CN1043509C - 抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途 - Google Patents

抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1043509C
CN1043509C CN93120407A CN93120407A CN1043509C CN 1043509 C CN1043509 C CN 1043509C CN 93120407 A CN93120407 A CN 93120407A CN 93120407 A CN93120407 A CN 93120407A CN 1043509 C CN1043509 C CN 1043509C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
carbon atoms
chemical compound
hydrogen
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93120407A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1098909A (zh
Inventor
F·C·巴龙尼
G·富尔斯坦
岳天立
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN1098909A publication Critical patent/CN1098909A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1043509C publication Critical patent/CN1043509C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Paper (AREA)

Abstract

基本上选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐作为抗氧剂保护心脏的新用途及用该化合物治疗的方法，该抗氧剂化合物的新用途和用该化合物治疗的方法可以预防患有疾病所致局部缺血性损伤、特别是中风的哺乳动物的器官、特别是中枢神经系统包括脑的氧化组织损害。所述式(Ⅰ)化合物的结构如下，式中R7-R13及A的定义见说明书：

Description

抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途
本发明涉及式(Ⅰ)羟基咔唑化合物及其药学上可接受的盐作为氧自由基清除剂即抗氧剂用于保护生命器官、尤其是心血管系统包括心脏免受氧化损害的新的医疗用途。具体来讲，本发明提供该羟基咔唑化合物用于制备药用组合物的新用途，所述药用组合物可用于预防器官再灌注(reperfusion)损伤，包括相关的急性炎症，特别是保护心脏，即保护心血管系统免受与心肌梗塞有关的损伤和损伤后损伤(post-traumatic injury)。所述式(Ⅰ)羟基咔唑化合物的结构如下：式中R7-R13各自为-H或-OH；以及A分别为-H、-OH或下式(Ⅱ)部分：
Figure C9312040700071
式中
R1是氢、不超过6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基或萘
    甲酰基的芳酰基，
R2是氢、不超过6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯基乙基和
    苯基丙基的芳基烷基，
R3是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，
R4是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，或者当X是氧时，R4和R5
    一起可以代表-CH2-O-,
X是化合价键、-CH2-、氧或硫，
Ar选自苯基、萘基、2,3-二氢化茚基和四氢萘基，
R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、不超过6个碳原子的低
    级烷基、-CONH2-基团、不超过6个碳原子的低级烷氧基、苄氧
    基、不超过6个碳原子的低级烷硫基、不超过6个碳原子的低级
    烷基亚硫酰基和不超过6个碳原子的低级烷基磺酰基，或者R5
    和R6一起代表亚甲二氧基。
在发达国家中，与疾病所致生命器官的局部缺血性损伤如在急性心肌梗塞中所见到的情况相关的发病率和死亡率是主要的健康问题。
大量的生化、生理和药理学证据支持这样一个发现和重要性，即在心脏局部缺血/再灌注损伤中，氧自由基引起脂质过氧化(LPO)(Meerson,F.Z.等，Basic Res.Cardiol.(1982)77,465-485；Downey,J.M.,Ann.Rev.Physiol.(1990)52,487-504)。据认为，缺血性心肌的再氧化会在该组织内产生O2和H2O2，它们在过渡金属离子存在下能转变成高活性的羟基自由基(OH)，该自由基引发LPO这个自由基链反应，从而导致细胞膜完整性的改变及组织损伤(Mc Cord,J.M.,N.Engl.J.Med.(1985),312,159-163；Mc Cord,J.M.,Fed.Proc.,(1987)46,2402；Kagan,V.E.,LipidPeroxidation in Biomembranes,(1988)CRC Press,Boca RatonFlorida)。实验性心肌梗塞中LPO的显著活化以及暂时局部缺血后再氧化已经被证实(Meerson等，1982；Rao等，Adv.Exp.Med.Biol.,(1983)161,347-363)。肌细胞或整个心脏暴露于产生氧化剂的体系中会产生严重的损伤，包括心肌质网状结构的依赖ATP的Ca2+络合掩蔽系统(sequextering system)失活(Halliwell,B.和Gutteridge,J.M.C.Free Radicals in Biology and Medicine，第二版(1989),Clarendon Press,Oxford,England,442-444)。最近也有人报道，在患有心肌梗塞的病人中血浆LPO水平显著增高，尤其是在发作后的最初48小时内(Loeper等，Clinica Chimica Acta,(1991)196,119-126)。LPO和氧自由基在与局部缺血有关的组织损伤方面的重要作用进一步由下述物质在不同的局部缺血模型(综述，见Halliwell and Gutteridge,1989)中的保护作用所支持：天然的或合成的抗氧剂例如维生素E和Lazaroid U-74500A(Levitt,M.A.,Clin.Res.(1991)39,265A)或抗氧化酶例如超氧化物岐化酶(SOD)和过氧化氢酶。
