ES2878580T3 - Vehículos de complejos de inclusión de ciclodextrina estratificados y de liberación controlada - Google Patents
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Abstract
Un vehículo de suministro del complejo de inclusión de ciclodextrina, que comprende: una alfa ciclodextrina que tiene una cavidad; una molécula de ácido butírico, o un glicérido de la misma, que se retiene al menos parcialmente como molécula huésped dentro de la cavidad de la ciclodextrina, para formar un complejo de inclusión de ciclodextrina; un portador farmacéuticamente aceptable para el complejo de inclusión de ciclodextrina, en donde la molécula huésped es retenida de forma estable por la ciclodextrina dentro del portador farmacéuticamente aceptable; y, una enzima amilasa microbiana que tiene una actividad degradante de ciclodextrina capaz de degradar la ciclodextrina que retiene la molécula huésped, en donde la enzima amilasa microbiana se formula conjuntamente con el complejo de inclusión de ciclodextrina de modo que la actividad degradante de ciclodextrina se activa en el suministro oral del vehículo a un paciente humano para liberar la molécula huésped de la cavidad de ciclodextrina.
Description
DESCRIPCIÓN
Vehículos de complejos de inclusión de ciclodextrina estratificados y de liberación controlada
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad a solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/291,202 presentada el 4 de febrero de 2016; solicitud no provisional de los Estados Unidos núm. 15/232,647 presentada el 9 de agosto de 2016; solicitud no provisional de los Estados Unidos núm. 15/285,264 presentada el 4 de octubre de 2016; y solicitud provisional de los Estados Unidos 62/444,036 presentada el 9 de enero de 2017.
Campo de la invención
La invención pertenece al campo de las construcciones bioquímicas para el suministro de agentes bioactivos, que incluyen vehículos de suministro que comprenden moléculas transportadas como inclusiones dentro de las ciclodextrinas que se suministran junto con enzimas seleccionadas que tienen actividades degradantes de la ciclodextrina.
Antecedentes de la invención
Las ciclodextrinas son oligosacáridos de glucosa cíclicos no reductores, frecuentemente producto de la ciclomaltodextrina glucanotransferasa (EC 2,4,1,19; CGTasa) que cataliza la degradación del almidón. Las ciclodextrinas pueden tener una variedad de estructuras (ver Saenger y otros, Chem. Rev. 98 (1998) 1787-1802), que incluyen tres ciclodextrinas comunes con 6, 7 u 8 residuos de D-glucopiranosilo (a-, P- y Y-ciclodextrina respectivamente) unidos en un anillo por enlaces a-1,4 glucosídicos. La forma troncocónica de las ciclodextrinas forma una cavidad o lumen, teniendo las cavidades diferentes diámetros en dependencia de del número de unidades de glucosa. La escala de las estructuras de ciclodextrina (CD) seleccionadas se establece en la Tabla 1. También son posibles ciclodextrinas más grandes como la ciclomaltononaosa (5-CD) y la ciclomaltodecaosa (s-CD), así como también una variedad de estructuras supramoleculares basadas en ciclodextrina (ver Zhang y Ma, Adv Drug Deliv Rev. Ago de 2013; 65 (9): 1215-33).
Tabla 1: estructuras de ciclodextrina
Las ciclodextrinas son generalmente anfipáticas, en donde el borde más ancho del lumen muestra los grupos 2- y 3-OH y el borde más estrecho muestra el grupo 6-OH. Por consiguiente, estos grupos hidroxilo hidrófilos se encuentran en el exterior del lumen, mientras que la superficie interna es generalmente hidrófoba y está revestida con los átomos de oxígeno anoméricos y los átomos de hidrógeno C3-H y C5-H. En solución acuosa, este lumen hidrófobo puede contener moléculas de agua, por ejemplo aproximadamente 3 (a-CD), 7 (P-CD) o 9 (y-CD), mal retenidas pero de baja entropía y, por tanto, moléculas de agua relativamente fáciles de desplazar. Por tanto, las ciclodextrinas hidrófilas pueden unirse y retener una o más moléculas de tamaño adecuado dentro, o parcialmente dentro, del lumen de la CD, para formar un cuerpo de inclusión o complejo de ciclodextrina. Por ejemplo, los compuestos alifáticos y aromáticos no polares, que incluyen fármacos como los lipófilos, pueden unirse para aumentar la solubilidad en agua de compuestos normalmente hidrófobos o minimizar propiedades indeseables como el olor o el sabor en ciertos aditivos alimentarios. Por esta razón, las inclusiones de ciclodextrina se utilizan ampliamente en los campos farmacéutico, alimentario y cosmético (ver Hedges, Chem. Rev. 98 (1998) 2035-2044). Las ciclodextrinas se han usado, por ejemplo, en una variedad de preparaciones de fármacos de liberación sostenida, tales como complejos de inclusión de un compuesto médico con un derivado de ciclodextrina hidrófobo (patente de Estados Unidos núm. 4,869,904).
Las ciclodextrinas se pueden modificar químicamente de una amplia variedad de formas. Por ejemplo, para modificar la especificidad de inclusión, las propiedades físicas y químicas de la ciclodextrina. Los grupos hidroxilo de la CD pueden, por ejemplo, derivatizarse. Por ejemplo, se han usado dos CD modificadas en varios productos farmacéuticos: SBE-P-CD, o Captisol, un sulfobutil éter polianiónico sustituido de forma variable de P-CD, y HP-P-CD, es una CD modificada desarrollada comercialmente por Janssen. Los derivados de CD adicionales incluyen sugammadex u Org-25969, en los que los grupos 6-hidroxi en Y-CD han sido reemplazados por enlaces carboxitio acetato éter e hidroxibutenil-P-CD. Las formas alternativas de ciclodextrina incluyen: 2,6-Di-O-metil-P-CD (DIMEB), 2-hidroxilpropil-P-ciclodextrina (HP-P-CD), P-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB), sulfobutil éter P-ciclodextrina (SBE- P-CD) y sulfobutiléter-Y-ciclodextrina (SBEYCD), sal sódica de beta-ciclodextrina sulfobutilada, sal sódica de betaciclodextrina sulfobutilada, (2-hidroxipropil)-alfa-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-beta-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-gamma-ciclodextrina, DIMEB-50 heptakis(2,6-di-O-metil)-beta-ciclodextrina, Tr IMEB heptakis(2,3,6-tri-O-metil)-betaciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, octakis(6-desoxi-6-yodo)-gamma-ciclodexrina y octakis(6-desoxi-6-bromo)-gamma-ciclodexrina. Aunque las CD como estas se han desarrollado con perfiles farmacológicos y toxicológicos favorables, existe la posibilidad de que, después de la administración, las CD residuales puedan alterar las propiedades farmacocinéticas de los fármacos, incluidos los fármacos coadministrados, particularmente después de la administración parenteral (ver Stella y He, Toxicol Pathol Enero de 2008 vol. 36 no. 130-42).
La preocupación con respecto al efecto fisiológico de las CD residuales derivadas de los complejos de inclusión de CD terapéuticos se deriva de la observación de que las CD, como la a-CD y la P-CD, son resistentes al ácido del estómago y a la digestión con enzimas salivales y pancreáticas, y la y-CD se digiere sólo en parte por amilasas en el TGI. En general, se acepta que solo se absorben cantidades relativamente pequeñas de CD orales, y se entiende que las CD absorbidas se excretan en la orina sin sufrir un metabolismo significativo. Se entiende que las CD no absorbidas son fermentadas por la microbiota intestinal.
Las ciclodextrinas son susceptibles de forma variable a la digestión enzimática. Por ejemplo, la y-CD se hidroliza con relativa facilidad por las a-amilasas, mientras que la a-ciclodextrina se hidroliza pobremente. Las terapias basadas en la CD generalmente dependen de la actividad de las amilasas endógenas para digerir la CD. Sin embargo, existe una variabilidad significativa en la actividad de la amilasa entre pacientes. Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia pancreática, fibrosis quística, enfermedad celíaca o enfermedad de Crohn, pueden carecer de cantidades normales de amilasa. De manera similar, los pacientes, particularmente los pacientes geriátricos, pueden ser deficientes en la producción de ácido gástrico y por lo tanto no pueden crear condiciones de pH apropiadamente bajo en el duodeno para desencadenar apropiadamente la liberación de amilasa pancreática. Un efecto similar puede resultar del uso común y creciente de antiácidos, bloqueadores de histamina-2, inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores de ácido alternativos.
Se han identificado diversas enzimas microbianas que digieren ciclodextrina. Las enzimas que degradan CD incluyen ciclomaltodextrinasa (o ciclodextrinasa, o CDasa, EC 3,2,1,54), amilasa maltogénica (EC 3,2,1,133), neopululanasa (EC 3,2,1,135), que se ha reportado que son capaces de hidrolizar CD y en algunos casos sustratos adicionales como pululano y almidón. La ciclodextrinasa (CDasa) cataliza la hidrólisis de las CD para formar oligosacáridos lineales de enlaces a-1,4 y, en consecuencia, puede liberar sustancias de los complejos de inclusión de CD. Una CDasa de Bacillus macerans se reportó en 1968, y desde entonces se han caracterizado muchas CDasas de bacterias, como las enzimas de Bacillus sp., Thermoanaerobacter ethanolicus cepa 39E, Flavobacterium sp., y Klebsiella oxytoca cepa M5a1. Las CDasas de arqueas se han caracterizado a partir de Archaeoglobus fulgidus, Thermococcus sp. B1001, Thermococcus sp. CL1, Thermofilum pendens, y Pyrococcus furiosus. La estructura de la CDasa de Flavobacterium sp. ha sido caracterizada en detalle (ver Sun y otros, Archaea, Volumen 2015 (2015), ID del artículo 397924, que informa sobre la identificación de un gen que codifica una ciclodextrinasa de Thermococcus kodakarensis KOD1 (CDasa-Tk)).
La patente US 20160263245 se refiere a formulaciones de un complejo de inclusión estable que comprende tributirina y una ciclodextrina para administración oral.
La patente JP 359044318 se refiere a formulaciones que comprenden clatrato y una ciclodextrina, y métodos de preparación de las mismas.
En el capítulo 1 "Ciclodextrinas" de la Enciclopedia de Química Industrial de Ullmann (2003), preparada por Thomas Wimmer, se proporciona una descripción general de la estructura, las propiedades y el uso de las ciclodextrinas.
La patente US 5134127 se refiere a derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina y su uso como agentes solubilizantes para fármacos insolubles en agua para, por ejemplo, administración oral.
El documento de RI Gelb y otros "Complexation of carboxylic acids and anions by alpha and beta cyclodextrins" en J. Incl. Phenom. Mol. Recognit. Chem (1989) vol,7(4):456-476 describe un método potenciométrico de pH para medir las constantes de formación de complejos de alfa- y/o beta-ciclodextrina acuosas con varios ácidos carboxílicos y aniones carboxilato para proporcionar información sobre el mecanismo de unión de la formación de complejos de ciclodextrina. R.K. McMullan y otros "Topography of cyclodextrin inclusion complexes" in Carbohydr. Res. (1973) vol,31(1):37-46 reporta sobre los datos cristalográficos y estequiométricos para los complejos de inclusión de a-ciclodextrina.
La patente EP 2740475 se refiere a formulaciones que comprenden 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-1 -buten-1 -il]-5-oxo-1 -pirrolidinil}etil)tio]butanoico y un clatrato de ciclodextrina del mismo para mejorar la función diastólica del ventrículo izquierdo.
El documento de A. Zaleski y otros "Butyric acid in irritable bowel syndrome" in Gastroenterol. Rev. (2013) vol,6 p,350-353 describe el uso de ácido butírico en el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
El documento de N. Kratsman y otros "Sodium Butyrate attenuates social behaviour déficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model" in Neuropharm. (2015) vol,102:136-145 describe el uso de butirato de sodio en el tratamiento de los trastornos del espectro autista.
El documento de S.S. Jambhekar y otros "Cyclodextrins in pharmaceutical formulations I: structure and physicochemical properties, formation and complexes, and types of complex" in Drug Discov. Hoy (2016) vol.
21(2):356-362 proporciona una descripción general de la estructura, las propiedades y el uso de las ciclodextrinas como adyuvantes farmacéuticos.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el patrón de ciclo de sueño de línea base típico de un sujeto, basado en 912 ciclos de sueño.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra el ciclo de sueño del sujeto, después de la administración de una formulación de complejo de inclusión de ciclodextrina de aceite de cáñamo sin amilasa, que muestra un sueño significativamente menos profundo que el patrón de sueño del sujeto después de la administración de la formulación de complejo de inclusión de ciclodextrina de aceite de cáñamo con amilasa.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra el ciclo de sueño del sujeto, después de la administración de una formulación de complejo de inclusión de ciclodextrina de aceite de cáñamo con amilasa, que muestra un patrón de sueño dramáticamente más profundo que el patrón de ciclo de sueño de línea base del sujeto.
Resumen de la invención
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con propósitos informativos. Cualquiera de las referencias en la descripción a los métodos de tratamiento, de diagnóstico o quirúrgicos se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento, de diagnóstico o quirúrgico del cuerpo humano o animal.
Los vehículos de suministro del complejo de inclusión de ciclodextrina se proporcionan de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
En aspectos alternativos del vehículo de suministro, la enzima puede formularse conjuntamente con el complejo de inclusión de ciclodextrina o la enzima puede empaquetarse conjuntamente en el vehículo de suministro con el complejo de inclusión de ciclodextrina. Cuando la enzima se empaqueta conjuntamente, el vehículo de suministro puede incluir además un portador bioquímicamente aceptable para la enzima.
El objetivo puede ser, por ejemplo, un organismo huésped, como un paciente humano, o el objetivo puede ser un entorno inanimado, como una tela o material de empaque.
La enzima puede ser, por ejemplo, una amilasa, una ciclodextrinasa, una amilasa maltogénica o una neopululanasa. Una amilasa puede ser, por ejemplo, una amilasa salival o una amilasa pancreática de mamífero, o una amilasa de origen fúngico o bacteriano. Una ciclodextrinasa puede ser, por ejemplo, una ciclodextrinasa microbiana.
La ciclodextrina puede ser, por ejemplo, un derivado de CD, tal como una ciclodextrina alquilada hidrófoba o una ciclodextrina metilada/etilada mixta.
La proporción de ciclodextrina en la molécula huésped puede ser, por ejemplo, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 o 1:5, aunque también es posible una amplia gama de valores alternativos para este parámetro, incluidas relaciones no enteras.
La ciclodextrina puede ser, por ejemplo, una ciclodextrina alfa, beta o gamma, aunque de nuevo se puede utilizar una gama muy amplia de estructuras de CD alternativas.
En modalidades seleccionadas, la molécula huésped puede ser, por ejemplo, un fármaco o profármaco, como un flavonoide (quercetina), cannabinoide o antiinflamatorio (incluido acetaminofén). En esa circunstancia, el portador biológicamente aceptable puede ser ventajosamente un portador farmacéuticamente aceptable. Los vehículos de suministro de este tipo se pueden formular, por ejemplo, para el suministro por una vía que es: parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intracraneal, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraespinal, intratecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, inhalatoria, aerosol, tópica, intratumoral, sublingual u oral. De manera similar, el vehículo de suministro puede formularse para la liberación sostenida del fármaco o profármaco.
En aspectos alternativos, el vehículo de suministro puede incluir una molécula huésped que sea un herbicida, insecticida, fungicida, repelente de animales, feromona o regulador del crecimiento de las plantas. En una alternativa adicional, la molécula huésped puede ser, por ejemplo, una molécula de fragancia.
De esta manera, la invención proporciona modalidades alternativas en las que los vehículos de suministro de CD pueden usarse como medicamento, como ingrediente alimentario, ingrediente alimentario médico, ingrediente de suplemento nutricional, ingrediente de suplemento dietético, fragancia, como tejido o empaque, o en un contexto agrícola como herbicida, insecticida, fungicida, repelente de animales, feromona o regulador del crecimiento de las plantas.
En varios aspectos, los vehículos de suministro proporcionan en consecuencia un complejo de inclusión de CD junto con una cantidad efectiva de una enzima que tiene actividad degradante de CD, para facilitar así la liberación de la molécula huésped de la CD de una manera predecible.
En modalidades seleccionadas, el fármaco o profármaco en el vehículo de suministro puede ser un ácido graso de cadena corta o un éster derivado del mismo, por ejemplo, ácido butírico (butanoico), ácido propiónico, ácido acético o sus derivados éster, como un glicérido. Cuando se proporciona una forma de glicérido, se puede incluir, por ejemplo, una lipasa en el vehículo de suministro. Las formulaciones de este tipo pueden usarse para tratar trastornos gastrointestinales, tales como colitis, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, inflamación asociada con estoma de ostomía o granulación asociada con estoma de ostomía.
Las moléculas huésped pueden incluir una variedad de aminoácidos, como L-fenilalanina, N-acetil-cisteína (y L-cisteína), L-metionina, L-isoleucina y L-triptófano. En modalidades seleccionadas, la N-acetil-cisteína se puede combinar, por ejemplo, con acetaminofén, por ejemplo, en una formulación hepatoprotectora. Las moléculas huésped hepatoprotectoras alternativas pueden derivarse, por ejemplo, de extractos de Silimarina, Curcumina o TetraHidroCurcumina.
Se proporcionan métodos para formular un vehículo de suministro de complejo de inclusión de ciclodextrina según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13.
También se proporcionan complejos de inclusión de ciclodextrina apilados multicomponente, que comprenden, por ejemplo: una ciclodextrina que tiene una cavidad; un aminoácido que se retiene como primera molécula huésped dentro de la cavidad de la ciclodextrina; y un lípido biológicamente aceptable que se retiene al menos parcialmente como una segunda molécula huésped dentro de la cavidad de la ciclodextrina. En modalidades seleccionadas, los complejos de inclusión de ciclodextrina apilados multicomponente pueden incluir, por ejemplo, N-actil-cisteína (retenida al menos parcialmente como una primera molécula huésped dentro de la cavidad de la ciclodextrina) y acetaminofén (también retenido al menos parcialmente como una segunda molécula huésped dentro de la cavidad de la ciclodextrina). En estos complejos de inclusión apilados, las moléculas huésped pueden estar presentes en cualquier orden, de modo que cuando la cavidad de CD es troncocónica, es decir, con una abertura de mayor diámetro y una abertura de menor diámetro dispuestas en los extremos opuestos de la cavidad, la primera molécula huésped puede estar cerca de la abertura más pequeña y la segunda molécula huésped puede estar cerca de la abertura más grande (o viceversa).
Se proporcionan métodos para tratar a pacientes que tienen un trastorno del espectro autista, que implican la administración de una cantidad efectiva de un complejo de inclusión de ciclodextrina de ácido graso de cadena corta. De manera similar, pueden usarse métodos de este tipo para modular el microbioma de un paciente que padece una enfermedad neurológica. El ácido graso de cadena corta puede ser, por ejemplo, ácido butírico y, en algunas modalidades, el tratamiento también puede incluir la administración de ácido acético (opcionalmente como un complejo de inclusión).
Descripción detallada de la invención
Puede incluirse una amplia variedad de compuestos biológicamente activos en los vehículos de suministro de la invención, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas, tales como: Docetaxel (Publicaciones de patentes de Estados Unidos 20140336149, 20130296268); carbamazepina (publicación de patente de Estados Unidos 20140080812); Rifampicina (patente de Estados Unidos núm. 7001893); glucósidos cardíacos, particularmente digoxina (patente de Estados Unidos núm. 4555504), progesterona (ver Zoppetti y otros, Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Abril 2007, volumen 57, número 1, pp 283-288); Albendazol, Mebendazol, Ricobendazol, Fenoprofeno, Ketoprofeno, Cocaína, Gliclazida, Digitoxina, Compuestos Macrocíclicos (MCC), Ibuproxam, Prochioro-metazina, DY-9760e, NSC-639829, ETH-615, Piroxicam, Levemopamil HCl, Ziprasdona mesilato, Sulindac, Fenolftaleína, Danazol (ver Challa y otros, 2005, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (2) artículo 43); Itraconazol, Nelfinavirmesilato, Telmisartán, 5-Fluorouracilo y otros análogos de nucleósidos, camptotecina o flavonoides.
De manera similar, en el campo de los productos químicos agrícolas, se pueden proporcionar vehículos de suministro que incluyan moléculas huésped que tengan una amplia variedad de actividades, tales como herbicidas, insecticidas, fungicidas, repelentes, feromonas y reguladores del crecimiento.
Los vehículos de suministro de ciclodextrina de la invención también pueden incluir complejos de inclusión de ciclodextrina con fragancia u otras moléculas bioactivas en un material textil o tejido o de empaque (ver Wang y Chen, 2005, Journal of Industrial Textiles, vol. 34, núm. 3, 157-166; Publicaciones de patentes de Estados Unidos: 20150375521, 20150217896, 20150150256, 20140315780, 20130251926). Por ejemplo, la enzima de digestión de ciclodextrina puede incorporarse al textil y el complejo de inclusión de ciclodextrina puede aplicarse posteriormente al textil que contiene la enzima para formar el vehículo de suministro. A la inversa, el complejo de inclusión de CD se puede incorporar al textil y la enzima se puede aplicar posteriormente al textil para formar el vehículo de suministro. De manera similar, tanto el complejo de inclusión de CD como la enzima pueden incorporarse al textil durante la fabricación. Las enzimas se pueden incorporar, por ejemplo, en textiles mediante inmovilización que implica conjuntos en capas y/o nanorrevestimientos, con la enzima unida al sustrato textil para que retenga la actividad catalítica (análogo, por ejemplo, a los procesos para la funcionalización antibacteriana de la lana por inmovilización de lisozimas, como se describe en Wang y otros, 2009, Bioprocess Biosyst Eng 32: 633-639, y como se revisa en Advances in Textile Biotechnology, Nierstrasz y Cavaco-Paulo eds., Elsevier, 2010).
