HU222349B1

HU222349B1 - Piridazinszármazékok alkalmazása ischemia ellen ható gyógyszerek előállítására

Info

Publication number: HU222349B1
Application number: HU9403191A
Authority: HU
Inventors: Reijo Johannes Bäckström; Heimo Olavi Haikala; Erkki Juhani Honkanen; Jouko Michael Levijoki; Pentti Tapio Nore
Original assignee: Orion-Yhtymä Oy
Priority date: 1992-05-06
Filing date: 1993-05-05
Publication date: 2003-06-28
Also published as: WO1993021921A1; UA35584C2; ATE196086T1; GR3034896T3; US5512572A; RU94046070A; AU665840B2; EP0639074A1; HUT68956A; DE69329381T2; NO944145D0; CA2134972C; CZ283259B6; BG61678B1; RU2146142C1; AU4262793A; ES2150445T3; BR9306314A; PT639074E; BG99164A

Abstract

A találmány tárgyát a {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril, optikai- lag aktívenantiomerjei és gyógyászati szempontból megfelelő sói alkalmazásaképezi myocardialis ischaemia kezelésére vagy megelőzésére szolgálógyógyszerek előállítására. Erről a vegyületről korábban pangásosszívelégtelenség elleni hatása volt ismert. ŕ

Description

A találmány tárgyát {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril [a továbbiakban (I) képletű vegyület], enantiomeijei vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói alkalmazása képezi myocardialis ischaemia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

A {[4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitrilt a korábbiakban az EP 383 449 számú európai szabadalmi leírásban ismertették. Kimutatták, hogy az (1) képletű vegyület pangásos szívelégtelenség kezelésére hatásos lehet. Ennek a vegyületnek az optikailag tiszta enantiomeijeit a PCT/FI92/00003 számú szabadalmi leírásban ismertették. Most arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) képletű vegyület és optikailag aktív enantiomeijei jelentős antiischaemiás tulajdonságokkal is bírnak.

Az (I) képletű vegyület előállítása és az optikailag aktív (-)- és (+)-enantiomerek rezolválása a fenti szabadalmi leírásokban szerepel. Ezen vegyületek sói ismert módon állíthatók elő. A gyógyászati szempontból elfogadható sók hasznosak aktív gyógyszerekként, különösen előnyösek azonban az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sók.

Az EP 383 449 számú szabadalmi leírásban bemutatták, hogy az (I) képletű vegyület jelentős kalciumfüggő kötődéssel bír troponinhoz, és a PDE III enzim hatásos inhibitora. Más PDE ΙΙΙ-inhibitorokhoz, például a pimobendanhoz és milrinonhoz hasonlóan az (I) képletű vegyület is növeli a szívizom összehúzódó képességét, és értágító hatással bír, ezért hasznos a pangásos szívelégtelenség kezelésére. A hatásos PDE IIIinhibitor hatású, pozitív inotróp (I) képletű vegyület antiischaemiás alkalmazhatósága nem volt várható, mivel a PDE III-inhibitorokkal kapcsolatosan gyakran figyeltek meg aritmiás hatásokat. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a pimobendantól vagy milrinontól eltérően az (I) képletű vegyület a kalciumbeáramlás csökkentésére képes. Ez szerepet játszhat az (I) képletű vegyület és enantiomeijei észlelt új hatásában.

A találmány szerinti antiischaemiás hatású vegyületet a szakterületen ismert megoldások alkalmazásával formáljuk dózisformákká. Embernek önmagában vagy megfelelő gyógyászati segédanyaggal, tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok formájában adjuk, a készítmények hatóanyagtartalma mintegy 0,5-100 tömeg%. A találmány szerinti vegyületet embernek általában orálisan adjuk be mintegy 1 -100 mg napi mennyiségben, egyszerre vagy néhány dózisra bontva. A készítmények megfelelő összetevőinek megválasztása szakember számára rutinfeladat. Nyilvánvaló, hogy megfelelő hordozóanyagokat, oldószereket, gélképző anyagokat, diszperzióképző összetevőket, antioxidánsokat, színezékeket, édesítő- és nedvesítőszereket és más, a szakterületen szokásosan alkalmazott összetevőket használhatunk. A találmány szerinti készítmények antiischaemiás aktivitással bírnak, és myocardialis ischaemia kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az ilyen állapotok a találmány szerinti vegyületek például orális, rektális vagy parenterális adagolásával kezelhetők.

