SK279580B6

SK279580B6 - Jeho farmaceutickyvhodných solí na výrobu liečiva

Info

Publication number: SK279580B6
Application number: SK1324-94A
Authority: SK
Inventors: Heimo O. Haikala; Jouko M. Levijoki; Reijo J. B�Ckstr�M; Pentti T. Nore; Erkki J. Honkanen
Original assignee: Orion-Ythym� Oy
Priority date: 1992-05-06
Filing date: 1993-05-05
Publication date: 1999-01-11
Also published as: NZ252693A; BG99164A; NO306236B1; JPH07506354A; NO944145L; HUT68956A; KR950701223A; FI945052A0; CZ272094A3; CA2134972A1; AU665840B2; PT639074E; BG61678B1; US5512572A; SK132494A3; JP2002275067A; RU94046070A; RU2146142C1; CA2134972C; HU222349B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazono]propándinitrilu (zlúčenina I) alebo jeho enantiomérov, alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva.

Doterajší stav techniky [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitril (zlúčenina I) bol opísaný v európskej patentovej prihláške č. EP 383449. Bolo ukázané, že táto zlúčenina je účinná pri liečbe kongestívneho srdcového zlyhania. Opticky čisté anantioméry tejto zlúčeniny sú opísané v patentovej prihláške PCT/FI92/00003.

Spôsob výroby zlúčeniny I a jej štiepenie na opticky aktívny (-)- a (+)-enentiomér sú opísané v citovaných patentových prihláškach. Soli týchto zlúčenín je možné pripravovať známymi spôsobmi. Farmaceutický vhodné soli sú užitočné ako účinné zložky liečiv, pričom prednostnými soľami na tento účel sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.

V EP 383449 bolo ukázané, že zlúčenina I vykazuje významnú väzbu na troponín, závislú od vápnika, a je silným inhibítorom enzýmu PDE-III. Podobne ako iné inhibítory PDE-III, ako je pimobendan a milrinon, zvyšuje zlúčenina I kontraktilitu srdcového svalu a spôsobuje vazodilatáciu, takže je užitočná pri liečbe kongestívneho srdcového zlyhania. Antiischemickú účinnosť pozitívne izotropnej zlúčeniny I, ktorá je silným inhibítorom PDE ΙΠ, nebolo možné predvídať, pretože v súvislosti s inhibítormí PDE Hl boli často pozorované arytmické účinky.

Podstata vynálezu

Teraz sa v súvislosti s vynálezom zistilo, že na rozdiel od pimobendanu alebo milrinonu zlúčenina I môže znižovať influx vápnika. Táto skutočnosť môže hrať určitú úlohu v novom účinku zlúčeniny 1 a ich enantiomérov, ktorý bol teraz zistený.

Predmetom vynálezu je použitie [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropándinitrilu alebo jeho farmaceutický vhodných soli na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu ischemickej choroby myokardu. Použitý [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitril jc výhodne prednostne 95 a osobitne prednostne aspoň 99% hmotnostných jedného z enantiomérov, teda (-)- alebo (+)-enantioméru.

Antiischemicky účinnú zlúčeninu podľa vynálezu je možné spracovávať na dávkovacie formy spôsobmi, ktoré sú známe v tomto odbore. Táto zlúčenina sa podáva cicavcom, napríklad ľuďom, ktoré podobnú liečbu potrebujú, buď sama osebe, alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými excipientmi, v podobe tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzii, suspenzií alebo roztokov. Obsah účinnej zlúčeniny v prípravku môže ležať v rozmedzí od asi 0,5 do 100 % hmotnostných. Všeobecne sa môže zlúčenina podľa vynálezu podávať humánnym pacientom v orálnej dávke v rozmedzí od asi 1 do 100 mg za deň, buď ako jedna dávka, alebo v podobe niekoľkých čiastkových dávok. Voľba vhodných prísad do farmaceutických prípravkov je pre odborníka v tomto odbore rutinnou záležitosťou. Je zrejmé, že je možné použiť všetky vhodné nosiče, rozpúšťadlá, gélotvomé prísady, dispergátory, antioxidanty, farbiace činidlá, sladidlá, namáčadlá a iné prísady, ktoré sa obyčajne používajú v tomto odbore techniky. Prípravky podľa vynálezu vykazujú antiischemickú účinnosť a môžu sa používať pri liečbe alebo prevencii ischemickej choroby myokardu. Táto liečba spočíva v podávaní zlúčenín podľa vynálezu napríklad orálnou, rektálnou alebo parenterálnou cestou.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na pripojenom obrázku je znázornená závislosť veľkosti infarktu od podanej dávky zlúčeniny I.