Además de las CD y los derivados de CD, se encuentran disponibles una variedad de sistemas supramoleculares basados en ciclodextrina para el suministro del rango anterior de moléculas biológicamente activas (revisado en Zhang y Ma, Adv Drug Deliv Rev. Ago de 2013; 65 (9): 1215-33). En consecuencia, los aspectos de los vehículos de suministro basados en ciclodextrina incluyen modalidades que se han caracterizado como nanoesponjas basadas en ciclodextrina. Estos sistemas pueden, por ejemplo, adaptarse en el contexto de la presente invención para el suministro controlado de moléculas biológicamente activas, tales como fármacos.
En modalidades seleccionadas, la enzima proporcionada en el vehículo puede formularse de modo que la actividad degradante de ciclodextrina se active al suministrar el vehículo a una diana para liberar la molécula huésped de la cavidad de ciclodextrina. La activación de la enzima se puede lograr, por ejemplo, en un medicamento, por ejemplo para suministro oral, en una forma de dosificación seca, como una cápsula o tableta, en la que se mezcla la enzima, de modo que la enzima no estará activa hasta que se active por la humedad en el tracto gastrointestinal de un huésped. De manera similar, se conoce una amplia variedad de matrices y formulaciones de liberación en el tiempo, que pueden adaptarse para su uso en vehículos de suministro de CD para orquestar la activación apropiada de la enzima que degrada la CD tras el suministro a la diana.
En varios aspectos, los vehículos de suministro de CD pueden tener la enzima formulada conjuntamente con el complejo de inclusión de ciclodextrina, como por ejemplo se discutió anteriormente, o la enzima puede empaquetarse conjuntamente en el vehículo de suministro con el complejo de inclusión de ciclodextrina. En el caso del empaquetado conjunto, el vehículo de suministro puede incluir, por ejemplo, un portador bioquímicamente aceptable para la enzima, distinto del portador para el complejo de inclusión de CD. Por ejemplo, los vehículos de suministro pueden estar provistos de compartimentos separados que contienen el complejo de inclusión de CD y la enzima degradante de CD, de modo que el vehículo de suministro estará compuesto por un compartimento del complejo de inclusión de CD conectado a un compartimento de enzima degradante de CD. Pueden proporcionarse mecanismos para la liberación combinada del complejo de inclusión de CD y la enzima degradante de CD desde los compartimentos respectivos en el vehículo de suministro. Por ejemplo, se pueden proporcionar jeringas con distintos compartimentos de este tipo que se descargan mediante un mecanismo de descarga común, como un mecanismo que desplaza cooperativamente los pistones en cada compartimento para descargar alícuotas de complejo de inclusión de CD y de enzima degradante de CD, de modo que la enzima y el complejo pueden combinarse para activar la liberación enzimática de la molécula huésped de la CD. Los vehículos de este tipo pueden usarse, por ejemplo, para dispensar una crema tópica u otras formulaciones tensioactivas. Se puede adaptar una amplia variedad de vehículos de suministro de este tipo a partir de dispositivos que son conocidos para dispensar composiciones de dos partes tales como resinas epoxi, medicamentos o formulaciones dentales de dos partes, como, por ejemplo, se describe en patentes de Estados Unidos núms.
4538920, 8100295, 8308340, 8875947, 8499976 y publicaciones de patentes internacionales WO2007041266 y WO2000021842.
Hay una amplia variedad de técnicas disponibles para preparar complejos de inclusión de CD, como por ejemplo se describe en Chaudhary y Patel, IJPSR, 2013; Vol. 4(1): 68-76; publicación de patente de Estados Unidos US20090029020; patentes de Estados Unidos núms. 5,070,081; 5,552,378; y 8,658,692. Un enfoque común se conoce como método de amasado, que consiste en mezclar CD con agua o un alcohol acuoso para proporcionar una pasta. A continuación, la molécula bioactiva puede añadirse a la pasta y amasarse durante un tiempo especificado. La mezcla amasada se puede secar y pasar a través de un tamiz si es conveniente. Otros enfoques conocidos para preparar inclusiones de CD implican liofilización, irradiación con microondas y una técnica antisolvente de fluido supercrítico.
Los vehículos de suministro de CD de la invención se pueden proporcionar solos o en combinación con otros compuestos (por ejemplo, moléculas de ácido nucleico, moléculas pequeñas, péptidos o análogos de péptidos), en presencia de un portador, como un liposoma, un adyuvante, o cualquier portador farmacéutica o biológicamente aceptable. Las modalidades seleccionadas incluyen medicamentos en una forma adecuada para la administración a huéspedes animales, tales como mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Como se usa en la presente descripción, "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos o que retardan la absorción, y similares que son fisiológicamente compatibles. El portador puede ser adecuado para cualquier forma de administración apropiada,
incluida la administración tópica, subcutánea, intradérmica, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, inhalatoria, intratumoral u oral. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos de estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida de lo posible que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso de este en las composiciones farmacéuticas de la invención. Compuestos activos suplementarios pueden incorporarse también en las composiciones.
Puede emplearse la práctica farmacéutica convencional para proporcionar formulaciones o composiciones adecuadas para administrar los vehículos de suministro a los sujetos. Puede emplearse cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intracraneal, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraespinal, intratecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, inhalatoria, aerosol, tópica, intratumoral, sublingual u oral. Las formulaciones terapéuticas pueden estar en forma de soluciones o suspensiones líquidas; para la administración oral, las formulaciones pueden estar en forma de comprimidos o cápsulas; para formulaciones intranasales, en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y para formulaciones sublinguales, en forma de gotas, aerosoles o comprimidos.
Las enzimas que degradan o digieren la ciclodextrina se pueden formular, por ejemplo, para suministro oral. Pueden proporcionarse, por ejemplo, formulaciones de enzimas entéricas, tales como formulaciones de partículas submicrónicas preparadas mediante evaporación del solvente en emulsión (Sharma y otros, Pharm Dev Technol. 2013 May-Jun;18(3):560-9). De manera similar, los vehículos de suministro pueden formularse como hidrogeles (ver Publicación de patente de Estados Unidos 20140094433), o gomas medicadas (ver Publicación de patente de Estados Unidos 20130022652).
Los métodos bien conocidos en la técnica para hacer formulaciones se encuentran, por ejemplo, en "Ciencias farmacéuticas de Remington "(20a edición), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA. Las formulaciones para la administración parenteral pueden contener, por ejemplo, excipientes, agua estéril o solución salina, polialquilenglicoles como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, o naftalenos hidrogenados. Puede usarse un polímero de lactida, copolímero de lactida/glicólido, o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno que sean biocompatibles y biodegradables para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles incluyen partículas de copolímero de acetato de etilenvinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para la inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o pueden ser soluciones oleosas para la administración en forma de gotas nasales, o como un gel.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en cualquier forma que permita que la composición se administre a un paciente. Por ejemplo, las composiciones pueden estar en forma sólida, líquida o gaseosa (aerosol). Las vías de administración típicas incluyen, sin limitación, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral, como se usa en la presente descripción incluye inyecciones subcutánea, intravenosas, intramusculares, epidural, intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en ellas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, una tableta o cápsula puede ser una única unidad de dosificación, y un recipiente de un compuesto en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación.
Los materiales utilizados para preparar las composiciones farmacéuticas deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Las composiciones de la invención pueden incluir uno o más compuestos (ingredientes activos) conocidos por un efecto particularmente conveniente. Será evidente para los expertos en la técnica que la dosis óptima del ingrediente o ingredientes activos en la composición farmacéutica dependerán de una variedad de factores. Los factores relevantes incluyen, sin limitación, el tipo de sujeto (por ejemplo, humano), la forma particular del ingrediente activo, la forma de administración y la composición empleada.
En general, la composición farmacéutica incluye un vehículo de suministro de la presente invención como se describió en la presente descripción, mezclado con uno o más portadores. El portador o los portadores pueden ser particulados, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de tableta o polvo. El portador o los portadores pueden ser líquidos, con las composiciones que sean, por ejemplo, un jarabe oral o un líquido inyectable. Además, el portador o los portadores pueden ser gaseosos, para proporcionar una composición en aerosol útil, por ejemplo, en la administración por inhalación.
Cuando se destina a la administración oral, la composición está preferentemente en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen dentro de las formas consideradas en la presente descripción como sólidas o líquidas.
Como una composición sólida para administración oral, la composición puede formularse en forma de polvo, gránulo, tableta comprimida, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o formas similares. Una composición sólida de este tipo
contendrá típicamente uno o más diluyentes inertes o portadores comestibles. Además, pueden estar presentes uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como jarabes, goma arábiga, sorbitol, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina y mezclas de los mismos; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de magnesio o Sterotex; rellenos tales como lactosa, manitoles, almidón, fosfato cálcico, sorbitol, metilcelulosa y mezclas de los mismos; lubricantes como estearato de magnesio, polímeros de alto peso molecular como polietilenglicol, ácidos grasos de alto peso molecular como ácido esteárico, sílice, agentes humectantes como lauril sulfato de sodio, deslizantes como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina; agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja, y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilenglicol o un ácido graso.
La composición puede estar en forma de líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión acuosa u oleosa, o incluso polvos secos que pueden reconstituirse con agua y/u otros medios líquidos antes de su uso. El líquido puede ser para administración oral o para suministrar por inyección, como dos ejemplos. Cuando se destina a la administración oral, la composición preferida contiene, además de los compuestos presentes, uno o más de un agente edulcorante, espesante, conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de alquilo), tinte/colorante y potenciador del sabor (aromatizante). En una composición destinada a ser administrada por inyección, se pueden incluir uno o más de un surfactante, conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de alquilo), agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión (por ejemplo, sorbitol, glucosa u otros jarabes de azúcar), tampón, estabilizador y agente isotónico. El agente emulsionante se puede seleccionar entre lecitina o monooleato de sorbitol.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tal como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tal como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como solventes o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminotetracético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
La composición farmacéutica puede estar destinada a la administración tópica, en cuyo caso el portador puede comprender adecuadamente de base una solución, emulsión, ungüento, pomada o gel. La base, por ejemplo, puede comprender una o más de las siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizadores. Los agentes espesantes pueden estar presentes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si se destina a la administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto biológicamente activo de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 25 % p/v (peso por unidad de volumen).