在发达国家中，生命器官、特别是心血管系统包括例如心脏的疾病所致的局部缺血性损伤的已知的高发率连同受到这些损伤的病人的高存活率，均很需要能防止发生这样的损伤并保护损伤后恢复中的病人的生命器官免受器官缺血性再灌注损伤的药剂。
本发明的第一个方面是提供式(Ⅰ)羟基咔唑化合物作为氧自由基清除剂即抗氧剂用于保护生命器官免受氧化损害的新的医疗用途。特别是，本发明提供最好基本上选自式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的新用途：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH；所述式(Ⅰ)化合物中，以式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐为最优选：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7是-OH；所述化合物被用于制备药用组合物，该药用组合物可用于预防器官再灌注损伤，一般包括相关的急性炎症，特别是用于保护心脏，即保护心血管系统免受与心肌梗塞有关的损伤及损伤后损伤，特别是预防大范围的心肌梗塞并且在冠状的血栓形成后减少梗塞的心肌组织的范围。
本发明的第二个方面是还提供一种治疗方法，该方法用来预防哺乳动物的患有疾病所致局部缺血性损伤的器官的氧化组织损害，特别是保护心脏，即预防中风并降低由心肌梗塞所致的发病率；所述方法包括给需要的哺乳动物、最好是人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，所述式(Ⅰ)化合物中，基本上优选式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH；以式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐最为优选：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7是-OH。
美国专利第4503067号公开了下式(Ⅲ)咔唑基-(4)-氧化丙醇胺化合物及其药学上可接受的盐：
Figure C9312040700101
式中R1是氢、不超过6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基或萘甲酰
基的芳酰基，R2是氢、不超过6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯基乙基和苯基
丙基的芳基烷基，R3是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，R4是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，或者当X是氧时，R4和R5一起
可以代表-CH2-O-,X是化合价键、-CH2-、氧或硫，Ar选自苯基、萘基、2,3-二氢化茚基和四氢萘基，R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、不超过6个碳原子的低级烷
基、-CONH2-基团、不超过6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、不超
过6个碳原子的低级烷硫基、不超过6个碳原子的低级烷基亚硫酰基
和不超过6个碳原子的低级烷基磺酰基，或者R5和R6一起代表亚甲
二氧基。
该专利还公开了多被称为卡维地尔醇(carvedilol)(1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(邻甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)的式(Ⅲ)化合物，其结构为下式(Ⅳ)：
Figure C9312040700111
这些化合物是新的具多种作用的药物，卡维地尔醇是其中的一个例子，它们可用于轻度降低高血压并可用于治疗心绞痛和充血性心力衰竭(CHF)。卡维地尔醇已知既是竞争性β-肾上腺受体拮抗剂和血管舒张剂，在较高浓度时也是钙通道拮抗剂。卡维地尔醇在用于治疗高血压时，其血管舒张作用主要由α1-肾上腺受体阻断所致，而该药物的β-肾上腺受体阻断活性可以预防反射性心博过速。卡维地尔醇的这些多样作用使该药物对哺乳动物、特别是人是有效的抗高血压药，并可用于治疗心绞痛和CHF。
在局部缺血性器官损伤如急性心肌梗塞时，高比例的局部缺血器官的细胞受到不可逆地损害并成为坏死细胞，损伤程度取决于损伤如动脉闭塞维持的时间的长短。保护心肌细胞免受心肌梗塞和梗塞后再灌注时产生的闭塞期间的这种损害和坏死对达到恢复心脏功能的治疗目的是必需的；这个性质在本文中是用“保护心脏”和它的同义词来表示的。
尽管传统的β-肾上腺受体拮抗剂如心得安具有显著的保护心脏的作用，但它们也常具有不良的副作用如心博徐缓、舒张压升高和总外周阻力增高和心脏抑制。但式(Ⅲ)咔唑基-(4)-氧化丙醇胺化合物、特别是卡维地尔醇在抗高血压剂量时是有效的心脏保护剂，它们出入意料地使这些影响减至最小。在抗高血压剂量时，卡维地尔醇的β-肾上腺受体阻断和血管舒张特性的结合就可以提供急性心肌梗塞期间及之后的心脏保护。人们认为，β-肾上腺受体拮抗剂在该剂量条件下的保护心脏的作用是由于通过降低心肌负荷从而改善了心肌氧供给和损伤之间的平衡所致，这产生继发性的心率和收缩性降低。
