BR112018016066B1

BR112018016066B1 - Veículo de entrega, uso do veículo de entrega, método para formular um veículo de entrega e uso de um complexo de ciclodextrina

Info

Publication number: BR112018016066B1
Application number: BR112018016066-0A
Authority: BR
Inventors: Al Czap
Original assignee: Czap Research And Development, Llc
Priority date: 2016-02-04
Filing date: 2017-02-03
Publication date: 2024-03-26

Abstract

A invenção fornece veículos de entrega de complexo de inclusão com ciclodextrina, em que o complexo de inclusão com ciclodextrina é fornecido juntamente com a enzima que tem uma atividade de degradação de ciclodextrina com capacidade para digerir a ciclodextrina, de modo que, mediante a entrega do veículo para um alvo, a enzima seja ativada e libere a molécula convidada da cavidade de ciclodextrina. Em aspectos alternativos, esses veículos de entrega de complexo de inclusão com ciclodextrina são, por exemplo, fornecidos na forma de medicamentos, ingredientes de alimento, ingredientes de alimento médico, ingredientes de suplemento nutricional, ingredientes de suplemento dietético, herbicidas, inseticidas, fungicidas, repelentes de animal, feromônios, reguladores de crescimento vegetal, fragrâncias, tecidos ou materiais para embalagem.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção está no campo de construtos bioquímicos para entrega de agentes bioativos, que incluem veículos de entrega compreendidos de moléculas conduzidas como inclusões dentro de ciclodextrinas que são entregues juntamente com enzimas selecionadas que têm atividades de degradação de ciclodextrina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As ciclodextrinas são oligossacarídeos de glicose cíclica não redutora, frequentemente, o produto da degradação catalisada por ciclomaltodextrina glucanotransferase (E.C. 2.4.1.19; CGTase) de amido. As ciclodextrinas podem ter uma variedade de estruturas (consulte Saenger et al., Chem. Rev. 98 (1998) 1.787 a 1.802), que incluem três ciclodextrinas comuns com 6, 7 ou 8 resíduos de D-glucopiranonsila (α-, β-, e y- ciclodextrina respectivamente) ligados em um anel por ligações α-1,4-glicosídicas. O formato frustocônico de ciclodextrinas forma uma cavidade ou lúmen, sendo que as cavidades têm diferentes diâmetros dependendo do número de unidades de glicose. A escala de estruturas de ciclodextrina (CD) selecionada é estabelecida na Tabela 1. As ciclodextrinas maiores, como ciclomaltononaose (δ-CD) e ciclomaltodecaose (ε- CD), também são possíveis, bem como uma variedade de estruturas supramoleculares à base de ciclodextrina (consulte Zhang e Ma, Adv Drug Deliv Rev. Agosto de 2013;65(9):1.215 a 1.233).TABELA 1: ESTRUTURAS DE CICLODEXTRINA

[003] As ciclodextrinas são geralmente anfipáticas, com a borda mais larga do lúmen que exibe os grupos 2- e 3-OH e a borda mais estreita que exibe 6-OH. Esses grupos hidroxila hidrofílicos estão consequentemente no exterior do lúmen, enquanto a superfície interna é geralmente hidrofóbico e revestido com os átomos de oxigênio anoméricos e os átomos de hidrogênio C3-H e C5-H. Em solução aquosa, esse lúmen hidrofóbico pode conter moléculas de água, por exemplo, cerca de 3 (α-CD), 7 (β-CD) ou 9 (Y-CD) fracamente mantidas, mas com baixa entropia e, por conseguinte, moléculas de água relativa e facilmente deslocáveis. Desse modo, de outro modo, as ciclodextrinas hidrofílicas podem se ligar a uma ou mais moléculas adequadamente dimensionadas dentro, ou parcialmente dentro, do lúmen da CD, que forma um complexo ou corpo de inclusão com ciclodextrina. Por exemplo, compostos aromáticos e alifáticos não polares, que incluem fármacos, como fármacos lipofílicos, podem se ligar de modo a aumentar a solubilidade de água de compostos normalmente hidrofóbicos ou minimizar propriedades indesejáveis, como odor ou sabor em certos aditivos de alimento. Por essa razão, as inclusões com ciclodextrina são amplamente usadas nos campos farmacêuticos, alimentícios e de cosméticos (consulte Hedges, Chem. Rev. 98 (1998) 2.035 a 2.044). As ciclodextrinas foram, por exemplo, usadas em uma variedade de preparações de fármaco de liberação sustentada, como para complexos de inclusão de um composto médico com um derivado de ciclodextrina hidrofóbica (Patente no U.S. 4.869.904).

[004] As ciclodextrinas podem ser quimicamente modificadas em uma ampla variedade de maneiras. Por exemplo, para modificar a especificidade de inclusão, as propriedades químicas e físicas da ciclodextrina. Os grupos hidroxila de uma CD podem, por exemplo, ser derivatizados. Por exemplo, duas CDs modificadas foram usadas em vários produtos farmacêuticos: SBE-β-CD ou Captisol, um éter sulfobutílico polianiônico variavelmente substituído de β-CD e HP-β-CD, uma CD modificada comercialmente desenvolvida por Janssen. Os derivados de CD adicionais incluem sugammadex ou Org-25969, em que os grupos 6-hidróxi em Y—CD foram substituídos por ligações de éter de acetato de carboxitio e hidroxibutenil-β-CD. As formas alternativas de ciclodextrina incluem: 2,6-Di-O-metil-β-CD (DIMEB), 2-hidroxilpropil-β- ciclodextrina (HP-β-CD), β-ciclodextrina aleatoriamente metilada (RAMEB), sulfobutil éter β-ciclodextrina (SBE-β-CD) e sulfobutileter—Y—ciclodextrina (SBEYCD) , sal de sódio de beta- ciclodextrina sulfobutilado, sal de sódio de beta-ciclodextrina sulfobutilado, (2—Hidroxipropil)—alfa—ciclodextrina, (2— Hidroxipropil)—beta—ciclodextrina, (2—Hidroxipropil)—gama— ciclodextrina, DIMEB—50 Heptacis(2,6—di—O—metil)—beta— ciclodextrina, TRIMEB Heptacis(2,3,6—tri—O—metil)—beta— ciclodextrina, metil—beta—ciclodextrina, octacis(6—deoxi—6—iodo)-gama-ciclodexrina e octacis(6-deoxi-6-bromo)-gama- ciclodexrina. Embora CDs como esses tenham sido desenvolvidos com perfis toxicológicos e farmacológicos favoráveis, há o potencial em que, após a administração, CDs residuais podem perturbar as propriedades farmacocinéticas de fármacos, que incluem fármacos coadministrados, particularmente após administração parenteral (consulte, Stella e He, Toxicol Pathol Janeiro de 2008, Volume 36 no 130 a 142) .

[005] A preocupação referente ao efeito fisiológico de CDs residuais derivados dos complexos de inclusão com CD terapêuticos se segue a partir da observação de que os CDs, como α-CD e β-CD, são resistentes à digestão de enzima pancreática e salivar e ácido do estômago, e Y-CD é digerida apenas parcialmente por amilases em GIT. É geralmente aceito que apenas quantidades relativamente pequenas de CDs orais são absorvidas, e as CDs absorvidas são entendidas para serem excretadas na urina sem sofrer metabolismo significativo. CDs não absorvidas são entendidas para serem fermentadas por microbiota intestinal.

[006] As ciclodextrinas são variavelmente suscetíveis à digestão enzimática. Por exemplo, Y-CD é relativa e facilmente hidrolisada por α-amilases enquanto α-ciclodextrina é mais fracamente hidrolisada. As terapêuticas com base em CD dependem geralmente da atividade de amilases endógenas para digerir a CD. No entanto, há variabilidade significativa na atividade de amilase entre os pacientes. Por exemplo, os pacientes com insuficiência pancreática, fibrose cística, doença celíaca ou doença de Crohn, podem carecer de quantidades normais de amilase. De modo similar, os pacientes, pacientes particularmente geriátricos, podem ser deficientes na produção de ácido gástrico e, através disso, falham na criação de condições de pH apropriadamente baixo no duodeno para acionar adequadamente a liberação de amilase pancreática. Um efeito similar pode resultar do uso comum crescente de antiácidos, bloqueadores de histamina-2, inibidores de bomba de prótons ou bloqueadores de ácido alternativo.

[007] Uma variedade de enzimas de digestão de ciclodextrina microbiana foi identificada. As enzimas de degradação de CD incluem ciclomaltodextrinase (ou ciclodextrinase ou CDase, EC 3.2.1.54), amilase maltogênica (EC 3.2.1.133), neopululanase (EC 3.2.1.135), que foram relatadas para ter capacidade para hidrolisar CDs e, em alguns casos, substratos adicionais, como pululano e amido. A ciclodextrinase (CDase) catalisa a hidrólise de CDs para formar oligossacarídeos lineares de a-1,4-ligações, e pode consequentemente liberar substâncias dos complexos de inclusão com CD. Uma CDase de Bacillus macerans foi relatada em 1968 e, muitas CDases da bactéria já foram caracterizadas, como enzimas de Bacillus sp., cepa Thermoanaerobacter ethanolicus 39E, Flavobacterium sp. e cepa Klebsiella oxytoca M5a1. Archaea CDases foram caracterizadas a partir de Archaeoglobus fulgidus, Thermococcus sp. B1001, Thermococcus sp. CL1, Thermofilum pendens e Pyrococcus furiosus. A estrutura da CDase de Flavobacterium sp. Foi caracterizada em detalhes (consulte Sun et al., Archaea, Volume 2015 (2015), Artigo ID 397924, que relata a identificação de um gene que codifica uma ciclodextrinase de Thermococcus kodakarensis KOD1 (CDase-Tk)).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[008] A Figura 1 é um gráfico que ilustra o padrão de ciclo de sono de linha de base típico de um indivíduo, com base em 912 ciclos de sono.