La composición puede estar destinada a la administración rectal, en la forma, por ejemplo, de un supositorio, que se derretirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para la administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritante adecuado. Tales bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol. Se prefieren las ceras de bajo punto de fusión para la preparación de un supositorio, donde las mezclas de glicéridos de ácidos grasos y/o manteca de cacao son ceras adecuadas. Las ceras se pueden fundir y el compuesto aminociclohexil éter se dispersa homogéneamente en ellas mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaños convenientes, se permite que se enfríe, y de esta manera que solidifique.
La composición puede incluir varios materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que formen una cubierta de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento son típicamente inertes y pueden seleccionarse, por ejemplo, de azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entéricos. Alternativamente, los ingredientes activos pueden envolverse en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica de la presente invención puede consistir en unidades de dosificación gaseosas, por ejemplo, puede estar en forma de aerosol. El término aerosol se usa para denotar una variedad de sistemas que van desde aquellos de naturaleza coloidal hasta sistemas que consisten de paquetes presurizados. El suministro puede ser por un gas licuado o comprimido o por un sistema de bomba adecuado que dispense los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención pueden suministrarse en sistemas de una fase, bifásicos o trifásicos para suministrar los ingredientes activos. El suministro del aerosol incluye el contenedor necesario, activadores, válvulas, subcontenedores y similares, que juntos pueden formar un estuche.
Los compuestos biológicamente activos pueden estar en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como clorhidrato, sulfato, fosfato, citrato, fumarato, metanosulfonato, acetato, tartrato, maleato, lactato, mandelato, salicilato, succinato. y otras sales conocidas en la técnica. La sal apropiada puede elegirse para mejorar la biodisponibilidad o estabilidad del compuesto para el modo apropiado de empleo (por ejemplo, vías de administración oral o parenteral).
Se puede preparar una composición destinada a administrarse mediante inyección mediante la combinación del vehículo de suministro de la presente invención con agua, y preferentemente agentes tamponadores, para formar una solución. El agua es preferentemente agua estéril libre de pirógenos. Puede añadirse un surfactante para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los surfactantes son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto aminociclohexil éter para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso. Los surfactantes están presentes convenientemente en las composiciones acuosas de la invención porque los compuestos de aminociclohexil éter según la presente invención pueden ser hidrófobos. Otros portadores para inyección incluyen, sin limitación, oleato de etilo estéril exento de peróxido, alcoholes deshidratados, propilenglicol, así como también mezclas de los mismos.
Los adyuvantes farmacéuticos adecuados para las soluciones inyectables incluyen agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, tampones y reguladores de la viscosidad. Ejemplos de estos adyuvantes incluyen etanol, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), tampones tartrato, tampones citrato y reguladores de la viscosidad de óxido de polietileno de alto peso molecular. Estas formulaciones farmacéuticas se pueden inyectar por vía intramuscular, epidural, intraperitoneal o intravenosa.
La presente invención también proporciona estuches que contienen una composición farmacéutica que incluye uno o más vehículos de suministro. El estuche también incluye instrucciones para el uso del fármaco. Preferentemente, un estuche contiene una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica. Por ejemplo, la dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para la preparación de una inyección intravenosa. Es evidente para los expertos en la técnica que los compuestos que son sensibles a la luz y/o al aire pueden requerir un empaque y/o formulación especial. Por ejemplo, pueden usarse empaques que sean opacos a la luz y/o sellados contra el contacto con el aire ambiental y/o formulados con recubrimientos o excipientes adecuados.
Una "cantidad efectiva" de un vehículo de suministro de complejo de inclusión de CD de acuerdo con la invención incluye una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosis y durante períodos de tiempo necesario, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un vehículo de suministro puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo, y peso del individuo, y la capacidad del compuesto de inducir una respuesta conveniente en el individuo. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente efectiva es además una en la que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales del vehículo de suministro o del compuesto activo es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosis y durante períodos de tiempo necesario, para lograr el resultado profiláctico conveniente. Típicamente, una dosis profiláctica se usa en los sujetos antes o en una etapa más temprana de la enfermedad, de modo que la cantidad profilácticamente efectiva será menor que la cantidad terapéuticamente efectiva. Para cualquier sujeto en particular, el tiempo y la dosis de los tratamientos se pueden ajustar con el tiempo (por ejemplo, el tiempo puede ser diario, día por medio, semanal, mensual) de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
En modalidades seleccionadas, la presente invención proporciona una composición o medicamento que incluye una o más moléculas biológicamente activas, seleccionadas entre compuestos biológicamente activos o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o profármaco del mismo, incluidos enantioméricos, diastereoméricos e isómeros geométricos aislados del mismo, y mezclas de los mismos, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y además proporciona un método para la fabricación de dicha composición o medicamento.
Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. La palabra "que comprende" se usa en la presente descripción como un término abierto, sustancialmente equivalente a la frase "que incluye, pero no se limita a". Como se usa en la presente descripción, las formas singulares "un", "uno/una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, la referencia a "una cosa" incluye más de una de esas cosas.
La citación de referencias en la presente descripción no es una admisión de que tales referencias sean una técnica anterior a la presente invención.
En algunas modalidades, la invención excluye etapas que implican tratamiento médico o quirúrgico.
Ejemplos
Ejemplo 1: Extractos de Serenoa y Prunus (ejemplo de referencia)
Se hizo un complejo de inclusión de gamma ciclodextrina (GCD, Wacker Chemi, Alemania) con extracto de semilla de Serenoa repens purificado (Indena, Italia) y extracto de corteza de Prunus africana (Indena, Francia) en una proporción de 2:1 respectivamente, mediante el uso del método de amasado. El extracto de Serenoa es rico en ácidos grasos y fitoesteroles. Los extractos de Serenoa pueden incluir, por ejemplo, triglicéridos y/o ácidos grasos libres tales como: ácido oleico; ácido láurico; ácido caprílico; ácido cáprico; ácido tridecanoico; ácido mirístico; ácido pentadecanoico; ácido palmítico; ácido palmitoleico; ácido heptadecanoico; ácido esteárico; ácido vaccénico; ácido linoleico; ácido linolénico; ácido araquídico; ácido gondoico; ácido behénico; ácido lignocérico. Fitoesteroles en los extractos de Serenoa pueden incluir, por ejemplo: campesterol, P-sitosterol; y estigmasterol. Del mismo modo, el extracto de Prunus incluye una amplia variedad de dichos compuestos, que pueden incluir, por ejemplo: N-butilbencenosulfonamida, ácido atrárico, P-sitosterol, P-sitostenona y ácidos grasos como los ácidos linoleico, palmítico, oleico, esteárico, linolénico, láurico y mirístico, docosanol, ácido behénico, ácido ursólico, ácido lignocérico, ácido ferúlico y friedelina.
El extracto de aceite de Serenoa es de color ámbar mientras que el extracto de Prunus se asemeja a las "bolas de alquitrán" que comprenden un extracto endurecido casi negro que se puede amasar a mano. Ambos extractos tienen un olor frutal profundo casi agradable, que desaparece casi por completo cuando se incluye en el complejo de inclusión de ciclodextrina.
Después de secar y triturar, las muestras del complejo de inclusión se analizaron para determinar la susceptibilidad a la liberación enzimática de los extractos de hierbas. En este ensayo, se mezcló 1 gramo del complejo de inclusión en 20 ml de agua destilada en el Vaso 1 y una cantidad igual de 1 gramo de complejo de inclusión y 20 ml de agua destilada, junto con 20 mg de polvo de amilasa sin diluir (Enzyme Development Corporation, Nueva York) se mezcló en el Vaso 2. Ambos recipientes se calentaron a 37 °C con agitación cada 5 minutos.
A los 20 minutos del ensayo, el cambio de color comenzó a hacerse evidente en el Vaso 2 y fue bastante prominente a los 30 minutos. Por el contrario, en el Vaso 1, sin la adición de la enzima, se mantuvo un color blanquecino (constante durante 5 horas más). El contenido del Vaso 2 se volvió notablemente más oscuro a medida que la amilasa digirió el complejo de inclusión GCD. Después de 30 minutos, el Vaso 2 reveló algo del color nativo de los extractos cuando la enzima rompió la envoltura protectora del GCD, permitiendo que los ingredientes crudos volvieran a ser visibles. Además, después de 30 minutos, en el Vaso 2 pero no en el Vaso 1, el olor de los dos ingredientes volvió a ser evidente. A los 30 minutos, no hubo separación de ingredientes en el Vaso 1, como lo demuestra la falta de presencia de lípidos, y el contenido del recipiente permaneció como motas del complejo de inclusión. Sin embargo, en el Vaso 2 a los 30 minutos, la ruptura del complejo de inclusión fue evidente no solo en el cuerpo de la solución, sino por un anillo de los extractos de Serenoa y de Prunus que, como sustancias lipídicas, crean una mancha aceitosa alrededor del recipiente, con gotas de los aceites visibles en la superficie de cerámica blanca del Vaso 2.
Este ejemplo ilustra la liberación efectiva de ácidos grasos y fitoesteroles de los extractos de plantas formulados como complejos de inclusión de CD. En consecuencia, esta modalidad es un ejemplo de complejos de inclusión que comprenden uno o más ácidos grasos y/o fitoesteroles tales como: ácido oleico; ácido láurico; ácido caprílico; ácido cáprico; ácido tridecanoico; ácido mirístico; ácido pentadecanoico; ácido palmítico; ácido palmitoleico; ácido heptadecanoico; ácido esteárico; ácido vaccénico; ácido linoleico; ácido linolénico; ácido araquídico; ácido gondoico; ácido behénico; ácido lignocérico; campesterol, P-sitosterol; estigmasterol; N-butilbencenosulfonamida, ácido atrárico, P-sitostenona, docosanol, ácido behénico, ácido ursólico, ácido lignocérico, ácido ferúlico y friedelina.
Ejemplo 2: Ácido butírico
Se preparó un complejo de inclusión de alfa ciclodextrina (ACD, Wacker Chemi, Alemania) con ácido butírico (Vigon, Estados Unidos), mediante el uso del método de amasado. El ácido butírico es un ácido graso (también conocido como ácido butanoico), que a temperatura ambiente es un aceite claro y ligero que tiene un olor desagradable, algo rancio, que desaparece casi por completo cuando se incluye en un complejo de inclusión de ciclodextrina. El olor del ácido butírico puede ser detectado por la nariz humana en concentraciones superiores a 10 ppm y puede ser irritante para la piel, los ojos y el sistema respiratorio.
Después de secar y triturar, las muestras del complejo de inclusión se analizaron para determinar la susceptibilidad a la liberación enzimática de ácido butírico. En este ensayo, se mezcló 1 gramo del complejo de inclusión en 20 ml de agua destilada en el Vaso 1 y una cantidad igual de 1 gramo de complejo de inclusión y 20 ml de agua destilada, junto con 20 mg de polvo de amilasa sin diluir (Enzyme Development Corporation, Nueva York) se mezcló en el Vaso 2. Ambos recipientes se calentaron a 37 °C con agitación cada 5 minutos.