一些式(Ⅰ)化合物已知是卡维地尔醇在人类和其它哺乳动物(如沙土鼠)体内的代谢产物。本发明的优选的化合物即是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H以及R7、R9或R10之一是-OH；这些化合物已知是卡维地尔醇的代谢产物。
通过用电子顺磁共振(EPR)进行研究，我们最近发现：式(Ⅰ)羟基咔唑化合物是氧自由基清除剂。我们还发现：上述化合物作为氧清除剂对LPO有抑制作用，此外，令人惊讶的是，式(Ⅰ)羟基咔唑化合物在局部缺血性损伤后在通常预防与由于LPO氧化组织损害器官有关的广泛的疾病状态方面是有效的保护剂。特别是，本发明化合物尤其可用于保护心脏，即：预防急性心肌梗塞并降低由于心肌梗塞和再灌注的后遗症所致的发病率。
正如下面的进一步说明，式(Ⅰ)化合物显示出保护心脏的作用，尤其可用于通过预防局部缺血的人心肌的氧化组织损害而提供有益的心脏保护作用，因此这些化合物可用于心肌梗塞后的辅助治疗；所述式(Ⅰ)化合物中，基本上优选式中取代基为如下定义的化合物：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O，Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH，以式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物最为优选：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H，以及R7是-OH。长期服用这些化合物既可以减少危险个体发生急性心肌梗塞的危险，也可以通过减轻氧化组织损害的程度而在局部缺血性心脏病发生后提供辅助治疗。由于高血压个体患中风的危险增大，本发明化合物保护心脏的用途在合适的给药方式下与抗高血压的治疗相配合，可显著减少急性心肌梗塞的危险、再梗塞、会发生再梗塞的梗塞组织的范围以及减少这种病人的突然的心脏死亡(cardica death)。
按照本发明，式(Ⅰ)化合物可用于人类的心脏保护，剂量在约1-3mg/kg(静注，每日两次)和3-30mg/kg(口服，每日两次)的范围内；所述式(Ⅰ)化合物中，基本上优选式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH，以式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物最为优选：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H，以及R7是-OH。
本发明也提供治疗方法，它用于预防哺乳动物的患有疾病所致局部缺血性损伤的器官的氧化组织损害；所述方法包括给需要的哺乳动物、最好是人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，所述式(Ⅰ)化合物中，基本上优选式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：A是式(Ⅱ)部分，且R7、R9、或R10之一是-OH，以式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐最为优选：A是式(Ⅱ)部分，且R7是-OH。
式(Ⅰ)化合物可方便地用实施例1中所述的方法来制备。
按照本发明用于保护心脏的式(Ⅰ)化合物的药用组合物可以配制成用于非胃肠道给药的溶液或冻干粉剂。粉剂可以在用前通过加入适宜的稀释剂或其它药学上可接受的载体来临时配制。液体制剂一般是缓冲的、等渗的水溶液。适宜的稀释剂的例子是标准的等渗盐水溶液、标准的5％葡萄糖水溶液或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这样的制剂尤其适宜于非胃肠道给药，但也可以用于口服，或者按计量的剂量装入吸入器或喷雾器中用吹入法给药。最好加入赋形剂例如乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
或者，这些化合物可以被制成胶囊剂、片剂或制成乳剂或糖浆剂用于口服给药。可以加入药学上可接受的固体或液体载体以强化或稳定该组合物，或者便于制备该组合物。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、乙醇和水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体也可以包括缓释材料例如单独的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，或它们和蜡的混合物。固体载体的量不定，但最好是在每剂量单位约20mg至1g之间。药用制剂按下列的制药常规技术制备，包括粉碎、混合、制粒并当需要时压制成片剂形式；或者粉碎、混合并装入硬胶囊制成胶囊形式。当使用液体载体时，制剂将是糖浆、酏剂、乳剂或水性或非水性悬浮液形式。这样的液体制剂可以直接口服或被装入软胶囊。
下列实施例纯粹用作举例说明，并提供本发明化合物的制备方法，而不以任何方式限制本发明的范围。
在实施例中，所有的温度均为摄氏温度(℃)。
实施例1
式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物按下述方法合成并作为式(Ⅰ)化合物合成途径的一个例子：R7是-OH且R8-R13均是-H，以及A是式Ⅱ部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH，以及R6是-H。
                 3-苄氧基-4-羟基咔唑
将过氧化苯甲酰(881mg,2.73mmol)于25℃一次加至4-羟基咔唑(500mg,2.73mmol)的ChCl3(20ml)悬浮液中。将混合物搅拌2小时，然后用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残留物经闪层析(硅胶，二氯甲烷)后得15mg 3-苄氧基-4-羟基咔唑。MS(DCI/NH3):304.2(M+H)+。
随后的生成产物的步骤是众所周知的：与3-氯-1,2-环氧丙烷反应，然后与2-甲氧基苯乙胺反应，以及最后的苯甲酸酯的皂化。
以上说明书充分公开了如何生产和使用本发明。但本发明不受上述具体的实施方案的限制，而且包括其所有的在下述权利要求范围内的改良。