[009] A Figura 2 é um gráfico que ilustra o ciclo de sono do indivíduo, após a administração de uma formulação de complexo de inclusão com ciclodextrina de óleo de cânhamo sem amilase, que mostra sono profundo menos significativo que o padrão de sono do indivíduo após a administração da formulação de complexo de inclusão com ciclodextrina de óleo de cânhamo com amilase.

[010] A Figura 3 é um gráfico que ilustra o ciclo de sono do indivíduo, após a administração de uma formulação de complexo de inclusão com ciclodextrina de óleo de cânhamo com amilase, que mostra um padrão de sono dramaticamente mais profundo que o padrão de ciclo de sono de linha de base do indivíduo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011] Os veículos de entrega de complexo de inclusão com ciclodextrina são fornecidos, em que a ciclodextrina tem uma cavidade, com uma molécula biologicamente ativa que é pelo menos parcialmente retida como uma molécula convidada dentro da cavidade, que forma um complexo de inclusão com ciclodextrina. Um carreador biologicamente aceitável pode ser fornecido para o complexo de inclusão com ciclodextrina, de modo que a molécula convidada seja estavelmente retida pela ciclodextrina dentro do carreador biologicamente aceitável. Uma enzima também pode ser fornecida no veículo, que tem uma atividade de degradação de ciclodextrina com capacidade para digerir a ciclodextrina que retém a molécula convidada. A enzima pode ser formulada de modo que a atividade de degradação de ciclodextrina seja ativada na entrega do veículo para um alvo de modo a liberar a molécula convidada da cavidade de ciclodextrina.

[012] Em aspectos alternativos do veículo de entrega, a enzima pode ser coformulada com o complexo de inclusão com ciclodextrina ou a enzima pode ser coembalada no veículo de entrega com o complexo de inclusão com ciclodextrina. Quando a enzima é coembalada, o veículo de entrega pode incluir adicionalmente um carreador bioquimicamente aceitável para a enzima.

[013] O alvo pode, por exemplo, ser um organismo hospedeiro, como um paciente humano, ou o alvo pode ser um ambiente inanimado, como tecido ou material para embalagem.

[014] A enzima pode, por exemplo, ser uma amilase, uma ciclodextrinase, amilase maltogênica ou neopululanase. Uma amilase pode, por exemplo, ser uma amilase salivar de mamífero ou uma amilase pancreática, ou uma amilase de origem fúngica ou bacteriana. Uma ciclodextrinase pode, por exemplo, ser uma ciclodextrinase microbiana.

[015] A ciclodextrina pode, por exemplo, ser um derivado de CD, como uma ciclodextrina alquilada hidrofóbica ou uma ciclodextrina metilada/etilada misturada.

[016] A razão entre ciclodextrina e a molécula convidada pode, por exemplo, ser 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5, embora uma ampla faixa de valores alternativos para esse parâmetro também são possíveis, incluindo razões não inteiras.

[017] A ciclodextrina pode, por exemplo, ser uma ciclodextrina alfa, beta ou gama, embora novamente uma faixa muito ampla de estruturas de CD alternativas possa ser usada.

[018] Nas modalidades selecionadas, a molécula convidada pode, por exemplo, ser um fármaco ou pró-fármaco, como um flavonoide (quercetina), canabinóide ou anti-inflamatório (que inclui acetaminofeno). Nessas circunstâncias, o carreador biologicamente aceitável pode ser vantajosamente um carreador farmaceuticamente aceitável. Os veículos de entrega desse tipo podem, por exemplo, ser formulados para entrega por uma via que é: parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular, intracraniana, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraespinal, intratecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, inalatória, aerossol, tópica, intratumoral, sublingual ou oral. De modo similar, o veículo de entrega pode ser formulado para liberação sustentada do fármaco ou pró-fármaco.

[019] Em aspectos alternativos, o veículo de entrega pode incluir uma molécula convidada que é um herbicida, inseticida, fungicida, repelente de animal, feromônio ou regulador de crescimento vegetal. Em uma alternativa adicional, a molécula convidada pode, por exemplo, ser uma molécula de fragrância.

[020] Dessa maneira, a invenção fornece modalidades alternativas em que os veículos de entrega de CD podem ser usados, como um medicamento, como um ingrediente de alimento, ingrediente de alimento médico, ingrediente de suplemento nutricional, ingrediente de suplemento dietético, uma fragrância, como um tecido ou embalagem, ou em um contexto agrícola, como um herbicida, inseticida, fungicida, repelente de animal, feromônio ou regulador de crescimento vegetal.

[021] Em vários aspectos, os veículos de entrega fornecem consequentemente um complexo de inclusão com CD juntamente com quantidade eficaz de uma enzima que tem atividade de degradação de CD, facilitando, através disso, a liberação da molécula convidada da CD de uma maneira previsível.

[022] Nas modalidades selecionadas, o fármaco ou pró-fármaco no veículo de entrega pode ser um ácido graxo de cadeia curta ou derivado de éster do mesmo, por exemplo, ácido butírico (butanoico), ácido propiônico, ácido acético ou derivados de éster dos mesmos, como um glicerídeo. Em que uma forma de glicerídeo é fornecida, uma lipase pode, por exemplo, ser incluída no veículo de entrega. As formulações desse tipo podem ser usadas para tratar distúrbios gastrointestinais, como colite, diverticulite, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, inflamação associada à estoma de ostomia ou granulação associada à estoma de ostomia.

[023] As moléculas convidadas podem incluir uma variedade de aminoácidos, como L-fenilalanina, N-acetil-cisteína (e L- cisteína), L-metionina, L-isoleucina e L-triptofano. Nas modalidades selecionadas, N-acetil-cisteína pode, por exemplo, ser combinada com acetaminofeno, por exemplo, em uma formulação hepatoprotetora. As moléculas convidadas hepatoprotetoras alternativas podem, por exemplo, ser derivadas dos extratos de Silimarina, Curcumina ou Tetra-HidroCurcumina.

[024] Os métodos são fornecidos para formular um veículo de entrega de complexo de inclusão com ciclodextrina, que compreende: fornecer uma ciclodextrina que tem uma cavidade; fornecer uma molécula biologicamente ativa que é pelo menos parcialmente retida como uma molécula convidada dentro da cavidade da ciclodextrina, que forma um complexo de inclusão com ciclodextrina; fornecer um carreador biologicamente aceitável para o complexo de inclusão com ciclodextrina, em que a molécula convidada é estavelmente retida pela ciclodextrina dentro do carreador biologicamente aceitável; e, opcionalmente, fornecer uma enzima que tem uma atividade de degradação de ciclodextrina com capacidade para digerir a ciclodextrina que retém a molécula convidada, em que a enzima é coformulada com o complexo de inclusão com ciclodextrina de modo que a atividade de degradação de ciclodextrina seja ativada na entrega do veículo para um alvo de modo a liberar a molécula convidada da cavidade de ciclodextrina.

[025] Também são complexos de inclusão com ciclodextrina empilhados de múltiplos componentes, por exemplo que compreende: uma ciclodextrina que tem uma cavidade; um aminoácido que é retido como uma primeira molécula convidada dentro da cavidade da ciclodextrina; e, um lipídeo biologicamente aceitável que é pelo menos parcialmente retido como uma segunda molécula convidada dentro da cavidade da ciclodextrina. Nas modalidades selecionadas, os complexos de inclusão com ciclodextrina empilhados de múltiplos componentes podem, por exemplo, incluir N-acetil-cisteína (pelo menos parcialmente retida como uma primeira molécula convidada dentro da cavidade da ciclodextrina) e acetaminofeno (também pelo menos parcialmente retido como uma segunda molécula convidada dentro da cavidade da ciclodextrina). Nesses complexos de inclusão empilhados, as moléculas convidadas podem estar presentes em qualquer ordem, de modo que, onde a cavidade de CD é frustocônica, isto é, que tem uma abertura de diâmetro maior e uma abertura de diâmetro menor dispostas nas extremidades opostas da cavidade, a primeira molécula convidada possa ser proximal à abertura menor e a segunda molécula convidada possa ser proximal à abertura maior (ou vice-versa).

[026] Os métodos são fornecidos para tratar pacientes que têm distúrbio do espectro do autismo, que envolve a administração de uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão com ciclodextrina de ácido graxo de cadeia curta. De modo similar, os métodos desse tipo podem ser usados para modular a microbioma de um paciente que tem uma doença neurológica. O ácido graxo de cadeia curta pode, por exemplo, ser ácido butírico e, em algumas modalidades, o tratamento também pode incluir administração de ácido acético (opcionalmente como um complexo de inclusão).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[027] Uma ampla variedade de compostos biologicamente ativos pode ser incluída em veículos de entrega da invenção, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas, como: Docetaxel (Publicações de Patente nos US 20140336149, 20130296268); carbamazepina (Publicação de Patente no US 20140080812); Rifampicina (Patente no US 7001893); glicosídeos cardíacos, particularmente digoxina (Patente no US 4555504), progesterone (consulte Zoppetti et al., Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Abril de 2007, Volume 57, Capítulo 1, páginas 283 a 288); Albendazol, Mebendazol, Ricobendazol, Fenoprofeno, Cetoprofeno, Cocaína, Gliclazida, Digitoxina, Compostos macrocíclico (MCCs), Ibuproxam, Procloro-metazina, DY- 9760e, NSC-639829, ETH-615, Piroxicam, Levemopamil HCl, mesilato de ziprasdona, Sulindaco, Mebendazol, Sulindaco, Fenolftaleína, Danazol (consulte Challa et al., 2005, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (2) Artigo 43); itraconazol, nelfinavirmesilato, telmisartana, 5-fluorouracila e outros análogos de nucleosídeo, camptotecina ou flavonoides.