A los 25 minutos, el olor a ácido butírico comenzó a hacerse evidente en el Vaso 2 y se volvió aún más prominente a los 35 minutos. Por el contrario, el Vaso 1, sin la adición de la enzima, mantuvo el mismo olor tenue sin aumentar durante 5 horas más.
Ejemplo 3: Extracto de aceite de cáñamo. (ejemplo de referencia)
Se preparó un complejo de inclusión de gamma ciclodextrina (GCD, Wacker Chemi, Alemania) con extracto de aceite de cáñamo purificado (CV Sciences, Estados Unidos), mediante el uso del método de amasado. El aceite de cáñamo típicamente contiene una variedad de ácidos grasos, fitoesteroles e ingredientes fisiológicamente activos, como: ácido linoleico, ácido a-linolénico, ácido oleico, P-sitosterol, campesterol, fitol, cicloartenol, Y-tocoferol y cannabidiol, así como también un pequeño porcentaje de sustancias similares a los terpenos, etiquetadas aquí como referencia, "Aceites Esenciales de Cáñamo" como se explica a continuación.
Después de secar y triturar, las muestras del complejo de inclusión se analizaron para determinar la susceptibilidad en vivo a la liberación enzimática del extracto de aceite de cáñamo. En este ensayo, se encapsularon 390 mg del complejo de inclusión en cápsulas de tamaño 0. Se preparó un segundo conjunto de cápsulas que contenían 390 mg del complejo de inclusión junto con 10 mg de polvo de amilasa sin diluir (Enzyme Development Corporation, Nueva York).
Un sujeto masculino de 43 años, en buen estado de salud, con un registro de 912 noches de del ciclo de sueño, recibió 2 cápsulas de cada preparación en diferentes días 30 minutos antes de su hora estándar de acostarse de las 11 pm, mucho después de su cena, sin alimentos que estimularan la amilasa salival.
La Figura 1 muestra el patrón de sueño típico del sujeto con la duración y el nivel de sueño profundo. La Figura 2 muestra el patrón de sueño después de tomar el complejo de inclusión sin ninguna adición de amilasa, e ilustra un patrón de sueño que muestra un sueño ligeramente más profundo que la línea de base típica, donde el sujeto reporta un sueño promedio en su calificación. La Figura 3 demuestra dramáticamente lo que el sujeto describió como "su sueño más reparador en años". Excepto para levantarse para usar el baño brevemente, con un rápido retorno al sueño, todo el patrón de sueño alcanza una profundidad de sueño y un tiempo de sueño profundo previamente no alcanzados.
Este ejemplo ilustra la liberación in vivo de ingredientes fisiológicamente activos de un complejo de inclusión mediante el uso de una amilasa añadida a la formulación del complejo de inclusión. Un aspecto de este ejemplo es la independencia de la formulación de cualquier dependencia sobre la amilasa salival o digestiva para liberar los ingredientes activos.
En modalidades ilustrativas, las formulaciones alternativas pueden incluir una variedad de moléculas biológicamente activas derivadas de plantas de cáñamo o cannabis, por ejemplo, complejos de inclusión de ciclodextrina de varios cannabinoides, tales como cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), tetrahidrocannabivarina (THCV), tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN).
Ejemplo 4: Glaucoma (ejemplo de referencia)
El sujeto de este ejemplo es un médico de California con experiencia en el uso de marihuana medicinal desde 1996. Las cápsulas autoadministradas al sujeto preparadas como se describe en el Ejemplo 3, que contienen 390 mg del complejo de inclusión de aceite de cáñamo con 10 mg de amilasa en polvo. Después de varios días de uso secuencial, el sujeto tuvo una mejora notable en su glaucoma, siendo estos resultados del uso del complejo de inclusión mejores que cualquier combinación de cannabidiol aislado o producto estandarizado que el sujeto había utilizado en el pasado.
Ejemplo 5: Complejos de inclusión estratificados (ejemplo de referencia)
Este ejemplo se refiere a la producción de mezclas de complejos de inclusión de CD, en las que una pluralidad de moléculas huésped alternativas forman complejos de inclusión con una pluralidad de ciclodextrinas alternativas, con cada una de las moléculas huésped emparejadas en tamaño y/o afinidad con una ciclodextrina correspondiente que tiene una cavidad. dimensionada o adaptada para retener de forma estable la molécula huésped. De esta manera, se puede formular una mezcla compleja de moléculas biológicamente activas distintas, por ejemplo de tamaños diferentes, como una mezcla de complejo de inclusión estratificado.
En una modalidad ilustrativa, el Aceite Esencial de Cáñamo (ver Tabla 2 para la proporción porcentual) se formuló secuencialmente con ciclodextrinas alfa y beta. Una muestra de Aceite Esencial de Cáñamo se añadió primero a una suspensión de alfa ciclodextrina y agua, con tiempo de amasado para formar complejos de inclusión de moléculas huésped dimensionadas para encajar dentro de la cavidad de alfa ciclodextrina. A continuación, se añadió con el tiempo una ciclodextrina que tenía una cavidad más grande, beta ciclodextrina, con agua adicional y se amasó para completar la mezcla de complejos de inclusión estratificados por tamaño para formar complejos de inclusión de moléculas huésped suficientemente grandes para acomodar dentro de la cavidad de las alfa ciclodextrinas. Al formar primero los complejos de inclusión con una ciclodextrina que tiene una cavidad más pequeña, y luego formar los complejos de inclusión con una ciclodextrina que tiene una cavidad más grande, este proceso proporciona una mezcla de complejos de inclusión en la que las moléculas huésped se alojan en la ciclodextrina con la que forman el complejo de inclusión más estable, para evitar la captura subóptima de moléculas pequeñas por la CD más grande. Este proceso puede ser iterativo, con una sucesión de CD más grandes o modificadas de forma diferente para formar complejos de inclusión estratificados en los que las moléculas huésped se retienen sucesivamente en ciclodextrinas emparejadas química o estéricamente.
Tabla 2: Análisis de Aceite Esencial de Cáñamo
continuación
Pueden formularse mezclas sintéticas de complejos de inclusión estratificados para proporcionar una relación alterada de moléculas biológicamente activas en comparación con una mezcla inicial a partir de la cual se preparan los complejos de inclusión. Para tomar la modalidad ilustrativa descrita anteriormente, los complejos de inclusión de alfa ciclodextrina de una serie de Aceites Esenciales de Cáñamo, las muestras se pueden combinar y luego a esta formulación combinada de alfa ciclodextrina se puede agregar una sola alícuota de complejo de inclusión de beta ciclodextrina, para proporcionar una formulación que está enriquecida en moléculas biológicamente activas más pequeñas, en forma de complejos de inclusión, en comparación con la composición del original Aceite Esencial de Cáñamo. Alternativamente, como se describió anteriormente, la mezcla sintética de complejos de inclusión estratificados se puede producir para recapitular la abundancia relativa de moléculas biológicamente activas en un material de partida seleccionado. En la modalidad ilustrativa, esto se logró mediante el uso de una proporción de 4:1 de alfa ciclodextrina a beta ciclodextrina, lo que refleja el hecho de que aproximadamente el 80% de la muestra de Aceite Esencial de Cáñamo estaba formada por moléculas biológicamente activas dimensionadas para encajar dentro de la alfa ciclodextrina, con la mayor parte del 20% restante dimensionado para encajar dentro de los complejos de inclusión de beta ciclodextrina.
En modalidades ilustrativas, se proporcionan mezclas sintéticas de complejos de inclusión estratificados que contienen proporciones ajustadas de cannabinoides y terpenos, por ejemplo derivados de cannabis o muestras o extractos de cáñamo. Estas mezclas pueden contener complejos de inclusión de varios cannabinoides, tales como cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), tetrahidrocannabivarina (THCV), tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN). Los terpenos (isoprenoides) en estas mezclas pueden incluir, por ejemplo: a-pineno, ocimeno, cariofileno (P-cariofileno), canfeno, alcanfor, eucaliptol, humuleno (a-humuleno), mirceno, g-terpineno, cis-nerolidol, careno, terpinoleno, terpineol, trans-nerolidol, cimeno (p-cimeno), linalol, felandreno, guaiol, limoneno, isopulegol, carióxido, a-terpineno, geraniol, valenciano, fencol, borneol (isoborneol), fitol, sabineno, mentol cedreno, nerolidol, isopulegol, acetato de geranilo, pulegona y bisabolol.
Los complejos de inclusión estratificados pueden formularse para el suministro con una o más enzimas que tienen actividades degradantes de ciclodextrina capaces de digerir las ciclodextrinas que retienen las moléculas huésped. En modalidades seleccionadas, se pueden seleccionar, por ejemplo, enzimas que tengan actividad preferencial o exclusiva sobre un subconjunto de las ciclodextrinas que se encuentran en la mezcla. De esta manera, el vehículo de suministro del complejo de inclusión de ciclodextrina estratificado se puede adaptar de modo que haya dos o más enzimas distintas, y las enzimas distintas se formulen para tener distintas actividades de degradación de ciclodextrina que se activan al suministrar el vehículo a dos o más objetivos distintos, por ejemplo, dos porciones distintas del tracto gastrointestinal.
Ejemplo 6: Complejos de inclusión de ácidos grasos de cadena corta (ejemplo de referencia)
Este Ejemplo se refiere a medicamentos, suplementos dietéticos, alimentos o preparaciones alimenticias médicas que comprenden un complejo de inclusión de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) individuales o combinados, con una ciclodextrina hidrófoba o hidrófila (incluidas las CD alfa, beta o gamma y las CD modificadas como las CD etiladas). El AGCC puede estar presente en forma de un éster, tal como un glicérido (mono, di o triglicérido), una sal u otro derivado farmacéuticamente aceptable. El complejo de inclusión de AGCC se puede proporcionar en una forma de dosificación con una enzima que tiene una actividad degradante de ciclodextrina capaz de digerir la CD que retiene la molécula huésped de AGCC, tal como una alfa, beta o gamma amilasa. De forma similar, se puede añadir una lipasa a la formulación para liberar AGCC de los lípidos, por ejemplo para actuar sobre un éster de AGCC como un glicérido. Estas formulaciones se pueden preparar como una dosis de liberación inmediata o forma de alimento, o una dosis de liberación sostenida o forma de alimento. En forma de dosificación de liberación sostenida, la disolución y liberación de uno o más de los componentes puede mantenerse o retrasarse a una velocidad controlada, incluyendo el ingrediente médico AGCC, la CD y/o la amilasa. Por ejemplo, la amilasa, con o sin el compuesto de inclusión de CD, puede formularse en forma de perlas o gránulos revestidos en una amplia gama de revestimientos de liberación sostenida o formas de resina. De manera similar, si se incluye particularmente una lipasa en la formulación, se puede proporcionar un glicérido, tal como un triglicérido, en una matriz, por ejemplo, secado por pulverización sobre una matriz de celulosa, por ejemplo mezclado con la lipasa. Estas formulaciones pueden, por ejemplo, adaptarse para controlar o mantener la concentración en sangre de un compuesto médico o un metabolito del mismo, como los AGCC, a un nivel efectivo durante un período de tiempo más prolongado que el que sería el caso en ausencia del portador de liberación sostenida.