Claims (10)

1．选自下式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐在制造用来预防哺乳动物的患有疾病所致局部缺血性损伤的器官的氧化组织损害的治疗的药物中的应用，
Figure C9312040700021
式中R7-R13各自为-H或-OH，其条件是R7-R13中有至少一个是-OH；以及A分别为-H、-OH或下式(Ⅱ)部分：
式中
R1是氢、不超过6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基或萘甲酰基的芳酰基，
R2是氢、不超过6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯基乙
    基和苯基丙基的芳基烷基，
R3是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，
R4是氢或不超过6碳子的低级烷基，或者当X是氧时，
    R4和R5一起可以代表-CH2-O-,
X是化合价键、-CH2-、氧或硫，
Ar选自苯基、萘基、2,3-二氢化茚基和四氢萘基，
R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、不超过6个碳原子
    的低级烷基、-CONH2-基团、不超过6个碳原子的低级烷
    氧基、苄氧基、不超过6个碳原子的低级烷硫基、不超过
    6个碳原子的低级烷基亚硫酰基和不超过6个碳原子的低
    级烷基磺酰基，或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
2．按照权利要求1的应用，其中所述的哺乳动物是人。
3．按照权利要求1的应用，其中所述的化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H；以及R7、R9或R10之一是-OH。
4．按照权利要求3的应用，其中所述的化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H；以及R7是-OH。
5．选自下式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐在制造治疗保护哺乳动物心血管系统免受与心肌梗塞有关的损伤和损伤后损伤方面的药物的应用：
Figure C9312040700041
式中
R7-R13各自为-H或-OH，其条件是R7-R13中有至少一个是-OH；以及
A分别为-H、-OH或下式(Ⅱ)部分：
Figure C9312040700042
式中R1是氢、不超过6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基或
萘甲酰基的芳酰基，R2是氢、不超过6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯基乙基
和苯基丙基的芳基烷基，R3是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，R4是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，或者当X是氧时，R4
和R5一起可以代表-CH2-O-,X是化合价键、-CH2-、氧或硫，Ar选自苯基、萘基、2,3-二氢化茚基和四氢萘基，
R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、不超过6个碳原子的
    低级烷基、-CONH2-基团、不超过6个碳原子的低级烷氧基、
    苄氧基、不超过6个碳原子的低级烷硫基、不超过6个碳原
    子的低级烷基亚硫酰基和不超过6个碳原子的低级烷基磺酰
    基，或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
6．按照权利要求5的应用，其中所述的哺乳动物是人。
7．按照权利要求5的应用，其中所述的化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H；以及R7、R9或R10之一是-OH。
8．按照权利要求7的应用，其中所述的化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物：A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H,R2是-H,R3是-H,R4是-H,X是O,Ar是苯基，R5是邻-OH和R6是-H；以及R7是-OH。
9．按照权利要求6的应用，它用于保护中风存活病人的心脏，所述的应用可以减低氧化损害脑组织的危险。
10．按照权利要求5的应用，其中所述的药物适宜于非胃肠道给药。
CN93120407A 1992-12-01 1993-12-01 抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途 Expired - Fee Related CN1043509C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98391692A 1992-12-01 1992-12-01
US983,916 1992-12-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1098909A CN1098909A (zh) 1995-02-22
CN1043509C true CN1043509C (zh) 1999-06-02