[028] De modo similar, no campo de química agrícola, podem ser fornecidos veículos de entrega que incluem moléculas convidadas que têm uma ampla variedade de atividades, como herbicidas, inseticidas, fungicidas, repelentes, feromônios e reguladores de crescimento.

[029] Os veículos de entrega de ciclodextrina da invenção também podem incluir complexos de inclusão com ciclodextrina com fragrância ou outras moléculas bioativas em um material para embalagem ou tecido ou têxtil (consulte Wang e Chen, 2005, Journal of Industrial Textiles, Volume 34, N° 3, 157 a 166; Publicações de Patente nos U.S.: 20150375521, 20150217896, 20150150256, 20140315780, 20130251926). Por exemplo, a enzima de digestão de ciclodextrina pode ser incorporada no tecido e o complexo de inclusão com ciclodextrina pode ser subsequentemente aplicado ao tecido que contém enzima para formar o veículo de entrega. Adversamente, o complexo de inclusão com CD pode ser incorporado no tecido, e a enzima subsequentemente aplicada ao tecido para formar o veículo de entrega. De modo similar, tanto o complexo de inclusão com CD quanto a enzima podem ser incorporados no tecido durante a fabricação. As enzimas podem, por exemplo, ser incorporadas nos tecidos através de imobilização que envolve montagens com camadas e/ou nanorrevestimentos, com a enzima fixada ao substrato têxtil de modo que retenha a atividade catalítica (análoga, por exemplo, aos processos para funcionalização antibacteriana de lã por imobilização de lisozimas, conforme descrito por Wang et al., 2009, Bioprocess Biosyst Eng 32:633 a 639, e conforme revisado em Advances in Textile Biotechnology, Nierstrasz e Cavaco-Paulo edições, Elsevier, 2010).

[030] Além das CDs e dos derivados de CD, uma variedade de sistemas supramoleculares com base em ciclodextrina são disponíveis para entrega da faixa anterior de moléculas biologicamente ativas (revisadas por Zhang e Ma, Adv Drug Deliv Rev. Agosto de 2013;65(9):1.215 a 1.233). Os aspectos de veículos de entrega à base de ciclodextrina incluem consequentemente modalidades que foram caracterizadas como nanoesponjas à base de ciclodextrina. Esses sistemas podem, por exemplo, ser adaptados no contexto da presente invenção para entrega controlada de moléculas biologicamente ativas, como fármacos.

[031] Nas modalidades selecionadas, a enzima fornecida no veículo pode ser formulada de modo que a atividade de degradação de ciclodextrina seja ativada na entrega do veículo para um alvo de modo a liberar a molécula convidada da cavidade de ciclodextrina. A ativação de enzima pode, por exemplo, ser realizada em um medicamento, por exemplo para entrega oral, em um forma de dosagem seca, como uma cápsula ou comprimido, em que a enzima é misturada por adição, de modo que a enzima não seja ativada até ser ativada por umidificação no trato gastrointestinal de um hospedeiro. De modo similar, uma ampla variedade de matrizes de liberação de tempo e formulações são conhecidas, as quais podem ser adaptadas para uso em veículos de entrega de CD de modo a orquestrar a ativação apropriada da enzima de degradação de CD mediante a entrega para o alvo.

[032] Em vários aspectos, veículos de entrega de CD podem ter a enzima coformulada com o complexo de inclusão com ciclodextrina, por exemplo, conforme discutido acima, ou a enzima pode ser coembalada no veículo de entrega com o complexo de inclusão com ciclodextrina. No caso de coembalagem, o veículo de entrega pode, por exemplo, incluir um carreador bioquimicamente aceitável para a enzima - diferente do carreador para o complexo de inclusão com CD. Por exemplo, os veículos de entrega podem ser dotados de compartimentos separados que contêm o complexo de inclusão com CD e a enzima de degradação de CD, de modo que o veículo de entrega seja constituído de um compartimento de complexo de inclusão com CD conectado a um compartimento de enzima de degradação de CD. Os mecanismos podem ser fornecidos para a liberação combinada do complexo de inclusão com CD e da enzima de degradação de CD dos respectivos compartimentos no veículo de entrega. Por exemplo, podem ser fornecidas as seringas que têm compartimentos diferentes desse tipo que são descarregados por um mecanismo de descarga comum, como um mecanismo que desloca cooperativamente os pistões em cada compartimento de modo a descarregar as alíquotas de complexo de inclusão com CD e enzima de degradação de CD, de modo que a enzima e o complexo possam, então, ser misturados para ativar a liberação enzimática da molécula convidada da CD. Os veículos desse tipo podem, por exemplo, ser usados para distribuir um creme tópica ou outras formulações de superfície ativa. Uma ampla variedade de veículos de entrega desse tipo pode ser adaptada a partir de dispositivos que são conhecidos para distribuir composições de duas partes, como resinas epóxi, medicamentos de duas partes ou formulações dentárias, por exemplo, conforme revelado nas Patentes nos U.S. 4538920, 8100295, 8308340, 8875947, 8499976 e Publicações de Patente Internacional WO2007041266 e WO2000021842.

[033] Há uma ampla variedade de técnicas disponíveis para preparar complexos de inclusão com CD, por exemplo, conforme descrito em Chaudhary & Patel, IJPSR, 2013; Volume 4(1): 68 a 76; Publicação de Patente no US US20090029020; Patente nos US 5.070.081; 5.552.378; e 8.658.692. Uma abordagem comum é conhecida como o método de amassamento, que envolve misturar CDs com água ou um álcool aquoso para fornecer uma pasta. A molécula bioativa pode, então, ser adicionada à pasta e amassada por um tempo específico. A mistura amassada pode, então, ser seca e passada através de peneira se desejado. Outras abordagens conhecidas para preparar inclusões com CD envolvem liofilização, irradiação de micro-onda e uma técnica antissolvente de fluido supercrítico.

[034] Os veículos de entrega de CD da invenção podem ser fornecidos sozinho ou em combinação com outros compostos (por exemplo, moléculas de ácido nucleico, moléculas pequenas, peptídeos ou análogos de peptídeo), na presença de um carreador, como um lipossoma, um adjuvante ou qualquer carreador biológica ou farmaceuticamente aceitável. As modalidades selecionadas incluem medicamentos em uma forma adequada para administração para hospedeiros animais, como mamíferos, por exemplo, humanos. Conforme usado no presente documento “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente” inclui qualquer um ou todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antifúngicos e antibacterianos, agentes retardadores de absorção e isotônicos e similares que são fisiologicamente compatíveis. O carreador pode ser adequado para qualquer forma apropriada de administração, que inclui administração tópica, subcutânea, intradérmica, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, inalatória, intratumoral ou oral. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de dispersão ou soluções injetáveis estéreis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer agente ou meio convencional é incompatível com o composto biologicamente ativo, o uso do mesmo nas composições farmacêuticas da invenção é contemplado. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.

[035] A prática farmacêutica convencional pode ser empregada para fornecer formulações ou composições adequadas para administrar os veículos de entrega aos indivíduos. Qualquer via apropriada de administração pode ser empregada, por exemplo, administração parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular, intracraniana, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraespinal, intratecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, inalatória, aerossol, tópica, intratumoral, sublingual ou oral. As formulações terapêuticas podem estar na forma de suspensões ou soluções líquidas; para administração oral, as formulações podem estar na forma de comprimidos ou cápsulas; para formulações intranasais, na forma de pós, gotas nasais ou aerossóis; e para formulações sublinguais, na forma de gotas, aerossóis ou comprimidos.

[036] As enzimas de digestão ou degradação de ciclodextrina podem, por exemplo, ser formuladas para entrega oral. As formulações de enzima entérica podem, por exemplo, ser fornecidas, como formulações de partícula de submícron preparadas por evaporação de solvente de emulsão (Sharma et al., Pharm Dev Technol. Maio a Junho de 2013;18(3):560 a 569). De modo similar, os veículos de entrega podem ser formulados como hidrogéis (consulte a Publicação de Patente no US 20140094433), ou gomas medicadas (consulte a Publicação de Patente no US 20130022652).

[037] Os métodos bem conhecidos na técnica para produzir formulações são encontrados em, por exemplo, “Remington’s Pharmaceutical Sciences” (20a Edição), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA. As formulações para administração parenteral podem, por exemplo, conter excipientes, água estéril ou solução salina, polialquilenoglicóis, como polietilenoglicol, óleos de origem vegetal ou naftalenos hidrogenados. O polímero de lactídeo biodegradável e biocompatível, copolímero de lactídeo/glicolídeo ou copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno podem ser usados para controlar a liberação dos compostos. Outros sistemas de entrega parenteral potencialmente úteis podem incluir partículas de copolímero de acetato de etileno-vinila, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantável e lipossomos. As formulações para inalação podem conter excipientes, por exemplo, lactose, ou podem ser soluções aquosas que contêm, por exemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato e deoxicolato, ou podem ser soluções oleosa para administração na forma de gotas nasais ou como um gel.