Un aspecto de estas formulaciones es el uso de una forma de dosificación que proporciona AGCC al intestino delgado y grueso de un sujeto, como un ser humano o un mamífero. Las formulaciones se pueden usar, por ejemplo, con fines complementarios o terapéuticos en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, como colitis, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino o síndrome del intestino irritable (SII). En otro aspecto, estas formulaciones pueden usarse para proporcionar tratamientos profilácticos o terapéuticos de enfermedades neoplásicas del tracto gastrointestinal, tales como cáncer de colon. En un aspecto adicional, estas formulaciones pueden usarse para proporcionar tratamientos profilácticos o terapéuticos de la sensibilidad a la insulina en diabéticos. En un aspecto adicional, estas formulaciones pueden usarse para proporcionar tratamientos profilácticos o terapéuticos que mejoran la actividad termogénica con la subsiguiente pérdida de peso.
En modalidades seleccionadas, estas formulaciones proporcionan una preparación de fármaco, que comprende un complejo de inclusión compuesto de al menos un AGCC, como ingrediente activo, capaz de formar complejo como un compuesto de inclusión con al menos una ciclodextrina hidrófoba. En modalidades particulares, los AGCC pueden ser, por ejemplo, uno o más de ácido butírico (butanoico), ácido propiónico o ácido acético. Se pueden proporcionar varios AGCC, por ejemplo, en proporciones seleccionadas, por ejemplo, de 9:1 a 1:9. Los AGCC seleccionados se pueden formular, por ejemplo, en una formulación optimizada, por ejemplo, que comprenda 75-95 % de ácido butírico, 1-20 % de ácido propiónico y 1-10 % de ácido acético, por ejemplo, aproximadamente 85 % de butírico, 10 % de propiónico y 5 % ácido acético.
Ejemplo 7: Terapia gastrointestinal con formulación de ácido butírico
Este ejemplo se refiere al tratamiento de la disfunción gastrointestinal generalizada. Una mujer de 48 años con síntomas activos y de larga duración de disfunción gastrointestinal clínicamente diversa recibió cápsulas de 30 miligramos de un complejo de inclusión de ácido butírico, preparado como se describe en el Ejemplo 2, 4 cápsulas dos veces al día. Tres semanas después de iniciar el tratamiento, su médico informó evidencia clínicamente relevante de eficacia terapéutica y que, por primera vez en 4 años, la paciente exhibía lo que se caracteriza como una función Gl normal.
Ejemplo 8: Terapia gastrointestinal con formulación AGCC (ejemplo de referencia)
Este ejemplo ilustra el tratamiento de síntomas gastrointestinales específicos con una formulación que comprende una mezcla de AGCC. El sujeto se presentó como un hombre de 65 años con diarrea líquida intermitente, con una inflamación sintomática predecible después del café de la mañana (especialmente con los cítricos de la mañana) o después de comer una rica cena. El tratamiento se inició con un medicamento de complejo de inclusión AGCC, con cápsulas que comprenden ácido butírico (27 miligramos), ácido propiónico (2,5 miligramos) y ácido acético (2,5 miligramos) en un complejo de inclusión con alfa ciclodextrina. El régimen de tratamiento inicial fue de 4 cápsulas, 3 veces al día. Posteriormente se redujo a dos veces al día. Dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis, la diarrea líquida cesó y no volvió a aparecer durante todo el período de tratamiento de 5 semanas. Durante el tratamiento, el paciente informó que las deposiciones se volvieron completamente consistentes y el volumen de secreción fecal disminuyó drásticamente. El paciente también pudo suspender lo que había sido un tratamiento antiácido regular después de las comidas y antes de acostarse, y refirió una mejor tolerancia a la ingesta moderada de alcohol.
Ejemplo 9: Terapia de EII con formulación de Ácido Butírico
Este ejemplo ilustra el alivio de los síntomas de la enfermedad crónica del intestino irritable (EII). La paciente se presentó como una mujer de 52 años con EII crónica de 30 años, con tratamiento sintomático con loperamida en 2 a 4 dosis diarias. El tratamiento se inició con la formulación de ácido butírico del Ejemplo 2, 3 cápsulas 2 veces al día que comenzó durante un brote de EII sin tratamiento concomitante con loperamida durante 7 días de tratamiento con la formulación del complejo de inclusión de ácido butírico. En 48 horas, cesó toda la diarrea. El paciente también informó una clara supresión del apetito después de 7 días de tratamiento. Por consiguiente, este Ejemplo demuestra la eficacia terapéutica en el tratamiento de la EII, así como el uso de una formulación de complejo de inclusión AGCC como supresor del apetito.
Ejemplo 10: Inflamación por ostomía
Este ejemplo ilustra el tratamiento de los síntomas asociados con una ostomía, incluida la inflamación y la granulación. Este es el historial de un médico con antecedentes de inflamación e infección recurrente por ostomía durante tres años. Antes del tratamiento con una formulación de butirato CD, la historia clínica del paciente era la siguiente:
• Colectomía en 1971 para la colitis ulcerativa;
• Exposición continua sin conocimiento a Stachybotrys de noviembre de 2012 a enero de 2014;
• Disfunción del sistema inmunológico colateral a la exposición a Stachybotrys;
• Del 13/01 al 15/06, episodios recurrentes de pouchitis y una fístula enterocutánea, ninguno de los cuales respondió a dosis múltiples de ciprofloxacina y metronidazol; 5 laparotomías en ese tiempo, para mitigar el daño; en última instancia, desmontar un reservorio intestinal reemplazado por una ileostomía de Brooke estándar;
• Dos cirugías para desbridar y finalmente mover la ileostomía debido a una herida en la piel que no cicatriza;
• El tejido de granulación persistente alrededor del estoma no respondió a dos inyecciones de esteroides administradas junto con la crema de tacrolimus.
El tratamiento se inició con una formulación de ácido butírico oral preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, 8 cápsulas dos veces al día. Las cápsulas contenían 30 miligramos de ácido butírico neto en una formulación de CD de liberación sostenida con enzima amilasa. La curación de la inflamación fue progresiva hasta casi desaparecer cuando cesó el tratamiento. 1 semana después del cese de la terapia con butirato CD, la lesión comenzó a descomponerse y a crecer nuevamente. La lesión empeoró durante un total de 2 semanas. Al reiniciar el tratamiento con ácido butírico CD, comenzó a sanar nuevamente.
Ejemplo 11: Mielofibrosis (ejemplo de referencia)
Este ejemplo ilustra el tratamiento de los síntomas asociados con la mielofibrosis. Un paciente que sufría de mielofibrosis fue tratado con una formulación de quercetina CD. La formulación se preparó a partir de un polvo de quercetina (Glanbia Nutritionals) formado como un complejo de inclusión con gamma ciclodextrina, secado y mezclado con amilasa en polvo. Al inicio del tratamiento con quercetina CD, el paciente necesitaba transfusiones de sangre aproximadamente cada 10 días. Tras el inicio del tratamiento con quercetina CD, el paciente pudo pasar 20 días entre transfusiones. El médico supervisor, cuya práctica ha utilizado quercetina desde 1984, declaró que el paciente no obtuvo este resultado después de un régimen de suplementación estándar con quercetina.
Este ejemplo ilustra que los vehículos de suministro de la invención se pueden usar para proporcionar un suministro ventajoso de flavonoides, incluidos bioflavonoides tales como quercetina.
Ejemplo 12: Autismo
Este ejemplo incluye tres historias de casos de tratamiento del trastorno del espectro autista (TEA) en niños, mediante el uso de un complejo de inclusión de ácido butírico alfa-ciclodextrina compuesto con amilasa.
Un niño de cinco años, O, con diagnóstico confirmado de TEA, fue tratado con un complejo de inclusión oral de ácido butírico alfa-ciclodextrina, preparado mediante el uso del método de amasado, compuesto con amilasa. La dosis fue de 30 miligramos netos de ácido butírico dos veces al día. En 10 días, una evaluación psiquiátrica notó una mejora dramática en los síntomas del TEA. Esto estaba en consonancia con la evaluación de los cuidadores de una calidad de vida mucho mejor.
Un niño de seis años, M, con diagnóstico confirmado en el espectro del autismo fue tratado diariamente con 1/4 de cucharadita de un complejo de inclusión de ácido butírico alfa-ciclodextrina, preparado mediante el uso del método de amasado, compuesto con enzima amilasa. Con anterioridad M generalmente no podía hacer contacto visual cuando hablaba con alguien, ni siquiera con su madre, y no podía atarse los zapatos. Veintidós horas después del inicio de la terapia con butirato CD, después de dos dosis, M se ató los zapatos e hizo contacto visual directo con su madre cuando expresó orgullo por su logro.
Una mujer de 17 años con diagnóstico confirmado en el espectro no verbal de autismo fue tratada con 3 cápsulas dos veces al día de un complejo de inclusión de ácido butírico alfa-ciclodextrina, preparado mediante el uso del método de amasado, compuesto con enzima amilasa, 180 mg de butirato neto. En 3 días, el paciente mostró un mejor contacto visual, se tranquilizó y ahora, sin ser solicitado, puede señalar e identificar animales e imágenes en un libro de imágenes, incluso verbaliza los nombres de personajes particulares.
El autismo se ha asociado con una variedad de síntomas gastrointestinales, y los estudios han encontrado evidencia de características distintas del microbioma intestinal en pacientes autistas, con evidencia relacionada a los efectos beneficiosos del butirato. En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones de complejos de inclusión de ciclodextrina y ácido butírico para modular el microbioma intestinal de pacientes con enfermedad neurológica.
Ejemplo 13: Formulaciones de dietas elementales y sustitutivas de comidas hipoalergénicas (ejemplo de referencia)
Este Ejemplo se refiere a la producción de mezclas de complejos de inclusión de CD, en las que los aminoácidos individuales o grupos de aminoácidos forman complejos de inclusión con ciclodextrina, por ejemplo para enmascarar el sabor y mejorar la solubilidad de los aminoácidos menos solubles.
En una modalidad ilustrativa, los complejos de inclusión de CD se pueden formar a partir de aminoácidos individuales que son amargos o de sabor dominante azufrado, tales como: L-Fenilalanina, N Acetil-Cisteína (y L Cisteína), L-Metionina, L-Isoleucina y L-Triptófano. En un ejemplo, cada uno de estos aminoácidos se incluyó individualmente en beta ciclodextrina, mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. Se incluyó un segundo grupo en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición al agua del grifo, se encontró que estas inclusiones eran completamente solubles y enmascaraban extremadamente bien el sabor desagradable en comparación con el material base.
