KR100275823B1 - 항허혈성 약물 - Google Patents
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Abstract
종래에 울혈성심부전(congestive heart failure)의 치료에 사용할 수 있는 것으로 제안된 바 있는 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴은 심근성 허혈(myocardial ischemia)을 치료하는 데 있어서 유용하다.
Description
제1도는 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴이 투여량-의존적으로 경색의 크기를 감소시키는 것을 보여준다.
본 발명은 심근성 허혈(myocardial ischemia)의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴(I) 또는 그의 에난티오머(enantiomer) 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
[[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴(I)은 일찌기 유럽특허출원 EP 383449호에 기술되어 있다. 여기에서 이 화합물(I)은 울혈성심부전(congestive heart failure)의 치료에 잠재력이 있는 것으로 나타내진다. 이 화합물의 순수한 에난티오머는 앞선 특허출원 PCT/FI92/00003호에 기술되어 있다. 이제 이 화합물(I)과 그 광학적 활성 에난티오머들이 또한 의미있는 항허혈성 특성을 갖는다는 것이 밝혀지는 것이다.
화합물(I)의 제조 및 그 광학적 활성 (-) 및 (+) 에난티오머의 분리의 방법은 위에서 언급한 특허출원들에 기술되고 있다. 이 화합물들의 염은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염들은 활성 약물로서 유용하며, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속의 염들이다.
EP 383449호에서는 화합물(I)이 트로포닌(troponin)에 의미있는 칼슘 의존성 결합(calcium dependent binding)을 가지며, PDE Ⅲ 효소의 잠재적 억제자(inhibitor)인 것을 보여준다. 피모벤단(pimobendan) 과 밀리논(milrinone)과 같은 다른 PDE Ⅲ 억제자들처럼, 화합물(I)은 심장근의 수축성(contractility)을 증가시키고 혈관확장(vasodilatation)을 일으키고, 그러므로 울혈성심부전의 치료에 있어서 유용성을 갖는다. 잠재적 PDE Ⅲ 억제자인 양성 변력성(positive inotropic) 화합물(I)의 항허혈성 유용성은 기대되지 않았는데 이것은 PDE Ⅲ 억제자들과 관련하여 부정맥 효과(arrhythmic effects)가 자주 관찰되고 있기 때문이다. 그러나, 본 발명자들은 피모벤단 또는 밀리논과는 달리 화합물(I)이 칼슘 유입(influx)을 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 이 사실은 화합물(I)과 그 에난티오머들로부터 관찰된 새로운 효과에 있어서 상당한 역할을 할 수 있다.
본 발명에 따르는 항허혈성 화합물은 공지의 방법을 이용하여 복용 형태로 제제화된다. 이것은 포유 생물 즉, 환자같은 인체에 그대로, 또는 제약학적으로 적절한 부형제와 혼합되어 정제, 당의정(dragee), 캅셀제, 좌제, 유제, 현탁제 또는 액제 형태로 투여되며, 그 활성 화합물의 함량은 조성물에 있어서 0.5 내지 100중량%이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 사람에게 경구로 일일 일회 또는 수회로 나누어 일일 1 내지 100㎎을 투여할 수 있다. 이것의 조성물에 있어서 적절한 유효성분의 함량을 선택하는 것은 이 분야의 숙련된 기술자에게는 퉁상적인 일이다. 또한, 이 기술분야에서 통상적으로 사용되는 적절한 담체(carriers), 용매, 겔화제, 분산제, 항산화제, 색소, 감미제, 습윤제 및 다른 성분들을 사용할 수 있는 것은 당연하다. 본 발명의 조성물은 항허혈성 활성을 가지며 심근성 허혈의 치료 및 예방에 사용된다. 그러한 상태를, 본 발명에 따르는 화합물을 예를 들어, 경구로, 직장을 통하여, 또는 비경구적으로 투여하여 치료할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 항허혈성 특성을 아래에 설명한다.
관상동맥결찰(coronary artery ligation)후 심실 부정맥(ventricular arrhythmias), 생존율(survival rate) 및 경색 크기(infarct size)에 대한 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴의 효과를 의식상태의 쥐(숫놈 스프라그-돌리 쥐)에서 연구하였다. 마취시킨 쥐의 네번째 늑간을 열고 실크 루프(silk loop)를 주관상동맥에 그 기점(origin)으로부터 3㎜에 설치했다. 이 일차 외과수술로부터 완전히 회복된 뒤(7-10일), 의식상태의 쥐의 관상동맥 결찰사(coronary ligature)를 조여서 급성 관상동맥폐쇠증(acute coronary artery occlusion)을 유발시켰다. 결찰에 앞서 5분전에 정맥내투여방식으로 투여량 0.06 및 0.20㎎/㎏(NaCl 용액내)의 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴을 투여하였다. 2극 심전도(bipolar ECG)를 계속 기록하였다. 생존율 및 부정맥의 빈도(incidence)를 람베스 규약(Lambeth Conventions)에 따라 기록하였다. 16시간동안 생존한 실험동물들에 대하여, 니트로블루-테르라졸리움 염료로 염색한 후 경색 지역의 크기를 측정하였다.
그 결과(표 1)는 대조군에 비하여 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴이 생존율을 증가시키고 부정맥의 빈도를 감소시켰다는 것을 보여준다. 더욱이 심빈박증(ventricular tachycardia)의 빈도가 대조군의 82%로부터 소량투여후 53%로, 다량투여후 28%(P〈0.01)로 감소되었다(이 자료는 표 1에 나타나지 않음). 제 1도는 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴이 또한 투여량-의존적으로 경색의 크기를 감소시킨다는 것을 보여준다.
또한, [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴의 광학적으로 순수한 에난티오머들의 효과에 대하여 연구하였다. 결찰이 왼쪽 관상동맥에 기점으로부터 2㎜에 설치된 것을 제외하고는 위에서와 같이 실시하였다. 투여량은 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴의 (-) 및 (+) 에난티오머 모두에서 0.06 및 0.20㎎/㎏(Na2HPO4용액내)으로 하였다. (-) 에난티오머에 대한 결과는 표 2에, (+) 에난티오머에 대한 결과는 표 3에 나타냈다. 두 에난티오머 모두 부정맥을 나타내지 않은 동물수를 증가시켰다. 더욱이, (+) 에난티오머는 생존율 증가 효과를 보여주었다.
이러한 결과는, [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴 및 그 에난티오머가 허혈-유도 부정맥과 불가역성 심근성 허혈의 진행에 대항하여 의미있는 보호효과를 가질 수 있다는 것을 가리키고 있다. 그러므로 이 화합물들은 심근성 허혈의 치료 및 예방에 있어서 항허혈제로서 유용성을 갖는다.
Claims (3)
- 활성성분으로서 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴 또는 제약학적으로 허용되는 그 염을 함유하며, 제약학적으로 허용되는 통상의 부형제와 혼합하여 제약학적으로 허용되는 통상의 방법으로 제조한 심근성 허혈의 치료 및 예방 효과를 갖는 약학적 제제.
- 제1항에서, [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴에서 실질적으로 (+)-에난티오머가 제거된 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제1항에서, [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴에서 실질적으로 (-)-에난티오머가 제거된 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
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