[038] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em qualquer forma que permite que a composição seja administrada para um paciente. Por exemplo, a composição pode estar na forma de um sólido, líquido ou gás (aerossol). As vias típicas de administração incluem, sem limitação, oral, tópica, parenteral, sublingual, retal, vaginal e intranasal. O termo parenteral conforme usado no presente documento inclui injeções subcutâneas, intravenosa, intramuscular, epidural, injeção intrasternal ou técnicas de infusão. A composição farmacêutica da invenção é formulada de modo a permitir que os ingredientes ativos contidos na mesma sejam biodisponíveis mediante administração da composição para um paciente. As composições que serão administradas a um paciente assumem a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido, cápsula ou cápsula em formato de disco pode ser um única unidade de dosagem, e um recipiente do composto na forma de aerossol pode reter uma pluralidade de unidades de dosagem.

[039] Os materiais usados na preparação das composições farmacêuticas devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades usadas. As composições inventivas podem incluir um ou mais compostos (ingredientes ativos) conhecidos para um efeito particularmente desejável. Será evidente àquele de habilidade comum na técnica que a dosagem ideal do ingrediente (ou ingredientes) ativo na composição farmacêutica dependerá de uma variedade de fatores. Os fatores relevantes incluem, sem limitação, o tipo de indivíduo (por exemplo, humano), a forma particular do ingrediente ativo, o modo de administração e a composição empregada.

[040] Em geral, a composição farmacêutica inclui um veículo de entrega da presente invenção conforme descrito no presente documento, na mistura por adição com um ou mais carreadores. O carreador (ou carreadores) pode ser particulado, de modo que as composições estejam, por exemplo, na forma de pó ou comprimido. O carreador (ou carreadores) pode ser líquido, com as composições que são, por exemplo, um xarope oral ou líquido injetável. Além disso, o carreador (ou carreadores) podem ser gasosos, de modo a fornecer uma composição de aerossol útil, por exemplo, na administração inalatória.

[041] Quando destinada para administração oral, a composição está, de preferência, na forma sólida ou líquida, em que as formas semissólidas, semilíquidas, de suspensão e de gel são incluídas dentro das formas consideradas no presente documento como sólido ou líquido.

[042] Como uma composição sólida para administração oral, a composição pode ser formulada em um pó, grânulo, comprimido compactado, pílula, cápsula, cápsula em formato de disco, goma de mascar, wafer, pastilhas ou forma similar. Tal composição sólida irá conter tipicamente uma ou mais diluentes inertes ou carreadores comestíveis. Além disso, um ou mais dentre os seguintes adjuvantes podem estar presentes: ligantes, como xaropes, acácia, sorbitol, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina, e misturas dos mesmos; excipientes, como amido, lactose ou dextrinas, agentes de desintegração, como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes, como estearato de magnésio ou Sterotex; filtros, como lactose, manitóis, amido, fosfato de cálcio, sorbitol, metilcelulose e misturas dos mesmos; lubrificantes, como estearato de magnésio, polímeros de alto peso molecular, como polietilenoglicol, ácidos graxos de alto peso molecular, como ácido esteárico, sílica, agentes umectantes, como lauril sulfato de sódio, deslizantes, como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina, um agente flavorizante, como hortelã, salicilato de metila ou sabor de laranja e um agentes de coloração.

[043] Quando a composição está na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, a mesma pode conter, além dos materiais do tipo acima, um carreador líquido, como polietilenoglicol ou um óleo graxo.

[044] A composição podem estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, suspensão ou emulsão oleosa ou aquosa, ou até mesmo pós secos que podem ser reconstituídos com água e/ou outros meios líquidos antes do uso. O líquido pode ser para administração oral ou para entrega por injeção, como dois exemplos. Quando destinadas para administração oral, as composições preferenciais contêm, além dos presentes compostos, um ou mais dentre um agente adoçante, agente espessante, preservativo (por exemplo, p-hidoxibenzoato de alquila), corante/tintura e intensificador de sabor (flavorizante). Em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais dentre um tensoativo, preservativo (por exemplo, p- hidroxibenzoato de alquila), agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão (por exemplo, sorbitol, glicose ou outros xaropes de açúcar), tampão, estabilizante e agente isotônico podem ser incluídos. O agente emulsificante pode ser selecionado dentre lecitina ou mono-oleato de sorbitol.

[045] As composições farmacêuticas líquidas da invenção, se forem soluções, suspensões ou outra forma similar, podem incluir um ou mais dentre os seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, como água para injeção, solução salina, solução salina preferencialmente fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem servir como o solvente ou meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes; agentes antibacterianos, como álcool benzílico ou parabeno de metila; antioxidantes, como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etilenodiaminotetracético; tampões, como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser envolvida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feito de vidro ou plástico. A solução salina é um adjuvante preferencial. Uma composição farmacêutica injetável é, de preferência, estéril.

[046] A composição farmacêutica pode ser destinada para administração tópica, no caso em que o carreador pode compreender adequadamente uma solução, emulsão, pomada, creme ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dentre os seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes como água e álcool e emulsificantes e estabilizantes. Os agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se destinado para administração transdérmica, a composição pode incluir um emplastro transdérmico ou dispositivo de iontoforese. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto biologicamente ativo de cerca de 0,1 a cerca de 25% em p/v (peso por volume de unidade).

[047] A composição pode ser destinada para administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório que se fundirá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa, como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietilenoglicol. As ceras com baixo ponto de fusão são preferenciais para a preparação de um supositório, em que as misturas de glicerídeos de ácido graxo e/ou manteiga de cacau são ceras adequadas. As ceras podem ser fundidas e o composto de aminociclo-hexil éter é dispersado homogeneamente nas mesmas por agitação. A mistura homogênea fundida é, então, vertida em moldes dimensionados convenientes, permitida resfriar e, através disso, solidificar.

[048] A composição pode incluir vários materiais que modificam a forma física de uma unidades de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam um carcaça de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam a carcaça de revestimento são tipicamente inertes, e podem ser selecionados dentre, por exemplo, açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entérico. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser revestido em uma cápsula de gelatina ou cápsula em formato de disco.

[049] A composição farmacêutica da presente invenção pode consistir em unidades de dosagem gasosa, por exemplo, as mesmas podem estar na forma de um aerossol. O termo aerossol é usado para denotar uma variedade de sistemas que variam daqueles de natureza coloidal para sistemas que consistem em embalagem pressurizada. A entrega pode ser por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que distribui os ingredientes ativos. Os aerossóis de compostos da invenção podem ser entregues em sistemas de fase única, bifásicos ou trifásicos a fim de entregar o ingrediente (ou ingredientes) ativo. A entrega do aerossol inclui o recipiente, ativadores, válvulas, sub-recipientes necessários e similares, que juntos podem formar um kit.

[050] Os compostos biologicamente ativos podem estar na forma da base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, como o cloridrato, sulfato, fosfato, citrato, fumarato, metanossulfonato, acetato, tartrato, maleato, lactato, mandelato, salicilato, succinato e outros sais conhecidos na técnica. O sal apropriado seria escolhido para melhorar a biodisponibilidade ou estabilidade do composto para o modo apropriado de emprego (por exemplo, vias orais ou parenterais de administração).

[051] Uma composição destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada por combinação do veículo de entrega da presente invenção com água e, de preferência, agentes tampão, de modo a formar uma solução. A água é, de preferência, água livre de pirógeno estéril. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma suspensão ou solução homogênea. Os tensoativos são compostos que interagem de modo não covalente com o composto aminociclo-hexil éter de modo a facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto aminociclo-hexil éter no sistema de entrega aquosa. Os tensoativos são desejavelmente presentes em composições aquosas da invenção devido ao fato de que os compostos aminociclo-hexil éter de acordo com a presente invenção podem ser hidrofóbicos. Outros carreadores para injeção incluem, sem limitação, oleato de etila livre de peróxido estéril, álcoois desidratados, propilenoglicol, bem como misturas dos mesmos.

[052] Os adjuvantes farmacêuticos adequados para as soluções de injeção incluem agentes estabilizantes, agentes de solubilização, tampões e reguladores de viscosidade. Os exemplos desses adjuvantes incluem etanol, ácido etilenodiaminotetra- acético (EDTA), tampões de tartarato, tampões de citrato e reguladores de viscosidade de óxido de polietileno de alto peso molecular. Essas formulações farmacêuticas podem ser injetadas por via intramuscular, epidural, intraperitoneal ou intravenosa.

[053] A presente invenção também fornece kits que contêm uma composição farmacêutica que inclui um ou mais veículos de entrega. O kit também inclui instruções para o uso do farmacêutico. De preferência, uma embalagem comercial conterá uma ou mais doses de unidade da composição farmacêutica. Por exemplo, tal dose de unidade pode ser uma quantidade suficiente para a preparação de uma injeção intravenosa. Será evidente àquele de habilidade comum na técnica que os compostos que são sensíveis à luz e/ou ar podem exigir embalagem e/ou formulações especiais. Por exemplo, pode ser usada a embalagem que é opaca à luz e/ou vedada do contato com ar ambiente e/ou formulada com revestimentos ou excipientes adequados.

[054] Uma “quantidade eficaz” de um veículo de entrega de complexo de inclusão com CD de acordo com a invenção inclui um quantidade terapeuticamente eficaz ou um quantidade profilaticamente eficaz. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessário, para alcançar o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um veículo de entrega pode variar de acordo com fatores, como o estado doentio, idade, sexo e peso do indivíduo e a capacidade do composto provocar uma resposta desejada no indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ótima. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também pode ser uma em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do veículo de entrega ou composto ativo são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma “quantidade profilaticamente eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessário, para alcançar o resultado profilático desejado. Tipicamente, uma dose profilática é usada em indivíduos antes ou em uma estágio anterior da doença, de modo que uma quantidade profilaticamente eficaz possa ser menor que uma quantidade terapeuticamente eficaz. Para qualquer indivíduo particular, a temporização e dose de tratamentos podem ser ajustados ao longo do tempo (por exemplo, temporização pode ser por dia, qualquer outro dia, por semana, por mês) de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições.