En otra modalidad, los mismos aminoácidos (L-Fenilalanina, N Acetil-Cisteína (y L-Cisteína), L-Metionina, L-Isoleucina y L-Triptófano) se mezclaron previamente como un grupo y luego se incluyeron en beta ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una relación equimolar. Se incluyó un segundo grupo en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. A continuación, los materiales se secaron y se molieron. Tras la adición al agua del grifo, también se encontró que estas inclusiones, como combinación, eran completamente solubles y enmascaraban extremadamente bien el sabor desagradable.
En consecuencia, estos métodos pueden utilizarse para aminoácidos naturales o sintéticos, individualmente o en combinación. Las inclusiones de beta ciclodextrina pueden, en algunas circunstancias, tener requisitos de dosificación restringidos, por ejemplo, limitándose a una cantidad diaria relativamente pequeña por administración oral. En consecuencia, para las formulaciones que están destinadas a dosificarse en pequeñas cantidades de aminoácidos específicos, la beta ciclodextrina puede ser una opción apropiada para la inclusión (que puede ser conveniente desde una perspectiva de costes en comparación con las alfa o gamma ciclodextrinas). Alternativamente, cuando el tamaño lo permita, se pueden incluir aminoácidos en un complejo de inclusión de alfa ciclodextrina.
Hay sustitutos de comidas comerciales disponibles para su uso en la práctica gastrointestinal, como Vivonex™ Plus, un producto preenvasado de aminoácidos, aceite de soja (para la grasa necesaria), maltodextrina/almidón de maíz (fuente de carbohidratos) y vitaminas y minerales básicos con conservantes. Se puede percibir que los cinco aminoácidos que tienen un sabor dominante amargo o azufrado (L-fenilalanina, N acetil-cisteína (y L cisteína), L-metionina, L-isoleucina y L-triptófano) hacen que los productos de este tipo sean desagradables. Los ingredientes en productos de este tipo, y los productos correspondientes de la invención que incluyen uno o más aminoácidos presentes en forma de un complejo de inclusión de CD, pueden incluir, por ejemplo: maltodextrina (de maíz), L-glutamina, almidón de maíz modificado, L-leucina, acetato de L-arginina, aceite de soja y menos del 2 % de gluconato de magnesio, acetato de L-lisina, glicerofosfato de calcio, L-isoleucina, L-valina, L-fenilalanina, citrato de sodio, L-treonina, citrato de potasio, clorhidrato de L-cisteína, ácido cítrico, L-metionina, L-tirosina, clorhidrato de L-histidina, ácido L-aspártico, L-prolina, L-triptófano, fosfato disódico, cloruro de potasio, bitartrato de colina, L-serina, L-alanina, glicina, ácido ascórbico, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, taurina, L-carnitina, acetato de alfa-tocoferilo, sulfato de zinc, sorbato de potasio y bha y bht y tocoferoles (para mantener la frescura), sulfato ferroso, niacinamida, palmitato de vitamina A, pantotenato de calcio, gluconato de cobre, vitamina D3, piridoxina clorhidrato, sulfato de manganeso, riboflavina, clorhidrato de tiamina, ácido fólico, cloruro de cromo, biotina, yoduro de potasio, molibdato de sodio, selenito de sodio, fitonadiona, vitamina B12.
Estas formulaciones de dietas elementales y sustitutivas de comidas se pueden formular, por ejemplo, de modo que proporcionen, en una porción de aproximadamente 79,4 gramos: Proteínas (como aminoácidos) 13,5 g; Grasa 2 g; Carbohidratos 57 g; Vitaminas, Minerales y otros ingredientes 6,9 g.
Las formulaciones de reemplazo de comidas pueden proporcionar alternativamente una proporción de aminoácidos modelada en una fuente de proteína natural, como el huevo.
En una modalidad ilustrativa, se incluyó aceite de canola, una fuente de ácidos grasos, en un complejo de inclusión de gamma ciclodextrina, en una proporción equimolar, mediante el uso del método de amasado. A continuación, el material se secó y se trituró como una premezcla para agregar a un sustituto de comida. La cantidad en gramos de la premezcla incluida por porción fue: Aceite de canola 2,0; Carbohidrato de Gamma ciclodextrina 10,5. En esta modalidad, los aminoácidos L-Fenilalanina, N Acetil-Cisteína, L-Metionina, L-Isoleucina y L-Triptófano se mezclaron previamente como un grupo y luego se incluyeron en gamma ciclodextrina, en una proporción equimolar, mediante el uso del método de amasado. A continuación, el material se secó y se trituró como una premezcla para agregar a un sustituto de comida. La proporción en gramos de la premezcla incluida de una porción fue:
Aminoácidos:
L-Fenilalanina 0,85
N-Acetil-L-Cisteína 0,5
L-Metionina 0,5
L-Isoleucina 0,85
L-Triptófano 0,42
Carbohidratos de Gamma Ciclodextrina...26,8
Luego, este material se agregó a las siguientes cantidades de aminoácidos en gramos:
L-Leucina 2,2
L-Arginina 2,1
L-Valina 1,0
L-Tirosina 0,5
L-Histidina 0,5
L-Lisina 0,76
L-Treonina 0,6
L-Aspártico 0,5
L-Glutamina 3,2
L-Prolina 0,5
L-Serina 0,85
L-Alanina 0,85
Glicina 0,85
Taurina 0,34
L-Carnitina 0,34
El peso total de los aminoácidos presentes en la mezcla es de 18,21 gramos. El peso total de gamma ciclodextrina en la mezcla es 37,3 gramos. El peso total de aceite de canola en la mezcla es de 2 gramos.
Se hizo una mezcla seca de este material y se agregó lo siguiente:
Maltodextrina de arroz....... 19,7 gramos
Cloruro de sodio........ 366 miligramos
Las formulaciones pueden incluir una amplia variedad de vitaminas y minerales. Por ejemplo, se puede agregar una premezcla de multivitaminas y minerales que contiene ingredientes biológicamente activos altamente absorbibles, aproximadamente 3 gramos en total, y puede incluir:
Vitamina A (200 UI de Betacaroteno y 1000 UI como Palmitato) 3000 UI.
Vitamina C (como ácido ascórbico) 50 mg.
Vitamina D (como vitamina D3) 200 UI.
Vitamina E (como d-alfa tocoferil) 40 UI.
Tiamina (como tiamina HCl) 5 mg.
Riboflavina (como riboflavina 5'-fosfato de sodio) 2 mg.
Niacina (20 mg como niacinamida y 5 mg como niacina) 25 mg.
Vitamina B6 (como piridoxal 5'-fosfato) 2 mg.
Folato (200 mcg como L-5-Metiltetrahidrofolato de Ácido L-5-Metiltetrahidrofólico, Sal de glucosamina) 200 mcg.
Vitamina B12 (10 mcg como Adenosilcobalamina y 10 mcg como Metilcobalamina) 20 mcg.
Biotina 100 mcg.
Ácido pantoténico (como Pantotenato de Calcio) 20 mg.
Colina (como Citrato) 100 mg.
Calcio (120 mg como Citrato de Calcio y 90 mg como Malato de Calcio) 210 mg.
Hierro (como Picolinato de Hierro) 3 mg.
Yodo (como Yoduro de Potasio) 225 mcg.
Magnesio (60 mg como Citrato de Magnesio y 30 mg como Malato de Magnesio) 90 mg.
Zinc (como Picolinato de Zinc) 3 mg.
Selenio (como L-Selenometionina) 40 mcg.
Cobre (como Picolinato de Cobre) 0,3 mg.
Manganeso (como Picolinato de Manganeso) 3 mg.
Cromo (Quelato Glicinato Nicotinato de Cromo) * 40 mcg.
Molibdeno (como Picolinato de Molibdeno) 20 mcg.
Potasio (30 mg como Citrato de Potasio y 30 mg como Malato de Potasio) 60 mg.
Boro (como Picolinato de Boro) 0,5 mg.
Vanadio (como Picolinato de Vanadio) 20 mcg.
De acuerdo con la modalidad anterior, se proporciona un tamaño de porción total de aproximadamente 80 gramos. Esto produjo un sustituto de comida apetecible, hipoalergénico, estilo Vivonex, sin el característico sabor intolerable de residuos de aminoácidos amargos o azufrados. También se proporcionan tamaños de porciones, ingredientes y proporciones de ingredientes alternativos. Los ingredientes adicionales o alternativos pueden incluir, por ejemplo, ribósido de nicotinamida, ácido butírico y ácido acético.
En otra modalidad, los aminoácidos L-fenilalanina y L-triptófano se incluyeron individualmente en un complejo de inclusión de gamma ciclodextrina, en una proporción equimolar, mediante el uso del método de amasado. Luego, cada material se secó y se trituró para agregar a una premezcla para agregar después a un sustituto de comida. Otra variación de esto se repitió con los dos aminoácidos premezclados y luego incluidos, con el mismo resultado final. Posteriormente, los aminoácidos individuales N acetil-cisteína, L-metionina y L-isoleucina se incluyeron cada uno en un complejo de inclusión de gamma ciclodextrina, en una proporción equimolar, mediante el uso del método de amasado. También se puede proporcionar un aceite en el producto final, por ejemplo, para ocupar menos espacio en la fórmula final. Para los propósitos de este ejemplo, se añadió aceite de canola a cada inclusión de aminoácido y se amasó la misma cantidad de aceite y de aminoácido en cada proceso individual. La L-fenilalanina se formuló con la adición de 0,85 gramos de aceite de canola, la N acetilcisteína se formuló con la adición de 0,5 gramos de aceite de canola y la L-metionina se formuló con la adición de 0,5 gramos de aceite de canola. Sorprendentemente, cuando se añadió el aceite en estas cantidades, evidentemente se incorporó al complejo de inclusión de gamma ciclodextrina. En consecuencia, la ciclodextrina no solo admite el aminoácido en la cavidad, con lo que enmascara el sabor desagradable del aminoácido, sino que la CD también admite al menos una porción del triglicérido de canola, que bloquea el aminoácido en la CD, y forma una tapón ficticio en la cavidad de la CD. Por consiguiente, la invención proporciona formulaciones de este tipo que proporcionan un aminoácido enmascarado de sabor soluble en combinación con un lípido. Este ejemplo se repitió con un ácido graso individual, el ácido cáprico, en lugar del aceite de canola, con el mismo resultado sorprendente. Esto da como resultado un complejo de doble inclusión apilado dentro de una sola ciclodextrina. Luego, cada uno de los materiales tratados con Canola se secó y se trituró para agregar a una premezcla para posteriormente agregar a un sustituto de comida. Otra variación de esto se repitió con estos mismos tres aminoácidos premezclados y luego incluidos, con la posterior adición de aceite de canola, con el mismo resultado final.
