JP2893903B2 - 虚血―再灌流障害予防、治療剤 - Google Patents
虚血―再灌流障害予防、治療剤Info
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- JP2893903B2 JP2893903B2 JP2242997A JP24299790A JP2893903B2 JP 2893903 B2 JP2893903 B2 JP 2893903B2 JP 2242997 A JP2242997 A JP 2242997A JP 24299790 A JP24299790 A JP 24299790A JP 2893903 B2 JP2893903 B2 JP 2893903B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規な虚血−再潅流障害（傷害）の予防、
治療剤に関するものであり、詳細には、後記スルホンア
ニリド化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩
を有効成分とする虚血−再潅流障害の予防、治療剤に関
するものである。
治療剤に関するものであり、詳細には、後記スルホンア
ニリド化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩
を有効成分とする虚血−再潅流障害の予防、治療剤に関
するものである。
［従来の技術］および［発明が解決しようとする課題］ 虚血−再潅流による障害は心臓、脳のみならず、腎
臓、肝臓、膵臓、消化管、筋肉、皮ふなどほとんど全て
の臓器で問題となるところにより、これら活性酸素によ
る虚血障害を防止する薬剤を見出すべく先ず、ラットや
マウスの小動物の足を事務用の輪ゴムでしばり、一定時
間後そのゴムを切り血液の再潅流を許す事により生ずる
足の腫れを厚さの増加、または重量の増加で測る方法を
開発した（大柳善彦：フリーラジカルの臨床、２巻、12
5−138頁、1987、日本医学館・東京）。この方法ではプ
ロスタグランジン合成阻害剤などは足浮腫の抑制を示さ
ず、代表的な活性酸素であるスーパーオキシド（以下O2
-）を特異的に除去するスーパーオキシド・ディスムテ
ース（以下SOD）が抑制を示す。
臓、肝臓、膵臓、消化管、筋肉、皮ふなどほとんど全て
の臓器で問題となるところにより、これら活性酸素によ
る虚血障害を防止する薬剤を見出すべく先ず、ラットや
マウスの小動物の足を事務用の輪ゴムでしばり、一定時
間後そのゴムを切り血液の再潅流を許す事により生ずる
足の腫れを厚さの増加、または重量の増加で測る方法を
開発した（大柳善彦：フリーラジカルの臨床、２巻、12
5−138頁、1987、日本医学館・東京）。この方法ではプ
ロスタグランジン合成阻害剤などは足浮腫の抑制を示さ
ず、代表的な活性酸素であるスーパーオキシド（以下O2
-）を特異的に除去するスーパーオキシド・ディスムテ
ース（以下SOD）が抑制を示す。
すなわち、この方法はO2 -が原因で生ずる虚血障害
（虚血−再潅流障害）の防止剤とプロスタグランジン合
成阻害に関係しない新しいタイプの抗炎症剤が見出せる
スクリーニング系である。
（虚血−再潅流障害）の防止剤とプロスタグランジン合
成阻害に関係しない新しいタイプの抗炎症剤が見出せる
スクリーニング系である。
従来、O2 -が原因で生ずる虚血−再潅流障害の予防、
治療剤としてSODが知られているが（例えば、特開平１
−110631号公報）、SODは蛋白酵素であり、保存、品質
管理が比較的難しいし、また経口投与で無効である等の
難点がある。このためこの発明者は、これらの難点を解
決しようと、新たな観点から、鋭意研究の結果、この発
明を完成した。
治療剤としてSODが知られているが（例えば、特開平１
−110631号公報）、SODは蛋白酵素であり、保存、品質
管理が比較的難しいし、また経口投与で無効である等の
難点がある。このためこの発明者は、これらの難点を解
決しようと、新たな観点から、鋭意研究の結果、この発
明を完成した。
［課題を解決するための手段］ この発明の虚血−再潅流障害（傷害）予防、治療剤の
有効成分として使用する化合物は次式（Ｉ）で示される
化合物または医薬として許容されるその塩である。
有効成分として使用する化合物は次式（Ｉ）で示される
化合物または医薬として許容されるその塩である。
（式中、R1は低級アルキル基を、R2は低級アルカノイル
基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基または式： で示される基を、 R3は水素またはR2とR3とがそれらの結合している炭素
と一緒になって環： を形成する、 R4およびR5はそれぞれ水素またはハロゲンを、Ｘは−
Ｏ−または−Ｓ−をそれぞれ意味する） 有効成分化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩の好
ましい例としては常用の無毒性塩であり、無機塩基との
塩、その例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩；有機塩基との塩、その例として、例えばトリエ
チルアミン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等のような塩基
との塩が挙げられる。
基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基または式： で示される基を、 R3は水素またはR2とR3とがそれらの結合している炭素
と一緒になって環： を形成する、 R4およびR5はそれぞれ水素またはハロゲンを、Ｘは−
Ｏ−または−Ｓ−をそれぞれ意味する） 有効成分化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩の好
ましい例としては常用の無毒性塩であり、無機塩基との
塩、その例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩；有機塩基との塩、その例として、例えばトリエ
チルアミン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等のような塩基
