BG61678B1

BG61678B1 - Антиисхемично лекарствено средство

Info

Publication number: BG61678B1
Application number: BG99164A
Authority: BG
Inventors: Heimo O. Haikala; Jouko M. Levijoki; Reijo J. Baeckstroem; Pentti T. Nore; Erkki J. Honkanen
Original assignee: Orion-Yhtymae Oy
Priority date: 1992-05-06
Filing date: 1994-11-04
Publication date: 1998-03-31
Also published as: WO1993021921A1; HU222349B1; UA35584C2; ATE196086T1; GR3034896T3; US5512572A; RU94046070A; AU665840B2; EP0639074A1; HUT68956A; DE69329381T2; NO944145D0; CA2134972C; CZ283259B6; RU2146142C1; AU4262793A; ES2150445T3; BR9306314A; PT639074E; BG99164A

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до приложение на [ [4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3пиридазинил) фенил] хидразон] пропандинитрил (I), негови енантиомери или техни фармацевтично поносими соли при производството на лекарство за лечение или профилактика на миокардна исхемия.

Предшестващо състояние на техниката

Съединението [ [4- (1,4,5,6-тетрахидро-4метил-6-оксо-З-пиридазинил) фенил] хидразон] пропандинитрил (I) е описано в Европейска патентна заявка ЕР 383449. Там е показано, че съединение I е мощно средство за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност. Оптичночистите енантиомери на това съединение са описани в патентна заявка РСТ/Р192/00003. Посочено е, че съединение I и неговите оптичноактивни енантиомери също имат значителни антиисхемични характеристики.

Методът за получаване на съединение I и разтварянето на неговите оптично-активни енантиомери (-) и (+) са описани в посочените по-горе патентни заявки. Солите на тези съединения могат да се получат чрез познатите методи. Фармацевтично поносими соли се използват като активни лекарствени средства, но предпочитани соли са солите, съдържащи алкални и алкалоземни метали.

Техническа същност на изобретението

В съединение 1, както е показано в Европейски патент ЕР 383449, свързването с тропонин силно зависи от калция и е силен инхибитор на ензима ΡϋΕ III. Подобно на другите инхибитори на ΡϋΕ, като например пимобендан и милринон, съединение I увеличава свиваемостта на сърдечния мускул и предизвиква съдоразширяване и следователно има приложение при лечението на конгестивна сърдечна недостатъчност. Антиисхемичното приложение на положителното инотропично съединение I, което е силен инхибитор на ΡϋΕ III, е неочаквано, тъй като често се наблюдават ефекти на аритмия при използване на инхибитори на ΡϋΕ III. Оказва се, че за разлика от пимобендан или милринон съединение I може да намали прилива на калций. Това може да изиграе известна роля при наблюдавания нов ефект на съединение I и неговите енантиомери.

Антиисхемичното съединение съгласно изобретението се приготвя във форми с подходяща дозировка, като се използват познатите в тази област принципи. Прилага се при бозайници, т.е. при хора, в комбинация с подходящ фармацевтичен ексципиент под формата на таблетки, дражета, капсули, супозитории, емулсии, където съдържанието на активното съединение в състава е с маса от 0,5 до 100%. Изобщо съединението от изобретението може да се прилага в човешкия организъм в орални дози в количество от около 1 до 100 т£ на ден, веднъж дневно или разпределен на няколко дози. Избирането на подходящи съставки за състава е обичайна практика за специалистите в тази област. Очевидно е, че в тази област на технологията могат да се използват също така подходящи носители, разтворители, гелобразуващи съставки, съставки, образуващи дисперсия, антиоксидативни вещества, оцветители, подсладители, овлажнители и други съставки. Съставите от изобретението имат антиисхемична активност и се използват за лечение и профилактика на миокардиална исхемична болест. При наличието на подобни условия съединенията съгласно изобретението могат да се използват за лечение чрез орално, ректално или парентерално приложение.

Антиисхемичните характеристики на съединенията съгласно изобретението са показани по-долу.

Ефектите от съединението [[4-(1,4,5,6тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] хидразон] пропандинитрил върху вентрикуларната аритмия, степента на оцеляване и инфарктния размер след лигатура на коронарната артерия се изследват при плъхове в съзнание (плъховете 8рга£ие-Оав4еу). Плъхове, на които е поставена упойка, се отварят в четвъртото междуребрено пространство и се поставя копринен възел около лявата главна коронарна артерия, на около 3 тт от мястото, от което излиза. След пълното възстановяване (7-10 дни) от предварителната хирургична намеса коронарната лигатура се стяга в плъховете в съзнание, за да се предизвика остра оклузия на коронарната артерия. Съединението [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] хидразон] пропандинитрил се поставя интравенозно в дози 0,06 и 0,20 т£/к£ (в разтвор на ИаС1) 5 πιΐη преди лигатурата. Отчита се непрекъсната двуполюсна електрокардиограма. Нивото на оцеляване и честотата на аритмия се регистрира съгласно ЬатЪеЛ СопуепОопз. При животните, оцелели в продължение на 16 Ь, размерът на инфарктната зона се измерва чрез оцветяване с азотно синьо-тетразолиново багрило.

Резултатите (таблица 1) показват, че съединението [ [4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] хидразон] пропандинитрил повишава степента на оцеляване и намалява честотата на аритмия в сравнение с контролната група. Освен това често5 тата на вентрикуларна тахикардия намалява от 82% в контролираната група до 53% след приложение на по-ниска доза и до 28% (р<0,01) след приложение на по-висока доза (тези данни са показани в таблица 1). Фигура

1 показва, че [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил6-оксо-З-пиридазинил) фенил] хидразон] пропандинитрил също намалява инфарктния размер в зависимост от дозата.

Таблица 1

	Остра фаза
Доза (т£/к£)	η	Оцеляване (%)	Без аритмия (%)
Контролна	17	65	18
0,06	15	93*	33
0,20	14	100**	64**

*р<0,05, **р<0,01

Изследвани са също и ефектите на оптично-чисти енантиомери на [ [4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] хидразон] пропандинитрил. Експериментът се извършва по описания по-горе начин, с изключение на това, че лигатурата се поставя около лявата коронарна артерия на около 2 тт от мястото, от което излиза. Дозите са 0,06 и 0,20 т§/к£ (в разтвор от Ν8₂ΗΡΟ₄) за енантиомерите (-) и (+) на [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] хидразон] пропандинитрил. Резултатите за енантиомер (-) са показани в таблица 2, а за енантиомер (+) - в таблица 3. И при двата енантиомера се увеличава броят на животните, при които не се развива никаква аритмия. Освен това, при енантиомер (+) проявява увеличен ефект на степента на оцеляване.

Таблица 2

Остра фаза
Доза (т£/к£)	η	Оцеляване	Без аритмия
		(%)	(%)
Контролна	17	76	0
0,06	11	64	18*
0,20	17	65	35**

*р<0,05, **р<0,01

Таблица 3

Остра фаза
Доза (т£/к£) Контролна	η 20	Оцеляване 40	Без аритмия 5
0,06	14	57	21
0,20	13	69*	15

♦р<0,05, **р<0,01

Резултатите показват, че [[4-(1,4,5,6тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] хидразон] пропандинитрил и неговите енантиомери до голяма степен позволяват да се предотврати заболяване от исхемично причинена аритмия и развиването на необратими миокардни увреждания. Следователно, тези съединения се използват като антиисхемични средства при лечението и профилактиката на миокардна исхемия. 10

Claims

Патентни претенции

1. Приложение на [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] -хидразон] пропандинитрил или негова фармацевтично поносима сол при производството на лекарство за лечение или профилактика на миокардна исхемия.

2. Приложение съгласно претенция 1, ха15 рактеризиращо се с това, че [ [4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-пиридазинил) фенил] хидразон] пропандинитрил в голяма степен не съдържа (+)-енантиомера.

3. Приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че [[4-(1,4,5,6тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] хидразон] пропандинитрил в голяма степен не съдържа (-)-енантиомера.

4. Метод за лечение на миокардна исхемия при бозайници, характеризиращ се с това, че лечението се провежда чрез приложение на ефективно количество от [[4(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] -хидразон] пропандинитрил или негов енантиомер или негова фармацевтично поносима сол.