Antiischemické vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu sú demonštrované ďalej.

Boli študované účinky [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na ventrikuláme arytmie, pomer prežitia a veľkosť infarktu po ligách koronárnej artérie potkana pri vedomí. Boli použité samce potkana Sprague-Dawley. Anesteizované potkany boli otvorené v štvrtom medzirebrovom priestore a okolo ľavej hlavnej koronárnej artérie, asi 3 mm od jej začiatku, bola umiestnená hodvábna slučka. Po úplnom zotavení (7 až 10 dni) po tomto predbežnom chirurgickom zákroku bola potkanom pri vedomí koronárna ligatúra utiahnutá, čim došlo k akútnej oklúzii koronárnej artérie. Päť minút pred ligáciou bol zvieratám intravenózne podávaný [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropándinitril v dávke 0,06 a 0,20 ml/kg (v roztoku chloridu sodného). Kontinuálne bol zaznamenávaný bipolámy EKG. V súlade s konvenciami Lambet Conventions bol registrovaný pomer prežitia a výskyt arytmii. Pri zvieratách, ktoré prežili 16 hodín, bola zmeraná oblasť, zasiahnutá infarktom po vyfarbení tetrazóliovou nitro-modrosťou.

Výsledky, ktoré sú uvedené v tabuľke 1, ukazujú, že [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyljhydrazonojpropándinitril zvýšil pomer prežitia a znížil výskyt arytmii v porovnaní s kontrolnou skupinou. Okrem toho výskyt ventrikulámej tachykardie poklesol z 82 % pri kontrolných zvieratách na 53 % v prípade podania vyššej dávky zlúčeniny I. (Tieto výsledky nie sú uvedené v tabuľke 1). Z obrázka je tiež zrejmé, že [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándmitril znížil veľkosť infarktu, pričom toto zníženie je závislé od podanej dávky.

Tabuľka 1

Akútna fúza

Dávka (mg/kg)	n	Pomer prežitia C*)	Bez arytmie <»)
Kontrola	17	65	18
0,06	15	93*	33
0,20	14	100**	64**

* p<0,05 **p<0,01

Tiež boli študované účinky opticky čistých enantiomérov [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyljhydrazonojpropándinitrilu. Bol uskutočnený analoSK 279580 Β6 gický pokus, aký je opísaný, s tým rozdielom, že ligácia bola umiestnená okolo ľavej koronárnej artérie asi 2 mm do jej začiatku. Použitá dávka (-)- a (+)-enantioméru [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropándinitrilu bola 0,06 a 0,20 mg/kg (v roztoku hydrogénfosforečnanu dvojsodného). Výsledky, zistené na (-)-enantioméru, sú ukázané v tabuľke 3. Obidva enantioméry zvýšili počet zvierat, pri ktorých sa nevyvinula žiadna arytmia. (+)-enantiomér okrem toho vykázal zvýšenie pomeru prežitia.

7. Použitie podľa nároku 6, kde [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitril obsahuje aspoň 99 %hmotnostných (+)-enantioméru.

výkres

Tabuľka 2

Akútna fáza

Dávka (mg/kg)	n Pomer prežitia (»1	Bez arytmie (»1
Kontrola	17	76	0
0/06	11	64	18*
0/20	17	63	35**
* p < 0,05 **	p < 0,01
Tabuľka 3
Akútna fáza
Dávka	n Pomer prežitia	Bez arytmie
(ng/kg)		(*>	(*>
Kontrola	20	40	5
0,06	14	57	21
0,20	13	69*	15
* p < 0,05 **	p < 0,01

Výsledky ukazujú, že pomocou [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propáudinitrilu a jeho enantiomérov je možné dosiahnuť významnú ochranu proti arytmiám, vyvolaným ischémiou, a vývoju nezvratného poškodenia myokardu. Tieto zlúčeniny sú teda užitočné ako antiischemické činidlá, ktoré sa hodia na liečbu a prevenciu ischemickej choroby myokardu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu ischemickej choroby myokardu.
2. Použitie podľa nároku 1, kde [[4-(1,4,5, 6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fe-nyl]hydrazono]propándinitril obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (-)-enantioméru.
3. Použitie podľa nároku 2, kde [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitril obsahuje aspoň 95 % hmotnostných (-j-enan-tioméru.
4. Použitie podľa nároku 3, kde [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitril obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (-j-enantioméru.
5. Použitie podľa nároku 1, kde [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitril obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (+ýenantioméru.
6. Použitie podľa nároku 1, kde [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyi]hydrazono]propándinitril obsahuje aspoň 95 % hmotnostných (+)-enantioméru.