A találmány szerinti vegyületek antiischaemiás tulajdonságait az alábbiakban mutatjuk be.

A {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril hatását koszorúér elkötését követő infarktus nagyságára, ventrikuláris aritmiára és túlélési arányra éber, hím Sprague-Dawleypatkányokon vizsgáltuk. Az anesztetizált patkányokat a negyedik bordaközi térben felnyitottuk, és bal fő koszorúerük köré mintegy 3 mm távolságra a kiindulástól selyemhurkot helyeztünk. Az állatoknak ebből a megelőző sebészeti beavatkozásból való teljes felgyógyulása után (7-10 nap) az éber patkányokon a koszorúérkötést megszorítva akut koszorúér-elzáródást váltottunk ki. Az elkötést megelőzően 5 perccel intravénásán 0,06 és 0,20 mg/kg dózisban {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono} -propándinitrilt adtunk be nátrium-kloridos oldat formájában az állatoknak. Bipoláris ECG-t regisztráltunk folyamatosan. Az állatok túlélési arányát és az aritmiák előfordulását a Lambeth-konvenció szerint jegyeztük fel. Azokon az állatokon, amelyek 16 órán át túléltek, nitro-kék-tetrazolium színezékkel való festéssel megmértük az infarktus által érintett terület nagyságát.

Az 1. táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril növeli a túlélési arányt, és csökkenti az aritmia előfordulását a kontrollcsoporthoz képest. Ezenkívül a ventrikuláris tachikardia előfordulása a kontroliban észlelt 82%-ról a találmány szerinti vegyület alacsonyabb dózisa esetén 53%ra, a magasabb dózis esetén 28%-ra (p<0,01) csökken (ezek az adatok nem szerepelnek az 1. táblázatban). Az

1. ábrán látható, hogy a {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril az infarktus nagyságát is dózisfüggően csökkentette.

1. táblázat

1 Akut fázis
II Dózis (mg/kg)	n	Túlélés (%)	Nincs aritmia (%)
I Kontroll	17	65	18
1 0,06	15	93*	33
\| 0,20	14	100**	64**

* p<0,05, ** p<0,01

Ugyancsak vizsgáltuk a {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril optikailag tiszta enantiomeijeinek hatását. A vizsgálatot a fentiek szerint végeztük el, azzal az eltéréssel, hogy az elkötést a bal koszorúverőéren kiindulásától számított mintegy 2 mm távolságban helyeztük el. A {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono}-propándinitril (-)- és (+)-enantiomeijeit 0,06 és 0,20 mg/kg dózisban (Na₂HPO₄-oldat) vizsgáltuk. A (-)-enantiomerre vonatkozó eredményeket a 2. táblázatban, a (+)-enantiomerre vonatkozó eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be. Mindkét

HU 222 349 Β1 enantiomer növelte azon állatok számát, amelyekben egyáltalán nem fejlődött ki aritmia. Ezenkívül a (+)enantiomer túlélési arányt növelő hatást mutatott.

2. táblázat

Akut fázis
Dózis (mg/kg)	n	Túlélés (%)	Nincs aritmia (%)
Kontroll	17	76	0
0,06	11	64	18*
\| 0,20	17	65	35**

* p<0,05, ** p<0,01

3. táblázat

Akut fázis
Dózis (mg/kg)	n	Túlélés (%)	Nincs aritmia (%)
Kontroll	20	40	5
0,06	14	57	21
0,20	13	69*	15

* p<0,05, ** p<0,01

Az eredmények azt mutatják, hogy a {[4-(1,4,5,6tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril és enantiomeijei jelentős védelmet nyújtanak ischaemia által kiváltott aritmia és irreverzíbilis myocardialis károsodás kifejlődése ellen. Ezért ezek a vegyületek hasznos antiischaemiás szerek, myocardialis ischaemia kezelésében és megelőzésében használhatók.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. {[4-(1,4,5,6-Tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitril vagy gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása myocardialis ischaemia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (+)-enantiomertől lényegében mentes {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitrilt alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (-)-enantiomertől lényegében mentes {[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono}-propándinitrilt alkalmazunk.