[055] Nas modalidades selecionadas, a presente invenção fornece uma composição ou medicamento que inclui uma ou mais moléculas biologicamente ativas, selecionadas dentre compostos biologicamente ativos ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável, éster, amido, complexo, quelato, estereoisômero, mistura enantiomérica, isômero geométrico, forma amorfa ou cristalina, metabólito, precursor metabólico ou pró-fármaco dos mesmos, que incluem isômeros geométricos, diastereoméricos e enantioméricos isolados dos mesmos, e misturas dos mesmos, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente e fornece adicionalmente um método para o fabrico de tal composição ou medicamento.

[056] Embora várias modalidades da invenção sejam reveladas no presente documento, muitas adaptações e modificações podem ser feitas dentro do escopo da invenção de acordo com o conhecimento geral comum daquele versado nesta técnica. Tais modificações incluem a substituição de equivalentes conhecidos para qualquer aspecto da invenção a fim de alcançar o mesmo resultado substancialmente da mesma maneira. As faixas numéricas são inclusivas dos números que definem a faixa. A palavra “que compreende” é usada no presente documento como uma termo não limitado, substancialmente equivalente à frase “que inclui, porém sem limitação”, e a palavra “compreende” tem um significado correspondente. Conforme usado no presente documento, as formas singulares “um”, “uma” “a” e “o” incluem referências plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a “uma coisa” inclui mais que uma tal coisa.

[057] A citação das referências no presente documento não é uma admissão de que tais referências são da técnica anterior à presente invenção. Qualquer documento (ou documentos) prioritário e todas as publicações, que incluem, porém sem limitação, patentes e pedidos de patente, citados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento a título de referência. Todos os documentos citados ou referenciados no presente documento citaram documentos, juntamente com quaisquer instruções do fabricante, descrições, especificações de produto e folhas de produto para quaisquer produtos mencionados no presente documento ou em qualquer documento incorporado a título de referência ao presente documento, são incorporados ao presente documento a título de referência, e podem ser empregados na prática da invenção. Mais especificamente, todos os documentos referenciados são incorporados a referência à mesma extensão como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada a título de referência ao presente documento e como se completamente estabelecido no presente documento. A invenção inclui todas as modalidades e variações substancialmente conforme anteriormente descrito e com a referência aos exemplos e aos desenhos.

[058] Em algumas modalidades, a invenção exclui as etapas que envolvem tratamento médico ou cirúrgico.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: EXTRATO DE SERENOA E PRUNUS

[059] Um complexo de inclusão foi feito de gama ciclodextrina (GCD, Wacker Chemi, Alemanha) com extrato de semente purificado de Serenoa repens (Indena, Itália) e extrato de casca de Prunus africana (Indena, França) em uma razão 2:1 respectivamente, utilizando o método de amassamento. O extrato de Serenoa é rico em ácidos graxos e fitoesteróis. Os extratos de Serenoa podem, por exemplo, incluir triglicerídeos e/ou ácidos graxos livres como: ácido oleico; ácido láurico; ácido caprílico; ácido cáprico; ácido tridecanoico; ácido mirístico; ácido pentadecanoico; ácido palmítico; ácido palmitoleico; ácido heptadecanoico; ácido esteárico; ácido vaccênico; ácido linoleico; ácido linolênico; ácido araquídico; ácido gondoico; ácido beênico; ácido lignocérico. Os fitoesteróis em extratos de Serenoa podem, por exemplo, incluir: campesterol, β-sitosterol; e estigmasterol. De modo similar, o extrato de Prunus inclui uma ampla variedade de tais compostos, que podem, por exemplo, incluir: N-butilbenzenossulfonamida, ácido atrárico, β- sitosterol, β-sitostenona, e ácidos graxos, como ácidos linoleico, palmítico, oleico, esteárico, linolênico, láurico e mirístico, docosanol, ácido beênico, ácido ursólico, ácido lignocérico, ácido ferúlico e friedelina.

[060] O óleo de extrato de Serenoa é de cor âmbar enquanto o extrato de Prunus se assemelha a “esferas de alcatrão” que compreendem um extrato endurecido quase preto que pode ser amassado pela mão. Ambos os extratos têm um odor quase agradável de frutas profundas, que desaparece quase completamente quando incluído no complexo de inclusão com ciclodextrina.

[061] Após a secagem e trituração, as amostras do complexo de inclusão foram testados para suscetibilidade para liberação enzimática dos extratos de ervas. Nesse ensaio, 1 grama do complexo de inclusão foi misturado em 20 ml de água destilada no Vaso 1 e uma quantidade igual de 1 grama de complexo de inclusão e 20 ml de água destilada, juntamente com 20 mg de pó de amilase não diluída (Enzyme Development Corporation, Nova York, EUA) foram misturados no Vaso 2. Ambos os vasos foram aquecidos a 37 °C com agitação a cada 5 minutos.

[062] No ponto de 20 minutos do ensaio, a alteração de cor começou a se tornar evidente no Vaso 2 e foi bastante proeminente no ponto de 30 minutos. Ao contrário, no Vaso 1, sem a adição da enzima, uma cor esbranquiçada foi mantida (consistente ao longo de mais 5 horas). O conteúdo do Vaso 2 se torna marcadamente mais escuro à medida que a amilase digere o complexo de inclusão com GCD. Após 30 minutos, o Vaso 2 revela alguma cor nativa dos extratos visto que o envelope de proteção da GCD foi quebrado pela enzima, permitindo que os ingredientes brutos se tornem novamente visíveis. Além disso, após 30 minutos, no Vaso 2, mas não no Vaso 1, o odor dos dois ingredientes se torna novamente evidente. Em 30 minutos, não houve separação de ingredientes no Vaso 1, conforme evidenciado pela ausência de qualquer presença de lipídio, sendo que os conteúdos do vaso permanecem como manchas do complexo de inclusão. No entanto, no Vaso 2 em 30 minutos, a quebra do complexo de inclusão foi evidente não apenas no corpo da solução, mas por um anel de extratos de Serenoa e Prunus que, como substâncias de lipídio, criam uma camada oleosa em torno do vaso - com gotículas dos óleos visíveis na superfície de cerâmica branca do Vaso 2.

[063] Esse exemplo ilustra a liberação eficaz de ácidos graxos e fitoesteróis dos extratos vegetais formulados como complexos de inclusão com CD. Essa modalidade é consequentemente exemplificativa de complexos de inclusão que compreendem um ou mais ácidos graxos e/ou fitoesteróis como: ácido oleico; ácido láurico; ácido caprílico; ácido cáprico; ácido tridecanoico; ácido mirístico; ácido pentadecanoico; ácido palmítico; ácido palmitoleico; ácido heptadecanoico; ácido esteárico; ácido vaccênico; ácido linoleico; ácido linolênico; ácido araquídico; ácido gondoico; ácido beênico; ácido lignocérico; campesterol, β-sitosterol; estigmasterol; N-butilbenzenossulfonamida, ácido atrárico, β-sitostenona, docosanol, ácido beênico, ácido ursólico, ácido lignocérico, ácido ferúlico e friedelina.

EXEMPLO 2: ÁCIDO BUTÍRICO

[064] Um complexo de inclusão foi feito de alfa ciclodextrina (ACD, Wacker Chemi, Alemanha) com ácido butírico (Vigon, EUA), que utiliza o método de amassamento. O ácido butírico é um ácido graxo (também conhecido como ácido butanoico), que a temperatura ambiente é um óleo claro e leve que tem um odor desagradável e um pouco rançoso que desaparece quase completamente quando incluído em um complexo de inclusão com ciclodextrina. O odor de ácido butírico pode ser detectado pelo nariz humano em concentrações acima de 10 ppm, e pode irritar a pele, os olhos e o sistema respiratório.

[065] Após a secagem e a trituração, as amostras do complexo de inclusão foram testadas para suscetibilidade para liberação enzimática de ácido butírico. Nesse ensaio, 1 grama do complexo de inclusão foi misturado em 20 ml de água destilada no Vaso 1 e uma quantidade igual de 1 grama de complexo de inclusão e 20 ml de água destilada, juntamente com 20 mg de pó de amilase não diluída (Enzyme Development Corporation, Nova York, EUA) foram misturados no Vaso 2. Ambos os vasos foram aquecidos a 37 °C com agitação a cada 5 minutos.

[066] No ponto de 25 minutos de ácido butírico, o odor começou a se tornar evidente no Vaso 2, e se tornou ainda mais proeminente no ponto de 35 minutos. Ao contrário, o Vaso 1, sem a adição da enzima, manteve o mesmo odor fraco sem o aumento por mais 5 horas.

EXEMPLO 3: EXTRATO DE ÓLEO DE CÂNHAMO.

[067] Um complexo de inclusão foi feito de gama ciclodextrina (GCD, Wacker Chemi, Alemanha) com extrato de óleo de cânhamo purificado (CV Sciences, EUA), que utiliza o método de amassamento. O óleo de cânhamo contém tipicamente uma variedade de ácidos graxos, fitoesteróis e ingredientes fisiologicamente ativos, como: ácido linoleico, a-ácido linolênico, ácido oleico, β-sitosterol, campesterol, fitol, cicloartenol, Y—tocoferol e canabidiol, bem como uma pequena porcentagem de substâncias similares a terpeno, rotuladas para referência no presente documento, “óleos Essenciais de Cânhamo” conforme discutido abaixo.

[068] Após a secagem e a trituração, as amostras do complexo de inclusão foram testadas para suscetibilidade para liberação enzimática in vivo do extrato de óleo de cânhamo. Nesse ensaio, 390 mg do complexo de inclusão foram encapsulados em cápsulas de tamanho 0. Um segundo conjunto de cápsulas foi preparado, contendo 390 mg do complexo de inclusão juntamente com 10 mg de pó de amilase não diluído (Enzyme Development Corporation, Nova York).

[069] Um indivíduo do sexo masculino com 43 anos de idade, em boa saúde, com 912 noites de registro de ciclo de sono, recebeu 2 cápsulas de cada preparação em dias diferentes 30 minutos antes do mesmo dormir às 23 horas, bem depois de sua refeição noturna, sem comida para induzir a amilase salivar.

[070] A Figura 1 mostra o padrão de sono típico do indivíduo com duração e nível de sono profundo. A Figura 2 mostra o padrão de sono após tomar o complexo de inclusão sem qualquer adição de amilase, que ilustra um padrão de sono que mostra sono levemente mais profundo que a linha de base típica, sendo que o indivíduo relata um sono médio em sua classificação. A Figura 3 demonstra dramaticamente o que o indivíduo descreveu como “seu sono mais repousante em anos”. Exceto pela vontade de usar brevemente o banheiro, com um rápido retorno ao sono, todo o padrão de sono alcança uma profundidade de sono anteriormente não alcançada e tempo de sono profundo.

[071] Esse Exemplo ilustra a liberação in vivo de ingredientes fisiologicamente ativos de um complexo de inclusão que utiliza uma amilase adicionada à formação de complexo de inclusão. Um aspecto desse Exemplo é a independência da formulação de qualquer confiança na amilase salivar ou digestiva para liberar os ingredientes ativos.

[072] Em modalidades exemplificativas, formulações alternativas podem incluir uma variedade de moléculas biologicamente ativas derivadas das plantas de cânhamo ou cannabis, por exemplo, complexos de inclusão com ciclodextrina de vários canabinóides, como canabigerol (CBG), canabicromeno (CBC), tetra-hidrocanabivarina (THCV), tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e canabinol (CBN).

EXEMPLO 4: GLAUCOMA

[073] O indivíduo nesse Exemplo é um Médico da Califórnia com experiência que utiliza marijuana para fins médicos desde de 1996. O indivíduo autoadministrou cápsulas preparadas conforme descrito no Exemplo 3, contendo 390 mg do óleo de cânhamo complexo de inclusão com 10 mg de pó de amilase. Após vários dias de uso sequencial, o indivíduo teve uma melhoria perceptível nesse glaucoma, sendo que esses resultados do uso do complexo de inclusão foram melhores que qualquer combinação de produto padronizado ou canabidiol isolado que o indivíduo utilizou no passado.

EXEMPLO 5: COMPLEXOS DE INCLUSÃO ESTRATIFICADA

[074] Esse Exemplo se refere à produção de misturas de complexo de inclusão com CD, em que uma pluralidade de moléculas convidadas alternativas formam complexos de inclusão com uma pluralidade de ciclodextrinas alternativas, sendo que cada uma das moléculas convidadas correspondidas em tamanho e/ou afinidade a uma ciclodextrina correspondente tem uma cavidade dimensionada ou adaptada para reter estavelmente a molécula convidada. Dessa maneira, uma mistura de complexo de moléculas distintas, por exemplo, biologicamente ativas e diferentemente dimensionadas pode ser formulada como uma mistura de complexo de inclusão estratificada.

[075] Em uma modalidade exemplificativa, o Óleo Essencial de Cânhamo, (consulte a Tabela 2 para razão em porcentagem) foi sequencialmente formulado com alfa e beta ciclodextrinas. Uma amostra de, Óleo Essencial de Cânhamo, foi, em primeiro lugar, adicionada a uma pasta aquosa de alfa ciclodextrina e água, com amassamento ao longo do tempo para formar complexos de inclusão de moléculas convidadas dimensionadas para se encaixarem dentro da cavidade de alfa ciclodextrina. A seguir, uma ciclodextrina que tem uma cavidade maior, beta ciclodextrina, foi adicionada ao longo do tempo com água e amassamento adicionais para concluir a mistura de complexo de inclusão estratificada de tamanho pela formação de complexos de inclusão de moléculas convidadas muito grandes para se encaixarem dentro da cavidade de alfa ciclodextrinas. Em primeiro lugar, pela formação dos complexos de inclusão com uma ciclodextrina que tem uma cavidade menor e, então, formação dos complexos de inclusão com uma ciclodextrina que tem uma cavidade maior, esse processo fornece uma mistura de complexo de inclusão em que as moléculas convidadas são alojadas na ciclodextrina com a qual formam o complexo de inclusão mais estável, evitando a captura subideal de pequenas moléculas pela CD maior. Esse processo pode ser iterativo, com uma sucessão de CDs diferentemente modificadas ou mais largas usadas para formar complexos de inclusão estratificados complexa em que as moléculas convidadas são sucessivamente retidas em ciclodextrinas química ou estericamente correspondidas. TABELA 2: ANÁLISE DE ÓLEO ESSENCIAL DE CÂNHAMO

[076] As misturas sintéticas de complexos de inclusão estratificados podem ser formulada de modo a fornecer uma razão alterada de moléculas biologicamente ativas em comparação a uma mistura inicial a partir da qual os complexos de inclusão são feitos. Para tomar a modalidade exemplificativa descrita acima, os complexos de inclusão com alfa ciclodextrina de uma série de amostras, Óleo Essencial de Cânhamo, podem ser agrupados e, então, a essa formulação de alfa ciclodextrina agrupada uma única alíquota de complexo de inclusão com beta ciclodextrina pode ser adicionada, para fornecer uma formulação que é enriquecida em moléculas biologicamente ativas menores, na forma de complexos de inclusão, em comparação à composição do Óleo Essencial de Cânhamo original. Alternativamente, conforme descrito acima, a mistura sintética de complexos de inclusão estratificados pode ser produzida de modo a recaptular a abundância relativa de moléculas biologicamente ativas em um material de partida selecionado. Na modalidade exemplificativa, isso foi alcançado usando uma razão 4:1 entre alfa ciclodextrina e beta ciclodextrina, que reflete o fato de que aproximadamente 80% da amostra, Óleo Essencial de Cânhamo, foi constituída por moléculas biologicamente ativas dimensionadas para se encaixarem dentro da alfa ciclodextrina, com maior parte dos 20% restantes dimensionada para se encaixar dentro dos complexos de inclusão com beta ciclodextrina.

[077] Em modalidades exemplificativas, são fornecidas misturas sintéticas de complexos de inclusão estratificados que contêm razões ajustadas de canabinóides e terpenos, por exemplo, derivados de extratos ou amostras de Cannabis ou cânhamo. Essas misturas podem conter complexos de inclusão de vários canabinóides, como canabigerol (CBG), canabicromeno (CBC), tetra-hidrocanabivarina (THCV), tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e canabinol (CBN). Terpenos (isoprenoides) nessas misturas podem, por exemplo, incluir: um-pineno, ocimeno, cariofileno (β-cariofileno), canfeno, cânfora, eucatiptol, humuleno (α-humuleno), mirceno, g-terpineno, cis-nerolidol, careno, terpinoleno, terpineol, trans-nerolidol, cimeno (p- cimeno), linalool, felandreno, guaiol, limoneno, iso-pulegol, carióxido, a-terpineno, geraniol, valenceno, fencol, borneol (isoborneol), fitol, sabineno, mentol, cedreno, nerolidol, isopulegol, acetato de geranila, pulegono e bisabolol.

[078] Os complexos de inclusão estratificados podem ser formulados para entrega com uma ou mais enzimas que têm atividades de degradação de ciclodextrina com capacidade para digerir as ciclodextrinas que retêm as moléculas convidadas. Nas modalidades selecionadas, podem, por exemplo, ser selecionadas enzimas que têm atividade preferencial ou exclusiva em um subconjunto das ciclodextrinas encontradas na mistura. Dessa maneira, o veículo de entrega de complexo de inclusão com ciclodextrina estratificado pode ser adaptado de modo que hajam duas ou mais enzimas distintas, e as enzimas distintas sejam formulada para ter atividades de degradação de ciclodextrina distintas que são ativadas na entrega do veículo para dois ou mais alvos distintos, por exemplo, duas porções distintas do trato gastrointestinal.