との塩が挙げられる。
有効成分化合物（Ｉ）の範囲に包含される上記の種々
の定義の好ましい具体例および説明を以下詳細に述べ
る。
の定義の好ましい具体例および説明を以下詳細に述べ
る。
「低級」とは、特にことわりのない限り炭素原子１〜
６個を意味するものとする。
６個を意味するものとする。
「ハロゲン」の好ましい例としてはフッ素、塩素、臭
素および沃素である。
素および沃素である。
「低級アルキル基」の好ましい例としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等のような炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖
アルカン残基、さらに好ましくは炭素原子１〜４個を有
するものが挙げられる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等のような炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖
アルカン残基、さらに好ましくは炭素原子１〜４個を有
するものが挙げられる。
「低級アルカイル基」の好ましい例としては、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、3,3−ジメチルブチリル等の直鎖または分枝鎖低級
アルカノイル基が挙げられる。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、3,3−ジメチルブチリル等の直鎖または分枝鎖低級
アルカノイル基が挙げられる。
この発明の虚血−再潅流障害予防、治療剤の有効成分
として使用する化合物（Ｉ）は、例えば特開昭63−1908
69号公報、特開昭63−313765号公報、特開昭57−136560
号公報、特開昭55−20777号公報等に記載されている公
知の化合物である。
として使用する化合物（Ｉ）は、例えば特開昭63−1908
69号公報、特開昭63−313765号公報、特開昭57−136560
号公報、特開昭55−20777号公報等に記載されている公
知の化合物である。
次に、この化合物（Ｉ）のうち、代表的な化合物を示
すると次の通りである。
すると次の通りである。
この発明の虚血−再潅流障害予防、治療剤は、ヒトを
含む哺乳動物へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠
剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、
注射剤、シロップ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口ま
たは非経口投与することができる。
含む哺乳動物へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠
剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、
注射剤、シロップ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口ま
たは非経口投与することができる。
この発明の虚血−再潅流障害予防、治療剤は、例えば
スクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラクト
ース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、例
えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グ
リシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリ
ウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン等の保存剤、例えばクンエン酸、クエン酸ナト
リウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
等の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバタ
ー、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワ
ックスのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担
体を用いる常法によって製造することができる。
スクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラクト
ース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、例
えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グ
リシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリ
ウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン等の保存剤、例えばクンエン酸、クエン酸ナト
リウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
等の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバタ
ー、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワ
ックスのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担
体を用いる常法によって製造することができる。
有効成分化合物（Ｉ）の投与量は、患者の体重および
／または年令ならびに／または疾病の程度さらには投与
経路のような種々の要因によって変化するが、通常は、
経口投与により、１日当り0.5〜1000mg、好ましくは１
〜500mgを投与する。有効な１回投与量は、患者の体重1
kgあたり0.01〜20mgの範囲、好ましくは0.05〜2mgの範
囲内で選択される。
