JPH10139664A - 抗不整脈薬 - Google Patents
抗不整脈薬Info
- Publication number
- JPH10139664A JPH10139664A JP30067396A JP30067396A JPH10139664A JP H10139664 A JPH10139664 A JP H10139664A JP 30067396 A JP30067396 A JP 30067396A JP 30067396 A JP30067396 A JP 30067396A JP H10139664 A JPH10139664 A JP H10139664A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた抗不整脈作用を有する新規な抗不整脈
薬を提供する。 【解決手段】 ドコサヘキサエン酸のアスコルビン酸エ
ステルを有効成分として含有することを特徴とする抗不
整脈薬。 【効果】 上記抗不整脈薬の前投与は、ウィスター系雄
性ラットにアコニチンを投与することにより誘発される
不整脈を抑制し、さらに、誘発された不整脈の心室細動
へ移行をも抑制する。このことから、頻拍性不整脈とし
ての心室細動・粗動の予防及び治療薬として期待され
る。
薬を提供する。 【解決手段】 ドコサヘキサエン酸のアスコルビン酸エ
ステルを有効成分として含有することを特徴とする抗不
整脈薬。 【効果】 上記抗不整脈薬の前投与は、ウィスター系雄
性ラットにアコニチンを投与することにより誘発される
不整脈を抑制し、さらに、誘発された不整脈の心室細動
へ移行をも抑制する。このことから、頻拍性不整脈とし
ての心室細動・粗動の予防及び治療薬として期待され
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は頻拍性不整脈として
の心室細動・粗動の予防並びに治療に有効な抗不整脈薬
に関し、更に詳しくは、ドコサヘキサエン酸のアスコル
ビン酸エステルを有効成分として含有することを特徴と
する抗不整脈薬に関するものである。
の心室細動・粗動の予防並びに治療に有効な抗不整脈薬
に関し、更に詳しくは、ドコサヘキサエン酸のアスコル
ビン酸エステルを有効成分として含有することを特徴と
する抗不整脈薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗不整脈薬には、Naチャネルの遮断作用
による薬剤、キニジン、リドカイン、フレカイニド、β
遮断薬、プロプラノール、活動電位の持続時間を遅延さ
せるアシオダロン、Caチャネル遮断薬、ベラパミール等
がある。抗不整脈薬には、それぞれ長所と短所があり、
時として不整脈を誘発する作用、即ち催不整脈作用を有
することなど、その副作用が大きな問題となっている。
そのため、臨床家からも使いやすい抗不整脈薬が待望さ
れている。
による薬剤、キニジン、リドカイン、フレカイニド、β
遮断薬、プロプラノール、活動電位の持続時間を遅延さ
せるアシオダロン、Caチャネル遮断薬、ベラパミール等
がある。抗不整脈薬には、それぞれ長所と短所があり、
時として不整脈を誘発する作用、即ち催不整脈作用を有
することなど、その副作用が大きな問題となっている。
そのため、臨床家からも使いやすい抗不整脈薬が待望さ
れている。
【０００３】本発明の抗不整脈薬の製造原料であるドコ
サヘキサエン酸は、幾つかの有用な生理作用を有するこ
とが知られている。例えば、特開平４−２９９２８号公
報には抗不整脈薬として記載されているが、試験方法は
虚血に対する評価であるとの疑問があり、かつ、この作
用を発揮するためには多量のドコサヘキサエン酸を必要
とする。ドコサヘキサエン酸のアスコルビン酸エステル
については、特開平３−９９０７３号、特開平６−
２６３６３４号に記載されている。の公報にはアスコ
ルビン酸の抗酸化作用及びビタミンＣ効果と高度不飽和
脂肪酸の生理活性効果をあわせ持つ、用途の応用性の高
いアスコルビン酸エステルであるとの記載があるにすぎ
ない。の公報にはL-タイプのカルシウムチャネルを遮
断し、心筋収縮抑制作用を示すことからカルシウム拮抗
薬としての虚血性心疾患および高血圧症の予防及び治療
薬の用途が記載されている。しかしながら、タイプが限
定されており、ましてや、NaやKチャネルの抑制等の抗
不整脈作用を有することについては全く知られていな
い。
サヘキサエン酸は、幾つかの有用な生理作用を有するこ
とが知られている。例えば、特開平４−２９９２８号公
報には抗不整脈薬として記載されているが、試験方法は
虚血に対する評価であるとの疑問があり、かつ、この作
用を発揮するためには多量のドコサヘキサエン酸を必要
とする。ドコサヘキサエン酸のアスコルビン酸エステル
については、特開平３−９９０７３号、特開平６−
２６３６３４号に記載されている。の公報にはアスコ
ルビン酸の抗酸化作用及びビタミンＣ効果と高度不飽和
脂肪酸の生理活性効果をあわせ持つ、用途の応用性の高
いアスコルビン酸エステルであるとの記載があるにすぎ
ない。の公報にはL-タイプのカルシウムチャネルを遮
断し、心筋収縮抑制作用を示すことからカルシウム拮抗
薬としての虚血性心疾患および高血圧症の予防及び治療
薬の用途が記載されている。しかしながら、タイプが限
定されており、ましてや、NaやKチャネルの抑制等の抗
