0,5 до 100% по весу. Обычно соединение настоящего изобретения можно вводить человеку орально, в дозах, варьирующих приблизительно от 1 до 100 мг в день, один раз в день или разделенными на несколько доз. Выбор подходящих ингредиентов для композиции не составит труда для специалиста. Очевидно, что могут также применяться подходящие носители, растворители, гельобразующие ингредиенты, диспергирующие ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, увлажнители и прочие ингредиенты, обычно применяемые в этой технологической области. Композиции настоящего изобретения обладают антиишемической активностью и полезны для лечения и профилактики ишемии миокарда. Эти состояния можно лечить введением соединений настоящего изобретения, например, оральным путем, ректально или перентерально.
Антиишемические свойства соединений настоящего изобретения демонстрируются ниже.
Эффекты соединения (1) в отношении желудочковой экстрасистолии, степени выживания и размеров инфаркта после лигирования коронарной артерии изучали на крысах (самцы Sprague-Dawley). Наркотизированным животным вскрывали грудную клетку в четвертом межреберном промежутке и помещали петлю из шелка вокруг левой главной веночной артерии, приблизительно в 3 мм от ее начала. После полного выздоровления (7 - 10) дней от этой предварительной операции у крыс, находящихся в сознании, затягивали коронарную лигатуру для имитации острой закупорки коронарной артерии. Соединение (1) в дозах 0,06 и 0,20 кг/кг (в физиологическом растворе) вводили внутривенно за 5 минут до лигирования. Продолжительно осуществляли запись биполярной ЭКГ. Степень выживания и частоту аритмий регистрировали в соответствии с конвенциями Lambeth. У животных, которые выжили до 16 часов, измеряли размеры области инфаркта после окрашивания нитроголубым тетразольным красителем.
Результаты (таблица 1) показывают, что соединение (1) повышало процент выживания и понижало частоту аритмий по сравнению с контрольными группами. Помимо этого, частота желудочковой тахикардии снижалась от 82% в контроле до 53% после низшей и до 28% (p < 0,01) после высшей дозы (эти данные таблица 1 не показывает.) Чертеж свидетельствует о том, что соединение (1) также в зависимости от доз уменьшало размеры инфаркта.
Изучались также эффекты оптически чистых энантиомеров соединения (1). Эксперименты выполнялись аналогично описанным, с той разницей, что левую венечную артерию лигировали в 2 мм от ее начала. Дозы составляли 0,06 и 0,20 мг/кг (в растворе Na2HPO4) для обоих (+) и (-) энантиомеров. Результаты для энантиомера (-) приведены в таблице 2; результаты для (+) энантиомера - в таблице 3. Оба энантиомера увеличивали количество животных, у которых не развивалась аритмия. Кроме того, (+) энантиомер продемонстрировал увеличение выживаемости.
Результаты показывают, что соединение (1) и его энантиомеры создают значительную защиту от индуцированной ишемией аритмии и развития необратимых повреждений миокарда. Таким образом, эти соединения представляют интерес в качестве противоишемических агентов для лечения или профилактики ишемии миокарда.
Claims (4)
1. Применение [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)-фенил] гидразоно] пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства, защищающего миокард от повреждений, вызванных ишемией.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)-фенил] гидразоно] пропандинитрил по существу свободен от (+) энантиометра.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)-фенил] гидразоно] пропандинитрил по существу свободен от (-) энантиомера.
4. Способ защиты миокарда от повреждений, вызванных ишемией, у млекопитающих, включающий введение эффективного количества [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)-фенил]гидразоно]-пропандинитрила или его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9209769.0 | 1992-05-06 | ||
GB9209769A GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
PCT/FI1993/000191 WO1993021921A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-05-05 | Anti-ischemic medicament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94046070A RU94046070A (ru) | 1996-09-20 |
RU2146142C1 true RU2146142C1 (ru) | 2000-03-10 |
Family
ID=10715082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94046070A RU2146142C1 (ru) | 1992-05-06 | 1993-05-05 | Применение [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]-гидразоно] пропандинитрила для лечения или профилактики ишемии миокарда, способ лечения ишемии миокарда |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5512572A (ru) |
EP (1) | EP0639074B1 (ru) |
JP (2) | JP3313714B2 (ru) |
KR (1) | KR100275823B1 (ru) |
AT (1) | ATE196086T1 (ru) |
AU (1) | AU665840B2 (ru) |
BG (1) | BG61678B1 (ru) |
BR (1) | BR9306314A (ru) |
CA (1) | CA2134972C (ru) |
CZ (1) | CZ283259B6 (ru) |
DE (1) | DE69329381T2 (ru) |
DK (1) | DK0639074T3 (ru) |
ES (1) | ES2150445T3 (ru) |
FI (1) | FI945052A0 (ru) |
GB (1) | GB2266841A (ru) |
GR (1) | GR3034896T3 (ru) |
HU (1) | HU222349B1 (ru) |
NO (1) | NO306236B1 (ru) |
NZ (1) | NZ252693A (ru) |
PT (1) | PT639074E (ru) |
RO (1) | RO115781B1 (ru) |
RU (1) | RU2146142C1 (ru) |
SK (1) | SK279580B6 (ru) |
UA (1) | UA35584C2 (ru) |
WO (1) | WO1993021921A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
FI974578A (fi) | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
FI980901A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
FI980902A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