／または年令ならびに／または疾病の程度さらには投与
経路のような種々の要因によって変化するが、通常は、
経口投与により、１日当り0.5〜1000mg、好ましくは１
〜500mgを投与する。有効な１回投与量は、患者の体重1
kgあたり0.01〜20mgの範囲、好ましくは0.05〜2mgの範
囲内で選択される。
「発明の効果」 この発明の虚血−再潅流障害予防、治療剤の有効成分
として使用される化合物（Ｉ）または医薬として許容さ
れるその塩はマウス虚血足浮腫抑制作用を有し、心臓、
腎臓、消化管、肺臓、肝臓、膵臓、筋肉、皮ふ等の虚血
−再潅流障害（傷害）の発症の予防およびその治療に有
効に使用することができる。具体的に特に、心臓の冠動
脈閉塞後の自然開通、血栓溶解剤や手術による開通後、
心筋梗塞や不整脈の予防、治療に有効である。
として使用される化合物（Ｉ）または医薬として許容さ
れるその塩はマウス虚血足浮腫抑制作用を有し、心臓、
腎臓、消化管、肺臓、肝臓、膵臓、筋肉、皮ふ等の虚血
−再潅流障害（傷害）の発症の予防およびその治療に有
効に使用することができる。具体的に特に、心臓の冠動
脈閉塞後の自然開通、血栓溶解剤や手術による開通後、
心筋梗塞や不整脈の予防、治療に有効である。
また、この発明の虚血−再潅流障害予防、治療剤は、
上記のように各種臓器移植、臓器手術の際、虚血の状態
におかれた後、再潅流時における臓器の障害（傷害）の
治療に有効であるばかりか、各種臓器移植、臓器の手術
の前に、この発明の薬剤を投与しておけば再潅流時の臓
器の障害を防止または軽減することもできる。このこと
はまた、手術時間に余ゆうを与え、より良質の手術を可
能にすることにつながる。
上記のように各種臓器移植、臓器手術の際、虚血の状態
におかれた後、再潅流時における臓器の障害（傷害）の
治療に有効であるばかりか、各種臓器移植、臓器の手術
の前に、この発明の薬剤を投与しておけば再潅流時の臓
器の障害を防止または軽減することもできる。このこと
はまた、手術時間に余ゆうを与え、より良質の手術を可
能にすることにつながる。
さらにまた、この発明の虚血−再潅流障害予防、治療
剤は自然に虚血の状態になった場合の障害、例えば心筋
梗塞、不整脈等の治療にも有効である。
剤は自然に虚血の状態になった場合の障害、例えば心筋
梗塞、不整脈等の治療にも有効である。
この発明の虚血−再潅流障害予防、治療剤は、臓器移
植の際免疫抑制剤と併用すると効果的である。
植の際免疫抑制剤と併用すると効果的である。
次にこの発明の効果を試験例により示す。
試験例 ddy系雄性マウス（27−33g）１群４−６匹に試験薬剤
の各種濃度のジメチルスルホキサイド５％生食液（0.5m
l/30g体重）を尾静脈より注射して、直ちに固定装置を
用いて右後足くるぶしの直ぐ上を事務用輪ゴム（断面１
×1mm、直径42mm）で約15回巻いてしばる。ケージにも
どして20分後、同上固定装置を用いてハサミでゴムを切
り、再びケージにもどす。20分後、首を引いて殺して直
ちに左右後足の厚さをダイアル・シックネス・ゲージKG
−１（シチズン時計社製）で測定、その差を足の腫れと
する。抑制率はジメチルスルホキサイド５％生食液のみ
を投与した対称群（６匹）より求め平均抑制率とする。
同実験を別の日にさらに２回以上くり返えし平均抑制率
の平均値をグラフ上にプロットして、用量−抑制曲線を
引く。この線が30％抑制率上にある時の薬剤濃度を読み
取って「30％抑制量（ED30）」とした。結果は次表に示
した通りである。
の各種濃度のジメチルスルホキサイド５％生食液（0.5m
l/30g体重）を尾静脈より注射して、直ちに固定装置を
用いて右後足くるぶしの直ぐ上を事務用輪ゴム（断面１
×1mm、直径42mm）で約15回巻いてしばる。ケージにも
どして20分後、同上固定装置を用いてハサミでゴムを切
り、再びケージにもどす。20分後、首を引いて殺して直
ちに左右後足の厚さをダイアル・シックネス・ゲージKG
−１（シチズン時計社製）で測定、その差を足の腫れと
する。抑制率はジメチルスルホキサイド５％生食液のみ
を投与した対称群（６匹）より求め平均抑制率とする。
同実験を別の日にさらに２回以上くり返えし平均抑制率
の平均値をグラフ上にプロットして、用量−抑制曲線を
引く。この線が30％抑制率上にある時の薬剤濃度を読み
取って「30％抑制量（ED30）」とした。結果は次表に示
した通りである。
［実施例］ 以下、実施例に従ってこの発明を説明する。
実施例１ 化合物１ 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g 化合物１を無水エタノール（５リットル）に溶解し、
この溶液にヒドロキシプロピルメルセルロースを加え懸
濁液を調製する。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、
固形分散組成物を得る。
この溶液にヒドロキシプロピルメルセルロースを加え懸
濁液を調製する。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、
固形分散組成物を得る。
実施例２ 化合物１ 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g スクロース 9.4kg 化合物１およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の無水エタノール（５リットル）中懸濁液にスクロース
を加え、得られる混合物を撹拌する。次いで、有機溶媒
を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。この組成物
を常法によって細粒剤とする。
の無水エタノール（５リットル）中懸濁液にスクロース
を加え、得られる混合物を撹拌する。次いで、有機溶媒
を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。この組成物
を常法によって細粒剤とする。
実施例３ 化合物１ 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g ラクトース 6.87kg 低級置換ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg ステアリン酸マグネシウム 30g 化合物１およびヒドロキシプロピルセルロースの無水