Como se expuso anteriormente, este Ejemplo se refiere a formulaciones de dietas elementales, con CD para palatabilidad (con y sin enzimas para facilitar la descomposición del CD). En ese contexto, existe alguna evidencia de que en algunos pacientes una dieta elemental puede causar una reducción en la secreción de enzimas pancreáticas, y para los pacientes para quienes esto es cierto, usar de una o más enzimas en las presentes formulaciones puede ser particularmente ventajoso.
Los suplementos de aminoácidos también se pueden proporcionar como complejos de inclusión de CD, con y sin enzimas para facilitar la descomposición de la CD. Esto puede ser especialmente ventajoso, por ejemplo, para aminoácidos de cadena ramificada, como leucina, isoleucina y valina. Por consiguiente, en el presente ejemplo, la leucina y la valina se han formulado en un complejo de inclusión de alfa CD, agradable al paladar, y la isoleucina se ha formulado en un complejo de inclusión de gamma CD agradable al paladar.
Ejemplo 14: Complejos de inclusión de acetaminofén
(ejemplo de referencia)
En un aspecto, este Ejemplo se refiere a la producción de mezclas de complejos de inclusión de CD, en las que antiinflamatorios o sustancias analgésicas forman complejos de inclusión con ciclodextrina para enmascarar el sabor y mejorar la solubilidad como inclusiones independientes. En modalidades alternativas, se pueden incluir otras
sustancias en los compuestos de inclusión. Estas modalidades se pueden formular con y sin una o más enzimas para facilitar la degradación de la CD.
En una modalidad ilustrativa, se incluyó acetaminofén en un complejo de inclusión de alfa ciclodextrina, en una proporción equimolar, mediante el uso del método de amasado. Se incluyó una segunda cantidad en beta ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. Se incluyó una tercera cantidad en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. Luego, cada material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que estas inclusiones eran completamente solubles y enmascaraban bastante bien el sabor desagradable.
En una modalidad adicional, se incluyó N-acetil-cisteína en gamma ciclodextrina, como en el Ejemplo 13 anterior, mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba en gran medida el sabor y olor desagradables habituales.
A continuación, se preparó una mezcla de los polvos secos de acetaminofén/gamma-ciclodextrina y N-acetilcisteína/gamma ciclodextrina. Cuando se mezcló con agua del grifo, proporcionó una dosis terapéutica de acetaminofén y la función hepatoprotectora de la N-acetilcisteína. La combinación de los dos ingredientes, como inclusiones, proporciona un vehículo que libera más fácilmente el acetaminofén debido a la solubilidad mejorada, pero también proporciona una forma de suministro de N-acetilcisteína con un olor y un sabor desagradables dramáticamente menor. Las formulaciones de este tipo pueden, por ejemplo, aumentarse con adiciones menores de compuestos aromatizantes y edulcorantes, por ejemplo, como una forma de dosificación en polvo o incorporarse en otras formas de dosificación estándar como cápsulas o tabletas, incluidas las formas de liberación sostenida, con y sin enzimas para facilitar la degradación de la CD.
Ejemplo 15: Formulaciones hepatoprotectoras (ejemplo de referencia)
Este ejemplo se refiere a la producción de mezclas de complejos de inclusión de CD, en las que las sustancias hepatoprotectoras forman complejos de inclusión con ciclodextrinas, por ejemplo, para enmascarar el sabor y mejorar la solubilidad, como inclusiones independientes o cuando se añaden a otras sustancias que también pueden ser compuestos de inclusión.
En una modalidad ilustrativa, se incluyó N-acetil-cisteína en gamma ciclodextrina, como en el Ejemplo 13, mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba bastante bien el sabor desagradable.
Se incluyó extracto de silimarina (Indena SPA) en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba extremadamente bien el sabor desagradable.
Se incluyó extracto de curcumina (Sabinsa) en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba extremadamente bien el sabor desagradable.
Se incluyó extracto de curcumina (Sabinsa) en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción molar de 1:2. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba extremadamente bien el sabor desagradable.
Se incluyó TetraHidroCurcumina (Sabina) en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba extremadamente bien el sabor desagradable.
Se incluyó TetraHidroCurcumina (Sabina) en gamma ciclodextrina mediante el uso del método de amasado, en una proporción molar de 1:2. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba extremadamente bien el sabor desagradable.
La N-acetilcisteína, por ejemplo con el nombre comercial de Mucomyst, se administra en situaciones de urgencias por sobredosis de acetaminofén, por ejemplo para pacientes con riesgo de hepatotoxicidad de acuerdo con el nomograma de niveles de toxicidad de Rumack-Matthew. La mayor parte de su utilización en situaciones de urgencias se realiza actualmente por vía intravenosa, debido al sabor y olor extremadamente desagradables de la N-acetilcisteína. En consecuencia, una modalidad proporciona una mezcla de N-acetil-cisteína incluida, con o sin una enzima degradante de CD como una amilasa, por ejemplo formulada para la administración con agua o jugo a pacientes como un remedio para la intoxicación por acetaminofén. Alternativamente, tales formulaciones pueden proporcionarse como profiláctico, por ejemplo, junto con el uso diario de acetaminofén o en dosis altas. De manera similar, se pueden proporcionar agentes hepatoprotectores adicionales, que incluyen silimarina, curcuminoides y otros agentes hepatoprotectores
conocidos, que incluyen, entre otros, pomelo, naringina, naringenina, moras, arándanos, flavonoides, catequinas, epicatequinas, antocianidinas, proantocianidinas, resveratrol, cactus. pera, manzanilla, espirulina, propóleo y betaglucanos.
En un aspecto alternativo, el propio acetaminofén puede formularse con un complejo de inclusión de aminoácidos CD, con y sin enzimas para facilitar la degradación de la CD. Por ejemplo, se puede formular una inclusión de N-acetilcisteína en CD, particularmente para su uso como formulación pediátrica, para prevenir el daño hepático. En modalidades alternativas, el acetaminofén puede incluirse, por ejemplo, en la misma CD con la N-actil-cisteína, por ejemplo, con el acetaminofén como inclusión inicial y el aminoácido como inclusión secundaria, o viceversa, en formas alternativas de un complejo de inclusión multicomponente apilado. En modalidades seleccionadas, mediante el uso de gamma ciclodextrina, tanto el acetaminofén como la N-actil-cisteína pueden incluirse dentro de la cavidad CD.
La combinación de dos o más ingredientes, como inclusiones, proporciona un vehículo que entrega los ingredientes más fácilmente debido a la solubilidad mejorada, y proporciona una forma de entrega con mucho menos olor y sabor desagradables que se puede ajustar fácilmente con una pequeña adición de sabor y edulcorante como una forma de dosificación en polvo o incorporada en otras formas de dosificación estándar tales como cápsulas o tabletas, incluidas las formas de liberación sostenida.
Ejemplo 16: Complejos de inclusión apilados (ejemplo de referencia)
Este Ejemplo se refiere a la producción de mezclas de complejos de inclusión de CD, en las que las sustancias forman complejos de inclusión con ciclodextrinas para enmascarar el sabor y mejorar la solubilidad como inclusiones apiladas. En una modalidad ilustrativa, se incluyó N-acetil-cisteína en gamma ciclodextrina, como en el Ejemplo 13, mediante el uso del método de amasado, en una proporción equimolar. Se añadió acetaminofén, en una proporción equimolar, a la inclusión de N-acetilcisteína para formar una inclusión apilada. A continuación, el material se secó y se trituró. Tras la adición de agua del grifo, se encontró que la inclusión era completamente soluble y enmascaraba bastante bien el sabor desagradable. En modalidades seleccionadas, se pueden formular complejos de inclusión apilados para facilitar la inclusión de múltiples compuestos en una sola ciclodextrina, por ejemplo para reducir el volumen de dosificación del producto.
Claims (14)
1. Un vehículo de suministro del complejo de inclusión de ciclodextrina, que comprende:
una alfa ciclodextrina que tiene una cavidad;
una molécula de ácido butírico, o un glicérido de la misma, que se retiene al menos parcialmente como molécula huésped dentro de la cavidad de la ciclodextrina, para formar un complejo de inclusión de ciclodextrina;
un portador farmacéuticamente aceptable para el complejo de inclusión de ciclodextrina, en donde la molécula huésped es retenida de forma estable por la ciclodextrina dentro del portador farmacéuticamente aceptable; y,
una enzima amilasa microbiana que tiene una actividad degradante de ciclodextrina capaz de degradar la ciclodextrina que retiene la molécula huésped, en donde la enzima amilasa microbiana se formula conjuntamente con el complejo de inclusión de ciclodextrina de modo que la actividad degradante de ciclodextrina se activa en el suministro oral del vehículo a un paciente humano para liberar la molécula huésped de la cavidad de ciclodextrina.
2. El vehículo de suministro de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la amilasa es una amilasa bacteriana.
3. El vehículo de suministro de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la ciclodextrina es una ciclodextrina alquilada hidrófoba.
4. El vehículo de suministro de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la ciclodextrina es una ciclodextrina mixta metilada/etilada.
5. El vehículo de suministro de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el vehículo de suministro se formula para la liberación sostenida de la molécula de ácido butírico o el glicérido de la misma.
6. El vehículo de suministro de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además una lipasa.
7. El vehículo de suministro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal.
8. El vehículo de suministro para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el trastorno es colitis, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, inflamación asociada con estoma de ostomía o granulación asociada con estoma de ostomía.
9. Un método para formular un vehículo de suministro de complejo de inclusión de ciclodextrina, que comprende:
proporcionar una alfa ciclodextrina que tiene una cavidad;
proporcionar una molécula de ácido butírico, o un glicérido de la misma, que se retiene al menos parcialmente como molécula huésped dentro de la cavidad de la ciclodextrina, para formar un complejo de inclusión de ciclodextrina;
proporcionar un portador farmacéuticamente aceptable para el complejo de inclusión de ciclodextrina, en donde la molécula huésped es retenida de forma estable por la ciclodextrina dentro del portador farmacéuticamente aceptable; y,
proporcionar una enzima amilasa microbiana que tiene una actividad degradante de ciclodextrina capaz de degradar la ciclodextrina que retiene la molécula huésped, en donde la enzima amilasa microbiana se formula conjuntamente con el complejo de inclusión de ciclodextrina de modo que la actividad degradante de ciclodextrina se activa en el suministro oral del vehículo a un paciente humano para liberar la molécula huésped de la cavidad de ciclodextrina.
10. El método de la reivindicación 9, en donde la amilasa es una amilasa bacteriana.
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en donde la ciclodextrina es una ciclodextrina alquilada hidrófoba.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la ciclodextrina es una ciclodextrina mixta metilada/etilada.
13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde el vehículo de suministro se formula para la liberación sostenida de la molécula de ácido butírico o el glicérido de la misma.
14. El vehículo de suministro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de un trastorno del espectro autista.
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