Family

ID=25530177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93120407A Expired - Fee Related CN1043509C (zh) 1992-12-01 1993-12-01 抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5405863A (zh)
EP (1) EP0671913A1 (zh)
JP (1) JPH08503710A (zh)
KR (1) KR950703949A (zh)
CN (1) CN1043509C (zh)
AU (1) AU675481B2 (zh)
CA (1) CA2150694A1 (zh)
WO (1) WO1994012177A1 (zh)
ZA (1) ZA938896B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040680A1 (en) * 1996-04-29 1997-11-06 Smithkline Beecham Corporation Antioxidant compound
ZA979055B (en) 1996-10-09 1999-05-10 Boehringer Mannheim Pharm Corp Method for inhibiting stress-activated protein kinases
JP4126345B2 (ja) * 1997-03-06 2008-07-30 松森　　昭 ウイルス感染症の予防・治療剤
US20020054911A1 (en) * 2000-05-11 2002-05-09 Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi Novel oral dosage form for carvedilol
WO2000007584A2 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing retinal ganglion cell degeneration
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
JP2006500320A (ja) * 2002-04-30 2006-01-05 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール一クエン酸塩一水和物
AU2003251627A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol hydrobromide
BR0312102A (pt) * 2002-06-27 2007-05-29 Sb Pharmco Inc sais de fosfato de carvedilol e/ou seus solvatos, composições correspondentes, e/ou métodos de tratamento
US20050020666A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Dabur Research Foundation Cardioprotective agents
US8734850B2 (en) * 2003-11-25 2014-05-27 Flamel Technologies Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form
WO2005051325A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol compositions methods of treatment and delivery
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
US20090076116A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched carvediolo
US10281374B2 (en) * 2015-11-04 2019-05-07 Diagnostic Biosystems Method of pretreatment of biological samples for an analyte-staining assay method

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4503607A (en) * 1980-06-27 1985-03-12 Fuji Machine Mfg. Co., Ltd. Method for automatically mounting non-lead electronic components on printed-circuit boards

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4503607A (en) * 1980-06-27 1985-03-12 Fuji Machine Mfg. Co., Ltd. Method for automatically mounting non-lead electronic components on printed-circuit boards

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA.VOL,111,NO.23,208919X 1989.12.4 HOEHER MARTIN ATAL EFFECTS OF CARVEDIOF ON LEFE VENTEICULAR FUNCTION AND A *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0671913A1 (en) 1995-09-20
CN1098909A (zh) 1995-02-22
KR950703949A (ko) 1995-11-17
WO1994012177A1 (en) 1994-06-09
AU675481B2 (en) 1997-02-06
US5405863A (en) 1995-04-11
JPH08503710A (ja) 1996-04-23
ZA938896B (en) 1994-08-01
AU5732294A (en) 1994-06-22
CA2150694A1 (en) 1994-06-09
EP0671913A4 (zh) 1995-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1043509C (zh) 抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途
AU2009201065B2 (en) Use of ranolazine for the preparation of a medicament for the treatment of arrhythmias
JP3313714B2 (ja) 抗虚血薬剤
JPH08169823A (ja) 糖尿病合併症治療用組成物
JPS63264421A (ja) 高脂質血症治療剤
HUE034007T2 (en) Treatment of atrial fibrillation
CA2524034A1 (en) Uses of ion channel modulating compounds
EP1006793B1 (en) Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
CN1042795C (zh) 抗氧剂羟基咔唑化合物保护神经的用途及用其治疗的方法
JP2002536324A (ja) ソタロールの右旋性及び左旋性異性体の組み合わせを含んでなる医薬組成物
JPS625913A (ja) ジヒドロピリジン含有製剤
US20010011099A1 (en) Antioxidant neuroprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds
US4686225A (en) Vinpocetine for pulmonary hemorrhage and edema
JP2893903B2 (ja) 虚血―再灌流障害予防、治療剤
IE900306A1 (en) Agent for use in the prevention, control or reversal of¹hypertension
JP2004538292A (ja) ナトリウム・カルシウム交換系を阻害する医薬
HU212941B (en) Process for producing synergetic, antihypertensive pharmaceutical compositions containing verapamil and trandolapril
WO1997040680A1 (en) Antioxidant compound
KR20210046115A (ko) 니아신 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
Mayrleitner E047/1
JPS61200917A (ja) ベタキソロールとニフエジピンとを含有する医薬組成物
KR20010101933A (ko) 관상혈관 시술과 관련된 심혈관 사건의 예방 및 감소 방법
WO1996022096A1 (en) Pharmaceutical compositions containing bisaramil inhibiting radical production and process for preparing same
AU1563902A (en) Novel use of compounds for anti-pruritic activity
JPS59204119A (ja) 心筋梗塞症治療用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee