JP6052175B2 - 左室拡張機能改善剤 - Google Patents
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Description
慢性的な病変を示す、いわゆる慢性心不全は、長期間にわたって進行性の悪化を示す心不全であり、例えば、心筋症や弁膜症等に伴って起こることが知られている。慢性心不全に対する治療としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬、ジギタリス、利尿薬、または抗アルドステロン薬等の投与が行われる。
また、収縮性心不全と診断されている患者においても、実際には、その殆どの患者が左室拡張機能障害を有すると言われている。
このように、拡張性心不全或いは左室拡張機能障害に対しては現状、有効な治療法は存在せず、従って、新たな治療手段の開発が急務である。
一方、EP4に対して拮抗的な作用を有する化合物が、心不全に対して治療的に作用することも知られている(特許文献6参照)。
急性増悪期の拡張性心不全患者に対しては、肺うっ血と呼吸困難症状を軽減せしめる目的で利尿薬や血管拡張薬が処方されることもあるが、これらの病態の原因である左室拡張機能障害そのものが解消される訳ではなく、再発を防ぎ得るものではない。
1.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる左室拡張機能改善剤、
2.心不全の治療および/または症状改善剤である前記1記載の剤、
3.心不全が急性心不全または慢性心不全である前記2記載の剤、
4.心不全が拡張性心不全である前記2または3記載の剤、
5.症状がうっ血、呼吸困難、息切れ、倦怠感、尿量減少、四肢の浮腫および/または肝腫大である前記2記載の剤、
6.左室収縮機能改善作用を併せ持つ前記1乃至5記載の剤、
7.収縮性心不全の治療および/または症状改善剤である前記6記載の剤、
8.症状がうっ血、呼吸困難、息切れ、倦怠感、尿量減少、四肢の浮腫および/または肝腫大である前記7記載の剤、
9.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる心不全の生存率改善剤、
10.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる左室伸展性改善剤、
11.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる心筋線維化抑制剤、
12.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物と、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬、ジギタリス製剤、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチド、血管拡張薬、ホスホジエステラーゼIII阻害薬および/または抗アルドステロン薬から選択される1以上の化合物を組み合わせてなる心不全治療用医薬、
13.左室収縮機能改善作用と左室拡張機能改善作用を併せ持つ薬物であって、左室収縮機能に比較して左室拡張機能をより選択的に改善する薬物を含有してなる拡張性心不全の治療および/または症状改善剤、
14.薬物が4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記13記載の剤、
15.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、左室収縮機能に比較して左室拡張機能を選択的に改善する選択的左室拡張機能改善剤、
16.拡張性心不全の治療および/または症状改善剤である前記15記載の剤、
17.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、心不全の病態を呈する哺乳動物のPeak positive dP/dtとPeak negative dP/dtに変化を与える心不全治療剤であって、同剤の投与前後の値から算出されるPeak negative dP/dtの変化率が、Peak positive dP/dtの変化率より大きい心不全治療剤、
18.拡張性心不全の治療および/または症状改善剤である前記17記載の剤、
19.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる高血圧に伴う心不全の発症予防剤、
20.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張性心不全の治療および/または症状改善剤、
21.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張機能が障害された心不全の治療剤、
22.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリンを含有する、心拍出量改善剤、
23.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする左室拡張機能改善方法、
24.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする心不全の治療および/または症状改善方法、
25.左室拡張機能改善剤を製造するための、4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物の使用、
26.心不全の治療および/または症状改善剤を製造するための、4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物の使用、
27.左室拡張機能を改善するための、4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物、
28.心不全を治療および/または症状改善するための、4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物、
29.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリンを含有する、既存の心不全治療薬の投与量低減剤、および
30.4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリンを含有する、既存の心不全治療薬の副作用軽減剤。
本明細書において、心不全には、急性期または慢性期の心不全、すなわち急性心不全または慢性心不全が含まれる。急性心不全の定義には、急性増悪期の慢性心不全も含まれる場合がある。また心不全はうっ血性心不全ともいう。
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのプロドラッグまたはそれらのシクロデキストリン包接化合物は、国際公開第2003/009872号パンフレットに開示された化合物である。
なお、化合物A、その塩、その溶媒和物、そのプロドラッグまたはそれらのシクロデキストリン包接化合物は、何れか一種単独で用いてもよいが、二種以上の混合物として用いてもよい。
4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、そのプロドラッグまたはそれらのシクロデキストリン包接化合物は、前述のとおり公知の方法、例えば国際公開第2003/009872号パンフレットに記載された方法等で、所望により特公昭50−3362号、同52−31404号または同61−52146号明細書記載の方法を組み合わせることで製造することができる。
本発明の剤に用いられる化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。例えば、化合物Aは、イヌへの4週間反復経口投与において、少なくとも単回投与で血管拡張作用を示す投与量の30倍までは毒性所見を示さなかった。
本発明の剤に用いられる化合物は、左心室の拡張機能を改善する作用を有するため、心不全(急性心不全または慢性心不全)に有効である。心不全の中でも、とりわけ左室駆出率が正常または軽度低下にとどまる心不全、すなわち拡張性心不全に有効である。拡張性心不全は、拡張不全と称されることもある。また、本発明の剤に用いられる化合物は、左心室の拡張機能と収縮機能を改善し、さらに動静脈を弛緩することで心臓への後負荷、前負荷を軽減するため、拡張機能が障害されている拡張性心不全はもちろん、収縮機能および拡張機能の双方が障害されている、収縮性心不全にも有効である。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与が必要な場合もある。
(1)急性心不全モデルにおける血行動態の評価
<モデル動物の作製>
急性心不全モデルは、以下の方法により作製した。雄性ビーグル(体重10kg以上)をペントバルビタールナトリウム(30mg/kg、静脈内投与)で導入麻酔後、気管カテーテルを気道に挿管し、人工呼吸器と接続した。人工呼吸器は、呼吸回数を毎分15ストローク、一回換気量を1ストロークあたり20mL/kgで設定し、混合ガス(Air:O2=3:0.2を目安)を用いて呼吸を管理した。動物を側臥位に固定し左胸部、左右大腿部および頸部を毛刈りした。ペントバルビタールナトリウム(5mg/kg/hr)を右橈側皮静脈より持続静注し麻酔を維持した。左第4肋骨を開胸し、上行大動脈起始部を剥離した。乳酸リンゲル液を左大腿静脈に挿入したカテーテルより静脈内持続投与(5mL/min)した。また不整脈の発現を抑えるために塩酸プロプラノロール(0.3mL/min)を容量負荷(乳酸リンゲル液と混和)と同時に実験終了まで持続投与した。乳酸リンゲル液投与から30分後に左冠状動脈前下行枝(Left Anterior Descending coronary artery:LAD)を結紮した。血行動態が安定した後に塩酸メトキサミンを左大腿静脈より持続投与した。全身血管抵抗を増大させて心拍出量を低下させるため、塩酸メトキサミンを、心拍出量が容量負荷前に比べ20%以上低下するよう、5〜10μg/kg/minの用量で維持し、実験終了まで持続投与した。
塩酸メトキサミン持続投与開始後に心拍出量が、乳酸リンゲル液投与前に比べて20%以上低下し、さらに他の血行動態が安定した時点から30分間生理食塩液(0.3mL/min)を右大腿静脈から投与した(投与前期)。その後、化合物A、(11α,13E,15α)−9−オキソ−11,15−ジヒドロキシ−16−(3−メトキシメチルフェニル)−17,18,19,20−テトラノル−5−チアプロスト−13−エン酸 メチルエステル(国際公開第2000/003980号パンフレットの実施例1記載のEP4作働薬。以下、化合物Bと略す。)、ならびに既存の心不全治療薬であるカルペリチド(心房性ナトリウム利尿ペプチド)、ニトログリセリン(血管拡張薬)、ニコランジル(血管拡張薬)、およびミルリノン(ホスホジエステラーゼIII阻害薬:強心作用および血管拡張作用を併せ持つ化合物)を、以下の表の投与量にて、右大腿静脈からそれぞれ30分間漸増投与した。以下に投与群(各4例)および投与量を示す。
右大腿動脈に挿入したカテーテルイントロデューサーよりピッグテールカテーテルを左心室に誘導、留置し、ディスポーザブル血圧トランスデューサーに接続し、測定用アンプを介して左室内圧(Left Ventricular Pressure:LVP)を測定した。さらに、循環動態解析ソフトウェアを用いてLVP波形から、左室拡張末期圧(Left Ventricular End-Diastolic Pressure:LVEDP:前負荷の指標)、全身血管抵抗(Systemic Vascular Resistance:SVR:後負荷の指標)、心拍出量(cardiac output:CO)、Peak positive dP/dt(Peak+dP/dt:左室収縮機能の指標)、Peak negative dP/dt(Peak−dP/dt:左室拡張機能の指標)、尿量および動脈血酸素分圧(PaO2:肺における血液酸素化能力の指標であり、PaO2の低下は呼吸器系の異常すなわち呼吸不全を示す。)を解析した。
各被験化合物の投与60分後のPeak negative dP/dtの変化率(%)を下記表3に、化合物AとミルリノンのPeak negative dP/dtの変化率(%)とPeak positive dP/dtの変化率(%)を図1に示す。
上記(1)と同様の試験において、化合物Aと構造が類似している以下のEP4作働薬、
化合物C:特開2001−181210号公報の実施例2記載の化合物(投与量:3μg/kg/min)
化合物CおよびDの投与量は、化合物Aと同等の血管拡張作用を示す用量を設定した。
下記の表5に示す通り、化合物Cおよび化合物Dは、化合物Aとほぼ同等の血管拡張作用を示す投与量において、拡張機能改善作用も収縮機能改善作用もみられなかった。
<モデル動物の作製>
47日齢の雄性DIS/Eisラット(Dahlラット)に、高食塩負荷ラット用固型飼料(食塩8%相当)を給餌することで、高血圧性の心不全、すなわち拡張性心不全モデルを作成した。正常対照群(10例)には、正常食ラット用固型飼料(食塩0.3%相当)を給餌した。
被験化合物は、13週齢のDahlラットに、胃ゾンデを用いて5mL/kgの投与容量で1日2回、90日間反復経口投与した。化合物Aの投与用量は300μg/kg、ミルリノンの投与用量は1000μg/kg(各30例)とした。
投与開始前(12週齢:群分け値)、投与45日および投与91日に、動物全身麻酔器による2%イソフルラン麻酔下で、超音波画像診断装置を用いて心機能を測定した。ラットの胸部を除毛し、胸部にリニアプローブを当てM−modeで左室拡張末期径、左室収縮末期径、拡張末期左室前壁厚、拡張末期左室後壁厚、収縮末期左室後壁厚、左心室後壁心外膜面の変化を測定した。また、左室駆出率(LVEF)、および左室拡張機能の指標となる左室伸展性指標(DWS)を算出した。
実験期間を通じて、1日1−2回の一般状態の観察を行い、生死の確認および一般症状を記録した。
結果を図2および3に示す。
慢性心不全のモデルとして知られているDahlラット心不全モデルにおいて、化合物AはDWSを大きく改善した。これは心不全による左室の伸展性低下、すなわち心筋の線維化を抑制し、左室拡張機能を改善したことを意味する。また、化合物Aは生存率を大幅に改善した。
一方、既存の心不全治療薬であるミルリノンは、DWSを改善せず、生存率においても化合物Aと比較して改善の程度は低いものであった。
また、高血圧性の心不全の予後を大きく改善していることから、本発明の剤に用いられる化合物は、高血圧に伴う心不全の発症予防剤となり得ることが示された。
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例1:錠剤
4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸(50mg)、ステアリン酸マグネシウム(10g)、カルボキシメチルセルロース カルシウム(20g)、微結晶セルロース(920g)を常法により混合し、打錠して、1錠中に5μgの有効成分を含有する錠剤9000錠を得た。
4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸(50mg)およびマンニット(1500g)を注射用蒸留水(30L)に溶解し、溶液をメンブランフィルターで滅菌濾過した後、5mL容量の注射用アンプルに3mLずつ注入して、1アンプル中に、5μgの有効成分を含有する注射剤(9000アンプル)を得た。
したがって、本発明により、有効な治療方法が確立していない拡張機能不全を改善しうる、新たな心不全治療剤を提供することができる。
Claims (30)
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張性心不全の治療および/または症状改善剤。
- 心不全が急性心不全または慢性心不全である請求項1記載の剤。
- 症状がうっ血、呼吸困難、息切れ、倦怠感、尿量減少、四肢の浮腫および/または肝腫大である請求項1または2に記載の剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、心不全の病態を呈する哺乳動物のPeak positive dP/dtとPeak negative dP/dtに変化を与える心不全治療剤であって、同剤の投与前後の値から算出されるPeak negative dP/dtの変化率が、Peak positive dP/dtの変化率より大きい拡張性心不全の治療および/または症状改善剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張性心不全の生存率改善剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリンを含有する、拡張性心不全における心拍出量改善剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物と、アンジオテンシン変換酵素阻害薬および/またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬から選択される1以上の化合物を組み合わせてなる心不全治療用医薬。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張機能が障害された心不全の治療剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリンを含有する、既存の心不全治療薬の投与量低減剤であって、既存の心不全治療薬が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬および/またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬から選択される1以上の化合物である既存の心不全治療薬の投与量低減剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる高血圧に伴う心不全の発症予防剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる左室拡張機能改善剤。
- 心不全の治療および/または症状改善剤である請求項11記載の剤。
- 心不全が急性心不全または慢性心不全である請求項12記載の剤。
- 心不全が拡張性心不全である請求項12記載の剤。
- 症状がうっ血、呼吸困難、息切れ、倦怠感、尿量減少、四肢の浮腫および/または肝腫大である請求項12記載の剤。
- 左室収縮機能改善作用を併せ持つ請求項11記載の剤。
- 収縮性心不全の治療および/または症状改善剤である請求項16記載の剤。
- 症状がうっ血、呼吸困難、息切れ、倦怠感、尿量減少、四肢の浮腫および/または肝腫大である請求項17記載の剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる左室伸展性改善剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる心筋線維化抑制剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、左室収縮機能に比較して左室拡張機能を選択的に改善する選択的左室拡張機能改善剤。
- 拡張性心不全の治療および/または症状改善剤である請求項21記載の剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張機能不全の治療および/または改善剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張機能障害の治療および/または改善剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張性心不全の治療および/または症状改善剤。
- 4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる心不全に伴う呼吸困難改善剤。
- 左室拡張機能改善作用を有する4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる拡張性心不全の治療および/または症状改善剤。
- 心不全が急性心不全または慢性心不全である請求項27記載の剤。
- 症状がうっ血、呼吸困難、息切れ、倦怠感、尿量減少、四肢の浮腫および/または肝腫大である請求項27または28に記載の剤。
- 左室拡張機能改善作用を有する4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)チオ]ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる心不全に伴う呼吸困難改善剤。
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