FI981473A (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
US6911209B1 (en) | 1999-10-22 | 2005-06-28 | Orion Corporation | Method of treating sick sinus syndrome with levosimendan |
FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
FI20002526A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
FI20002755A0 (fi) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
JP2002211346A (ja) * | 2001-01-15 | 2002-07-31 | Takata Corp | インフレータ |
FI20010233A0 (fi) | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
FI20020197A0 (fi) * | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Orion Corp | Yhdistelmä akuutin myokardiilisen infarktin hoitoon |
US8618316B1 (en) | 2004-03-05 | 2013-12-31 | Stepan Company | Low temperature ramp rate ester quat formation process |
FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
JP2008501033A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | アボット・ラボラトリーズ | 心停止前、心停止中および心停止後の哺乳動物の治療法 |
WO2012093404A2 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4962110A (en) * | 1985-03-12 | 1990-10-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridazinone derivatives |
GB8603780D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8722776D0 (en) * | 1987-09-28 | 1987-11-04 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
FI884418A (fi) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hjaertskyddande aemne och ett terapeutiskt aemne foer ischemiska sjukdomar omfattande n-innehaollande heterocykliska foereningar, och ett foerfarande foer framstaellning av dessa foereningar. |
GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
US5109575A (en) * | 1991-06-10 | 1992-05-05 | Signode Corporation | Toothed seal for hard thermoplastic strap |
-
1992
- 1992-05-06 GB GB9209769A patent/GB2266841A/en not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-05-05 WO PCT/FI1993/000191 patent/WO1993021921A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-05 HU HU9403191A patent/HU222349B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 US US08/331,607 patent/US5512572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 RO RO94-01785A patent/RO115781B1/ro unknown
- 1993-05-05 DE DE69329381T patent/DE69329381T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 UA UA94095878A patent/UA35584C2/ru unknown
- 1993-05-05 CA CA002134972A patent/CA2134972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 RU RU94046070A patent/RU2146142C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 ES ES93911803T patent/ES2150445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 NZ NZ252693A patent/NZ252693A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 DK DK93911803T patent/DK0639074T3/da active
- 1993-05-05 EP EP93911803A patent/EP0639074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 SK SK1324-94A patent/SK279580B6/sk unknown
- 1993-05-05 KR KR1019940703883A patent/KR100275823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 AU AU42627/93A patent/AU665840B2/en not_active Ceased
- 1993-05-05 BR BR9306314A patent/BR9306314A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-05 JP JP51897393A patent/JP3313714B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 AT AT93911803T patent/ATE196086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 PT PT93911803T patent/PT639074E/pt unknown
- 1993-05-05 CZ CZ942720A patent/CZ283259B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-27 FI FI945052A patent/FI945052A0/fi unknown
- 1994-10-31 NO NO944145A patent/NO306236B1/no unknown
- 1994-11-04 BG BG99164A patent/BG61678B1/bg unknown
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402585T patent/GR3034896T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-08 JP JP2002033088A patent/JP2002275067A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Харкевич Д.А., Фармакология. - М.: Медицина, 1980, с.226. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2146142C1 (ru) | Применение [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]-гидразоно] пропандинитрила для лечения или профилактики ишемии миокарда, способ лечения ишемии миокарда | |
JPH0649651B2 (ja) | 心筋虚血治療用医薬組成物 | |
FR2764511A1 (fr) | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire | |
JP2002537258A5 (ru) | ||
CN1043509C (zh) | 抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途 | |
HU224033B1 (hu) | Szotalol dextro- és levo-izomereinek keverékét tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
Fiedler | Reduction of myocardial infarction and dysrhythmic activity by nafazatrom in the conscious rat | |
Rochette et al. | Protective effect of angiotensin converting enzyme inhibitors (CEI): captopril and perindopril on vulnerability to ventricular fibrillation during myocardial ischemia and reperfusion in rat | |
US4963549A (en) | Medicament | |
US5798357A (en) | Agent for prophylaxis and treatment of thromboxane A2 -mediated diseases | |
US5506266A (en) | Hydroxamic acids for reperfusion injury | |
KR970006282A (ko) | 4-플루오로알킬-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제 | |
AU673882B2 (en) | Antioxidant neuroprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds | |
US4555510A (en) | Therapeutic agent for hypertension | |
Mayrleitner | E047/1 | |
Koike et al. | Effects of Bucumolol, a β-Adrenergic Blacking Agent, and Its d-Isomer on Myocardial Infarction Produced by Coronary Artery Ligation in Rats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060506 |