不整脈作用を有することについては全く知られていな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗不整脈作用を有し、かつ副作用の少ない薬剤を提供
することにある。
た抗不整脈作用を有し、かつ副作用の少ない薬剤を提供
することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アコニチ
ンを投与することにより誘発される不整脈について、心
電図および血圧を指標として鋭意検討した結果、ドコサ
ヘキサエン酸のアスコルビン酸エステルの前投与が頻拍
性不整脈、特に心室細動・粗動を抑制することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
ンを投与することにより誘発される不整脈について、心
電図および血圧を指標として鋭意検討した結果、ドコサ
ヘキサエン酸のアスコルビン酸エステルの前投与が頻拍
性不整脈、特に心室細動・粗動を抑制することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は下記の式
【０００７】
【化２】
【０００８】で示されるドコサヘキサエン酸のアスコル
ビン酸エステル（以下ＤＨＡ−Ａｓと略す。）を有効成
分として含有することを特徴とする抗不整脈薬に関する
ものである。
ビン酸エステル（以下ＤＨＡ−Ａｓと略す。）を有効成
分として含有することを特徴とする抗不整脈薬に関する
ものである。
【０００９】本発明において、アスコルビン酸とは、ア
スコルビン酸のみならず、イソアスコルビン酸のような
他の立体異性体をも包含するものである。
スコルビン酸のみならず、イソアスコルビン酸のような
他の立体異性体をも包含するものである。
【００１０】本発明の抗不整脈薬であるＤＨＡ−Ａｓ
は、前記特開平６−１３５９５６号に記載の方法によ
り、ドコサヘキサエン酸とアスコルビン酸とから製造す
ることができる化合物である。
は、前記特開平６−１３５９５６号に記載の方法によ
り、ドコサヘキサエン酸とアスコルビン酸とから製造す
ることができる化合物である。
【００１１】本発明の抗不整脈薬は治療のために経口的
あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤
としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製
剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤と
することができる。また、非経口投与剤として注射剤、
経皮製剤あるいは座薬等とすることができる。
あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤
としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製
剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤と
することができる。また、非経口投与剤として注射剤、
経皮製剤あるいは座薬等とすることができる。
【００１２】これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明の抗不整脈薬中のＤＨＡ−Ａｓの配合量は通常は
０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％であ
る。
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明の抗不整脈薬中のＤＨＡ−Ａｓの配合量は通常は
０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％であ
る。
【００１３】上記製造助剤としては、内服用製剤（経口
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸）、崩壊剤
（例：カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチル
セルロースカルシウム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マ
グネシム、タルク）、コ−テング剤（例：ヒドロキシエ
チルセルロ−ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注
射剤にあっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし
溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレ
ングリコ−ル）、懸濁化剤（例：ポリソルベ−ト８０な
どの界面活性剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその
金属塩）、安定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤に
あっては、水性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤
（例：アルコ−ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：
カルボキシビニルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界
面活性剤）などの製剤用成分が使用される。
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸）、崩壊剤
（例：カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチル
セルロースカルシウム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マ
グネシム、タルク）、コ−テング剤（例：ヒドロキシエ
チルセルロ−ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注
射剤にあっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし
溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレ
ングリコ−ル）、懸濁化剤（例：ポリソルベ−ト８０な
どの界面活性剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその
金属塩）、安定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤に
あっては、水性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤
（例：アルコ−ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：
カルボキシビニルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界
面活性剤）などの製剤用成分が使用される。
【００１４】上記構成を有する本発明の抗不整脈薬は、
公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載
の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造する
ことができる。
公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載
の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造する
ことができる。
【００１５】投与量は、対象疾患の種類、患者の年齢、
性別、体重、症状、あるいは投与形態により異なるが、
一般には、ＤＨＡ−Ａｓの量として、１日あたり約０．
０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５０ｍｇであ
り、１回あるいは数回に分けて服用される。
性別、体重、症状、あるいは投与形態により異なるが、
一般には、ＤＨＡ−Ａｓの量として、１日あたり約０．
０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５０ｍｇであ
り、１回あるいは数回に分けて服用される。
【００１６】〔試験方法１〕実験にはウィスター系雄性
ラット（１０〜１１週齢、体重３６０〜５００ｇ）５匹
を用いた。ラットをペントバルビタール30mg/kgの腹腔
内投与により麻酔した。気管内にカニューレを挿入し、
人口呼吸器(SN-480-7)に接続した。呼気量は10ml/1回、
換気量は70回／分とした。心電図は四肢および心尖部の
皮下に刺した電極から誘導し、心電計を介し記録した。
心電図は第II誘導で測定した。血圧は左大腿動脈へ挿入
したカニューレから圧トランスジューサおよび血圧測定
アンプを介して測定した。また同時に、左大腿動脈にカ
ニューレを挿入し、薬物を投与した。 ＤＨＡ−Ａｓ〔ドコサヘキサエン酸のアスコルビン酸エ
ステル（M.W. 486）〕は生理食塩水に溶解して1mg/mlと
して用いた。また、不整脈は、Na、K交換機構を介する
もので、NaやKのオーバロードに因ると考えられている
アコニチン(aconitin)を用い、その粉末1.0mgを500μl
のジメチルスルホキシドに溶かし、生理食塩水を加え25
μg/mlの溶液として投与し誘発させた。 〔不整脈の同定および死亡の判定〕不整脈、心室細動(V
F:Ventricular Fibrillation)は心電図上のQRS波の識別
が不可能な波形と定義した。死亡は収縮期血圧が0mmHg
で、しかもその状態が2分以上持続した場合と定義し
た。以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
ラット（１０〜１１週齢、体重３６０〜５００ｇ）５匹
を用いた。ラットをペントバルビタール30mg/kgの腹腔
内投与により麻酔した。気管内にカニューレを挿入し、
人口呼吸器(SN-480-7)に接続した。呼気量は10ml/1回、
換気量は70回／分とした。心電図は四肢および心尖部の
皮下に刺した電極から誘導し、心電計を介し記録した。
心電図は第II誘導で測定した。血圧は左大腿動脈へ挿入
したカニューレから圧トランスジューサおよび血圧測定