EXEMPLO 6: COMPLEXOS DE INCLUSÃO DE ÁCIDO GRAXO DE CADEIA CURTA

[079] Esse Exemplo se refere a fármacos, suplementos dietéticos, alimentos ou preparações de alimento médico que compreendem um complexo de inclusão de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) individuais ou combinados, com uma ciclodextrina hidrofóbica ou hidrofílica (que inclui alfa, beta ou gama CDs, e CDs modificadas como CDs etiladas). O SCFA pode estar presente na forma de um éster, como um glicerídeo (mono, di ou triglicerídeo), um sal ou um outro derivado farmaceuticamente aceitável. O complexo de inclusão de SCFA pode ser fornecido em uma forma de dosagem com uma enzima que tem uma atividade de degradação de ciclodextrina com capacidade para digerir a CD que retém a molécula convidada de SCFA, como uma alfa, beta ou gama amilase (ou amilases). De modo similar, uma lipase pode ser adicionada à formulação para liberar SCFAs dos lipídios, por exemplo, para atuar em um éster do SCFA como um glicerídeo. Essas formulações podem ser preparadas como uma dosagem de liberação imediata ou forma de alimento, ou uma dosagem de liberação sustentada ou forma de alimento. Nas formas de dosagem de liberação sustentada, a dissolução e a liberação de um ou mais dentre os componentes podem ser sustentadas ou retardadas em uma taxa controlada, que inclui o ingrediente médico de SCFA, a CD e/ou a amilase. Por exemplo, a amilase, com ou sem o composto de inclusão com CD, pode ser formulada na forma de microesferas ou grânulos revestidos em uma ampla faixa de revestimentos de liberação sustentada ou formas de resina. De modo similar, particularmente se uma lipase estiver incluída na formulação, um glicerídeo, como uma triglicerídeo, pode ser fornecido em uma matriz, por exemplo, seco por aspersão em um matriz de celulose, por exemplo, na mistura por adição com a lipase. Essas formulações podem, por exemplo, ser adaptadas para controlar ou manter a concentração de sangue de um composto médico ou um metabólito do mesmo, como o SCFA, em um nível eficaz por um período de tempo mais longo que seria o caso na ausência do carreador de liberação sustentada.

[080] Um aspecto dessas formulações é o uso de uma forma de dosagem que fornece o SCFA ao intestino grosso e delgado de um indivíduo, como um humano ou mamífero. As formulações podem, por exemplo, ser usadas para propósitos terapêuticos ou adjuntivos no tratamento de um distúrbio gastrointestinal, como colite, diverticulite, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal ou síndrome do intestino irritável (IBS). Em uma outra aspecto, essas formulações podem ser usadas para fornecer tratamentos terapêuticos ou profiláticos de doenças neoplásicas do trato gastrointestinal, como câncer de cólon. Em um aspecto adicional, essas formulações podem ser usadas para fornecer tratamentos profiláticos ou terapêuticos de sensibilidade de insulina em diabéticos. Em um aspecto adicional, essas formulações podem ser usadas para fornecer tratamentos profiláticos ou terapêuticos que aprimoram a atividade termogênica com perda de peso subsequente.

[081] Nas modalidades selecionadas, essas formulações fornecem uma preparação de fármaco, que compreende um complexo de inclusão composto de pelo menos u SCFA, como o ingrediente ativo, com capacidade para ser complexado como um composto de inclusão com pelo menos uma ciclodextrina hidrofóbica. Em modalidades particular, o SCFA pode, por exemplo, ser um ou mais dentre ácido butírico (butanoico), ácido propiônico ou ácido acético. Múltiplos SCFAs podem, por exemplo, ser fornecidos em razões de seleção, por exemplo de 9:1 a 1:9. Os SCFAs de seleção podem, por exemplo, ser formulados em uma formulação otimizada, por exemplo que compreende 75 a 95% de ácido butírico, 1 a 20% de ácido propiônico e 1 a 10% de ácido acético, por exemplo aproximadamente 85% de ácido butírico, 10% de ácido propiônico e 5% de ácido acético.

EXEMPLO 7: TERAPIA GASTROINTESTINAL COM FORMULAÇÃO DE ÁCIDO BUTÍRICO

[082] Esse Exemplo se refere ao tratamento de disfunção gastrointestinal generalizada. Um indivíduo do sexo feminino de 48 anos de idade com sintomas de longa data e ativos de disfunção gastrointestinal clinicamente diversa recebeu cápsulas de 30 miligramas de um complexo de inclusão de ácido butírico, preparado conforme descrito no Exemplo 2, 4 cápsulas duas vezes ao dia. Três semanas após iniciar o tratamento, seu médico relatou evidência clinicamente relevante de eficácia terapêutica, e que, para a primeira vez em 4 anos, a paciente exibiu o que seria caracterizado como função de GI normal.

EXEMPLO 8: TERAPIA GASTROINTESTINAL COM FORMULAÇÃO DE SCFA

[083] Esse Exemplo ilustra o tratamento de sintomas gastrointestinais específicos com uma formulação que compreende uma mistura de SCFAs. O indivíduo apresentado como uma indivíduo do sexo masculino de 65 anos de idade com diarreia líquida intermitente, com estimulação sintomática previsível após o café da manhã (especialmente com frutas cítricas pela manhã), ou após ingerir uma refeição rica a noite. O tratamento foi iniciado com uma modificação de complexo de inclusão de SCFA, com cápsulas que compreendem ácido butírico (27 miligramas), ácido propiônico (2,5 miligramas) e ácido acético (2,5 miligramas) em um complexo de inclusão com alfa ciclodextrina. O regime de tratamento inicial foi 4 cápsulas, 3 vezes ao dia. Isso foi posteriormente diminuído para duas vezes ao dia. Em 24 horas da primeira dosagem, a diarreia líquida cessou, e não se repetiu durante todo o período de tratamento de 5 semanas. Durante o tratamento, o paciente relatou que as fezes ficaram completamente consistentes, e o volume de descarga fecal diminuiu drasticamente. O paciente também teve capacidade para descontinuar o que havia sido um tratamento antiácido regular após as refeições e antes da hora de dormir, e relatou tolerância aprimorada de entrada de álcool moderada.

EXEMPLO 9: TERAPIA DE IBD COM FORMULAÇÃO DE ÁCIDO BUTÍRICO

[084] Esse Exemplo ilustra o alívio de sintomas de doença crônica do intestino irritável (IBD). O paciente apresentado como um indivíduo do sexo feminino de 52 anos de idade com IBD crônica de 30 anos, que se submete ao tratamento sintomático com loperamida em 2 a 4 doses diárias. O tratamento foi iniciado com a formulação de ácido butírico do Exemplo 2, 3 cápsulas 2 vezes ao dia começando durante um surto de IBD sem tratamento concomitante com loperamida durante 7 dias de tratamento com a formulação de complexo de inclusão de ácido butírico. Em 48 horas, toda a diarreia cessou. O paciente também relatou supressão de apetite após 7 dias de tratamento. Esse Exemplo consequentemente demonstra eficácia terapêutica no tratamento de IBD, bem como o uso de uma formulação de complexo de inclusão de SCFA como um supressor de apetite.

EXEMPLO 10: INFLAMAÇÃO DE OSTOMIA

[085] Esse exemplo ilustra o tratamento de sintomas associados a uma ostomia, que incluem inflamação e granulação. Esse é uma histórico de caso de um médico com um histórico de três anos de inflamação recorrente de ostomia e infecção. Antes do tratamento com uma formulação de CD de butirato, o histórico clínico do paciente foi da seguinte forma: • Colectomia em 1971 para Colite ulcerativa; • Exposição contínua e desconhecida a Stachybotrys Novembro de 2012 - Janeiro de 2014; • Disfunção de sistema imunológico secundária à exposição de Stachybotrys; • de 01/13 a 06/15, crises recorrentes de bolsite e uma fístula enterocutânea, nenhuma das quais respondeu a doses múltiplas de ciprofloxacina e metronidazol; 5 laparotomias nesse tempo, para mitigar os danos; finalmente derrubar um reservatório intestinal substituído por uma Ileostomia de Brooke padrão; • Duas cirurgias para desbridar e, finalmente, mover a ileostomia devido à ferida da pele que não cicatriza; • Tecido de granulação persistente em torno do estoma não respondeu a duas injeções de esteroides administradas em conjunto com o creme de tacrolimus.

[086] O tratamento foi iniciado com uma formulação de ácido butírico oral preparada de acordo com o Exemplo 2, 8 cápsulas duas vezes por dia. As cápsulas tinham 30 miligramas de ácido butírico líquido em uma formulação de CD de libertação sustentada com enzima amilase. A cura da inflamação foi progressiva à beira da resolução quando o tratamento cessou. Em 1 semana da cessação de terapia de CD de butirato, a lesão começou a quebrar e a crescer novamente. A lesão piorou por um total de 2 semanas. Após o reinício do tratamento de CD de ácido butírico, começou a cicatrizar novamente

EXEMPLO 11: MIELOFIBROSE

[087] Esse exemplo ilustra o tratamento de sintomas associados a mielofibrose. Um paciente que sofre de mielofibrose foi tratado com uma formulação de CD de quercetina. A formulação foi preparada a partir de um pó de quercetina (Glanbia Nutritionals) formado como um complexo de inclusão com gama ciclodextrina, seco e misturado com pó de amilase. No início do tratamento de CD de quercetina, o paciente necessitava de transfusões de sangue aproximadamente a cada 10 dias. Após o início do tratamento de CD de quercetina, o paciente teve capacidade para passar 20 dias entre as transfusões. O médico supervisor, cuja prática utiliza a quercetina desde 1984, afirma que o paciente não obteve esse resultado após um regime de suplementação padrão de quercetina.

[088] Este exemplo ilustra que os veículos de entrega da invenção podem ser utilizados de modo a fornecer uma entrega vantajosa de flavonoides, que incluem bioflavonoides, como a quercetina.

EXEMPLO 12: AUTISMO

[089] Esse Exemplo inclui três históricos de casos de tratamento de distúrbio do espectro do autismo (ASD) em crianças, usando um complexo de inclusão com alfa-ciclodextrina de ácido butírico composto com amilase.

[090] Um indivíduo do sexo masculino de cinco anos de idade, O, com diagnóstico confirmado de ASD, foi tratado com um complexo de inclusão com alfa-ciclodextrina de ácido butírico oral, preparado utilizando o método de amassamento, composto com amilase. A dosagem foi 30 miligramas de ácido butírico líquido duas vezes ao dia. Em 10 dias, uma avaliação psiquiátrica notou uma melhora drástica nos sintomas de ASD. Isso estava de acordo com a avaliação do tratador de qualidade de vida muito melhorada.