エタノール（５リットル）中懸濁液に、ラクトースおよ
び低級置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加
え、得られる混合物を撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下
に除去して、固形分散組成物を得る。この組成物を常法
によって顆粒剤とした後、ステアリン酸マグネシウムを
加え常法によって錠剤とする。この錠剤は１錠中に2mg
の化合物１を含有する。
エタノール（５リットル）中懸濁液に、ラクトースおよ
び低級置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加
え、得られる混合物を撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下
に除去して、固形分散組成物を得る。この組成物を常法
によって顆粒剤とした後、ステアリン酸マグネシウムを
加え常法によって錠剤とする。この錠剤は１錠中に2mg
の化合物１を含有する。
実施例４ 実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（5.1mg）、二酸化チタン（1.6mg）、ポ
リエチレングリコール6000（0.8mg）、タルク（0.4m
g）、黄色酸化鉄（0.1mg）よりなるコーティング層で常
法によってフィルムコートして、１錠中に2mgの化合物
１を含有するフィルムコーティング錠を得る。
チルセルロース（5.1mg）、二酸化チタン（1.6mg）、ポ
リエチレングリコール6000（0.8mg）、タルク（0.4m
g）、黄色酸化鉄（0.1mg）よりなるコーティング層で常
法によってフィルムコートして、１錠中に2mgの化合物
１を含有するフィルムコーティング錠を得る。
実施例５ 化合物１の代わりに化合物２を用いることにより、実
施例１〜４と同様の製剤をそれぞれ得る。
施例１〜４と同様の製剤をそれぞれ得る。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： （式中、R1は低級アルキル基を、R2は低級アルカノイル
基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基または式： で示される基を、 R3は水素またはR2とR3とがそれらの結合している炭素と
一緒になって環： を形成する、 R4およびR5はそれぞれ水素またはハロゲンを、 Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−をそれぞれ意味する）で示され
る化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分
として含有する虚血−再潅流障害予防、治療剤。 - 【請求項２】一般式で示される化合物が４′−アセチル
−２′−（2,4−ジフルオロフェノキシ）メタンスルホ
ンアリニドである特許請求の範囲第１項記載の虚血−再
潅流障害予防、治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2242997A JP2893903B2 (ja) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 虚血―再灌流障害予防、治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2242997A JP2893903B2 (ja) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 虚血―再灌流障害予防、治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04124130A JPH04124130A (ja) | 1992-04-24 |
| JP2893903B2 true JP2893903B2 (ja) | 1999-05-24 |
Family
ID=17097357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2242997A Expired - Lifetime JP2893903B2 (ja) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 虚血―再灌流障害予防、治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2893903B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0656669A (ja) * | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Asahi Breweries Ltd | 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 |
| US5604260A (en) * | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
| UA68348C2 (en) * | 1997-04-18 | 2004-08-16 | Searle & Co | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders |
-
1990
- 1990-09-12 JP JP2242997A patent/JP2893903B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04124130A (ja) | 1992-04-24 |
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| Date | Code | Title | Description |
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