アンプを介して測定した。また同時に、左大腿動脈にカ
ニューレを挿入し、薬物を投与した。 ＤＨＡ−Ａｓ〔ドコサヘキサエン酸のアスコルビン酸エ
ステル（M.W. 486）〕は生理食塩水に溶解して1mg/mlと
して用いた。また、不整脈は、Na、K交換機構を介する
もので、NaやKのオーバロードに因ると考えられている
アコニチン(aconitin)を用い、その粉末1.0mgを500μl
のジメチルスルホキシドに溶かし、生理食塩水を加え25
μg/mlの溶液として投与し誘発させた。 〔不整脈の同定および死亡の判定〕不整脈、心室細動(V
F:Ventricular Fibrillation)は心電図上のQRS波の識別
が不可能な波形と定義した。死亡は収縮期血圧が0mmHg
で、しかもその状態が2分以上持続した場合と定義し
た。以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
【００１７】
【実施例】 〔試験結果１ アコニチンによる心室細動(VF)の発生〕
アコニチン投与による、心電図と血圧の変化を図１に示
す。１回目のアコニチン(6.2μg/kg)投与では、心電図
にはほとんど変化は見られなかった。続けて、アコニチ
ン12.5μg/kgを投与したところ、20秒後に不整脈が誘発
され、心室細動へ移行後、6分後に死亡した。したがっ
て、合計約20μg/kgのアコニチンの投与でラットは死亡
したことになる。
アコニチン投与による、心電図と血圧の変化を図１に示
す。１回目のアコニチン(6.2μg/kg)投与では、心電図
にはほとんど変化は見られなかった。続けて、アコニチ
ン12.5μg/kgを投与したところ、20秒後に不整脈が誘発
され、心室細動へ移行後、6分後に死亡した。したがっ
て、合計約20μg/kgのアコニチンの投与でラットは死亡
したことになる。
【００１８】〔試験結果２ ＤＨＡ−Ａｓの累積投与に
よる心電図の変化〕コントロールとして、ＤＨＡ−Ａｓ
(1mg/kg)を35分間隔で6回投与した（図２）。１〜４回
目において、ＤＨＡ−Ａｓの投与直後に血圧の低下とP
波消失の徐脈性不整脈の発生が認められた。しかしこの
現象は、一過性かつ短時間で消失し、５回目以降では著
しい不整脈の発生は認められなくなった。
よる心電図の変化〕コントロールとして、ＤＨＡ−Ａｓ
(1mg/kg)を35分間隔で6回投与した（図２）。１〜４回
目において、ＤＨＡ−Ａｓの投与直後に血圧の低下とP
波消失の徐脈性不整脈の発生が認められた。しかしこの
現象は、一過性かつ短時間で消失し、５回目以降では著
しい不整脈の発生は認められなくなった。
【００１９】〔試験結果３ ＤＨＡ−Ａｓの前投与にお
けるアコニチン誘発不整脈〕生理食塩水0.5mlを投与
し、心電図に変化が見られないことを確認した後、試験
を開始した。 始めに、ＤＨＡ−Ａｓ(1mg/kg)を投与
し、次に、アコニチン12.5μg/kgを投与した。投与間隔
は、約30分とした。このＤＨＡ−Ａｓとアコニチンの投
与を繰り返し行った。但し、第４回目のアコニチンの投
与量は25μg/kgとし、第５回目はＤＨＡ−Ａｓのみを投
与した。結果を図３に示す。１回目のＤＨＡ−Ａｓ(1mg
/kg)の投与では、一過性かつ短時間の徐脈性不整脈の発
生が認められたが、２回目以降のＤＨＡ−Ａｓの投与で
は不整脈の発生は認められなかった。アコニチンの投与
についてみてみると、１、２回目共に不整脈の発生は認
められなかった。３回目では不整脈を発生し、約40分後
に解消した。４回目（累積投与量62.5μg/kg）でも不整
脈を発生し、第５回目のＤＨＡ−Ａｓ(1mg/kg)を投与し
て約30分経過後、不整脈は消失した。
けるアコニチン誘発不整脈〕生理食塩水0.5mlを投与
し、心電図に変化が見られないことを確認した後、試験
を開始した。 始めに、ＤＨＡ−Ａｓ(1mg/kg)を投与
し、次に、アコニチン12.5μg/kgを投与した。投与間隔
は、約30分とした。このＤＨＡ−Ａｓとアコニチンの投
与を繰り返し行った。但し、第４回目のアコニチンの投
与量は25μg/kgとし、第５回目はＤＨＡ−Ａｓのみを投
与した。結果を図３に示す。１回目のＤＨＡ−Ａｓ(1mg
/kg)の投与では、一過性かつ短時間の徐脈性不整脈の発
生が認められたが、２回目以降のＤＨＡ−Ａｓの投与で
は不整脈の発生は認められなかった。アコニチンの投与
についてみてみると、１、２回目共に不整脈の発生は認
められなかった。３回目では不整脈を発生し、約40分後
に解消した。４回目（累積投与量62.5μg/kg）でも不整
脈を発生し、第５回目のＤＨＡ−Ａｓ(1mg/kg)を投与し
て約30分経過後、不整脈は消失した。
【００２０】これらのことから、ＤＨＡ−Ａｓの前投与
は、アコニチンによる不整脈の誘発を明らかに抑制し、
さらに、誘発された不整脈の心室細動への移行をも抑制
したことになる。
は、アコニチンによる不整脈の誘発を明らかに抑制し、
さらに、誘発された不整脈の心室細動への移行をも抑制
したことになる。
【００２１】〔比較対照試験結果１ リドカインの前投
与におけるアコニチン誘発不整脈〕対照薬として、Naチ
ャネル遮断薬であるリドカイン(1.5mg/kg)の前投与で
は、アコニチン(12.5μg/kg投与)による不整脈の誘発を
抑制する効果は認められなかった。
与におけるアコニチン誘発不整脈〕対照薬として、Naチ
ャネル遮断薬であるリドカイン(1.5mg/kg)の前投与で
は、アコニチン(12.5μg/kg投与)による不整脈の誘発を
抑制する効果は認められなかった。
【００２２】〔比較対照試験結果２ ＤＨＡ、Ａｓの前
投与におけるアコニチン誘発不整脈〕ＤＨＡ(200mg/k
g)、Ａｓ(1mg/kg)それぞれ単独の前投与では、アコニチ
ン(12.5μg/kg投与)により誘発される不整脈の抑制は認
められなかった。
投与におけるアコニチン誘発不整脈〕ＤＨＡ(200mg/k
g)、Ａｓ(1mg/kg)それぞれ単独の前投与では、アコニチ
ン(12.5μg/kg投与)により誘発される不整脈の抑制は認
められなかった。
【００２３】
【発明の効果】本発明のＤＨＡ−Ａｓ抗不整脈薬はウィ
スター系雄性ラットにおいて、アコニチンによる不整脈
の誘発を明らかに抑制し、さらに、誘発された不整脈の
心室細動への移行をも抑制した。このＤＨＡ−Ａｓによ
る不整脈の抑制作用は、刺激伝導系の作用に基づくもの
と考えられるが、対照薬であるリドカインには認められ
ない強力なものであった。従って、本発明の抗不整脈薬
は、頻拍性不整脈としての心室細動・粗動の予防及び治
療薬として有望である。
スター系雄性ラットにおいて、アコニチンによる不整脈
の誘発を明らかに抑制し、さらに、誘発された不整脈の
心室細動への移行をも抑制した。このＤＨＡ−Ａｓによ
る不整脈の抑制作用は、刺激伝導系の作用に基づくもの
と考えられるが、対照薬であるリドカインには認められ
ない強力なものであった。従って、本発明の抗不整脈薬
は、頻拍性不整脈としての心室細動・粗動の予防及び治
療薬として有望である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、アコニチン投与による、心電図及び血
圧の変化を表す。
圧の変化を表す。
【図２】図２は、ＤＨＡ−Ａｓの累積投与による、心電
図及び血圧の変化を表す。
図及び血圧の変化を表す。
【図３】図３は、約30分の間隔で、ＤＨＡ−Ａｓ、アコ
ニチンの順に投与を繰り返した時の心電図と血圧の変化
を表す。
ニチンの順に投与を繰り返した時の心電図と血圧の変化
を表す。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の式 【化１】 で示されるドコサヘキサエン酸のアスコルビン酸エステ
ルを有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30067396A JPH10139664A (ja) | 1996-11-12 | 1996-11-12 | 抗不整脈薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30067396A JPH10139664A (ja) | 1996-11-12 | 1996-11-12 | 抗不整脈薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10139664A true JPH10139664A (ja) | 1998-05-26 |
Family
ID=17887703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30067396A Pending JPH10139664A (ja) | 1996-11-12 | 1996-11-12 | 抗不整脈薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10139664A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003146874A (ja) * | 2001-11-12 | 2003-05-21 | Quatex Nv | 大心血管イベントの一次予防のための多価不飽和脂肪酸の使用 |
| US7989642B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-08-02 | Suntory Holdings Limited | Process for producing powdered compositions containing highly unsaturated fatty acid esters of ascorbic acid and powdered compositions containing the esters |
| TWI386166B (zh) * | 2004-08-18 | 2013-02-21 | Suntory Holdings Ltd | 含有６-０-ｐｕｆａ抗壞血酸酯類之護膚產品、食品及飲料 |
-
1996
- 1996-11-12 JP JP30067396A patent/JPH10139664A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003146874A (ja) * | 2001-11-12 | 2003-05-21 | Quatex Nv | 大心血管イベントの一次予防のための多価不飽和脂肪酸の使用 |
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