[091] Um indivíduo do sexo masculino de seis anos de idade, M, com diagnóstico confirmado no espectro de autismo foi tratado diariamente com 1/4 tsp de um complexo de inclusão com alfa- ciclodextrina de ácido butírico, preparado utilizando o método de amassamento, composto com enzima amilase. Em geral, M não teve anteriormente capacidade para fazer contato olho a olho ao falar com alguém, até mesmo sua mãe, e não teve capacidade para amarrar seus sapatos. Vinte e duas horas após o início da terapia de CD de butirato, após dois doses, M amarrou seus sapatos e fez contato olho a olho com sua mãe ao expressar orgulho em sua conquista.

[092] Um indivíduo do sexo feminino de 17 anos de idade com diagnóstico confirmado no espectro não verbal de autismo foi tratado com 3 cápsulas duas vezes ao dia de um complexo de inclusão com alfa-ciclodextrina de ácido butírico, preparado utilizando o método de amassamento, composto com enzima amilase, 180 mg de butirato líquido. Em 3 dias, o paciente exibiu melhor contato olho a olho, ficou mais calmo e pode, agora, não solicitado, apontar e identificar animais e figuras em um livro de ilustração, e pode até mesmo verbalizar os nomes de caracteres particulares.

[093] O autismo foi associado a uma variedade de sintomas gastrointestinais, e estudos encontraram evidência de características distintas da microbioma intestinal em pacientes autistas, com evidência relacionada de efeitos benéficos de butirato. Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção fornece formulações de complexo de inclusão com ciclodextrina de ácido butírico para uso de modo a modular a microbioma intestinal de pacientes com doença neurológica.

EXEMPLO 13: SUBSTITUIÇÃO DE FARINHA HIPOALERGÊNICA E FORMULAÇÕES DE DIETA ELEMENTAR

[094] Esse Exemplo se refere à produção de misturas de complexo de inclusão com CD, em que os aminoácidos individuais, ou grupos de aminoácidos formam complexos de inclusão com ciclodextrina (ou ciclodextrinas), por exemplo de modo a mascarar o sabor e melhorar a solubilidade dos aminoácidos menos solúveis.

[095] Em uma modalidade exemplificativa, os complexos de inclusão com CD podem ser formados a partir de aminoácidos individuais que são conhecidos para serem amargos ou dominantes no sabor de enxofre, como: L-Fenilalanina, N Acetil-Cisteína (e L-Cisteína), L-Metionina, L-Isoleucina e L-Triptofano. Em um exemplo, esses aminoácidos foram, cada um, individualmente incluídos em beta ciclodextrina, em uma razão equimolar, que utiliza o método de amassamento. Um segundo grupo foi incluído utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seco e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que essas inclusões eram completamente solúveis e mascaravam bem o sabor extremamente desagradável em comparação ao material de base.

[096] Em uma outra modalidade, os mesmos aminoácidos (L- Fenilalanina, N Acetil-Cisteína (e L-Cisteína), L-Metionina, L- Isoleucina e L-Triptofano) foram pré-misturados como um grupo e, então, incluídos utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em beta ciclodextrina. Um segundo grupo foi incluído utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Desse modo, os materiais foram secos e moídos. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se também que essas inclusões como uma combinação eram completamente solúveis e mascararam bem o sabor extremamente desagradável.

[097] Esses métodos podem consequentemente ser utilizados por aminoácidos sintéticos ou de ocorrência natural, individualmente ou em combinação. As inclusões com beta ciclodextrina podem, em algumas circunstâncias, ter exigências de dosagem restritas, por exemplo, serem limitadas para uma quantidade relativamente pequena diária por administração oral. Consequentemente, para formulações que são destinadas para dosagem em pequenas quantidades de aminoácidos específicos, a beta ciclodextrina pode ser uma escolha apropriada para inclusão (que pode ser vantajosa a partir de uma perspectiva de custo em comparação a alfa ou gama ciclodextrinas). Alternativamente, onde o tamanho permitir, os aminoácidos podem ser incluídos em um complexo de inclusão com alfa ciclodextrina.

[098] As substituições de refeição comerciais são disponíveis para uso na prática gastrointestinal, como Vivonex™Plus, um produto pré-embalado de aminoácidos, óleo de soja (para gordura necessária), maltodextrina/ amido de milho (fonte de carboidrato) e vitaminas básicas e minerais com preservativos. Os cinco aminoácidos que têm amargor ou sabor dominante de enxofre (L-Fenilalanina, N Acetil-Cisteína (e L Cisteína), L-Metionina, L-Isoleucina e L-Triptofano) podem ser percebidos para tornar esses produtos desse tipo desagradáveis ao paladar. Os ingredientes em produtos desse tipo, e produtos correspondentes da invenção que incluem um ou mais aminoácidos presentes na forma de um complexo de inclusão com CD, podem, por exemplo, incluir: maltodextrina (a partir do milho), L- glutamina, amido de milho modificado, L-leucina, acetato de L- arginina, óleo de soja e menos que 2% de gluconato de magnésio, acetato de L-lisina, glicerofosfato de cálcio, L-isoleucina, L- valina, L-fenilalanina, citrato de sódio, L-treonina, citrato de potássio, cloridrato de L-cisteína, ácido cítrico, L-metionina, L-tirosina, cloridrato de L-histidina, ácido L-aspártico, L- prolina, L-triptofano, fosfato dissódico, cloreto de potássio, bitartrato de colina, L-serina, L-alanina, glicina, ácido ascórbico, ésteres de poliglicerol de ácidos graxos, taurina, L- carnitina, acetato de alfa-tocoferila, sulfato de zinco, sorbato de potássio e bha e bht e tocoferóis (para manter o frescor), sulfato ferroso, niacinamida, palmitato de vitamina A, pantotenato de cálcio, gluconato de cobre, vitamina D3, cloridrato de piridoxina, sulfato de manganês, riboflavina, cloridrato de tiamina, ácido fólico, cloreto de cromo, biotina, iodeto de potássio, molibdato de sódio, selenita de sódio, fitonadiona, vitamina B12.

[099] Essas formulações de dieta elementar e substituição de refeição podem, por exemplo, ser formuladas de modo a fornecer, em um tamanho de porção de aproximadamente 79,4 gramas: Proteína (Como Aminoácidos) 13,5 g; Gordura 2 g; Carboidrato 57 g;Vitaminas, minerais e outros ingredientes 6,9 g.

[100] As formulações de substituição de refeição podem alternativamente fornecer uma razão de aminoácido modelada em uma fonte de proteína natural, como o ovo.

[101] Em uma modalidade exemplificativa, o óleo de canola, uma fonte de ácidos graxos, foi incluído em um complexo de inclusão com gama ciclodextrina, em uma razão equimolar, que utiliza o método de amassamento. Desse modo, o material foi seco e moído como uma pré-mistura para adicionar uma substituição de refeição. A quantidade para uma porção da pré-mistura incluída foi, em gramas: Óleo de Canola 2,0; Carboidrato da gama ciclodextrina 10,5. Nessa modalidade, os aminoácidos L- Fenilalanina, N Acetil-Cisteína, L-Metionina, L-Isoleucina e L- Triptofano foram pré-misturados como um grupo e, então, incluídos em gama ciclodextrina, em uma razão equimolar, que utiliza o método de amassamento. Desse modo, o material foi seco e moído como uma pré-mistura para adicionar uma substituição de farinha. A razão para uma porção da pré-mistura incluída foi, em gramas:

[102] Aminoácidos: L-Fenilalanina 0,85 N-Acetil-Cisteína 0,5 L-Metionina 0,5 L-Isoleucina 0,85 L-Triptofano 0,42 Carboidrato da gama ciclodextrina 26,8

[103] Esse material foi, então, adicionado às quantidades de aminoácido em gramas: L-Leucina 2,2 L-Arginina 2,1 L-Valina 1,0 L-Tirosina 0,5 L-Histidina 0,5 L-Lisina 0,76 L-Treonina 0,6 L-Aspártico 0,5 L-Glutamina 3,2 L-Prolina 0,5 L-Serina 0,85 L-Alanina 0,85 Glicina 0,85 Taurina 0,34 L-Carnitina 0,34

[104] O peso total de aminoácidos presentes na 18,21 gramas. O peso total de gama ciclodextrina na 37,3 gramas. O peso total de Óleo de canola na mistura é 2 gramas.

[105] Uma mistura seca desse material foi feita e o seguir foi adicionado: Maltodextrina de arroz 19,7 gramas Cloreto de sódio 366 miligramas

[106] As formulações podem incluir uma ampla variedade de vitaminas e minerais. Por exemplo, uma pré-mistura de mineral multivitamínico que contém um total de ingredientes biologicamente ativos altamente absorvíveis de aproximadamente 3 gramas pode ser adicionada e pode incluir: Vitamina A (2,00 IU de Beta Caroteno e 1.000 IU como Palmitato) 3.000 IU. Vitamina C (como Ácido ascórbico) 50 mg. Vitamina D (como Vitamina D3) 200 IU. Vitamina E (como d-alfa Tocoferil) 40 IU. Tiamina (como HCl de Tiamina) 5 mg. Riboflavina (como Riboflavina 5'-Fosfato Sódico) 2 mg. Niacina (20 mg como Niacinamida e 5 mg como Niacina) 25 mg. Vitamina B6 (como 5'-Fosfato de Piridoxal) 2 mg. Folato (200 mcg como L-5-Metiltetra-hidrofolato de Ácido L-5- Metiltetra-hidrofólico, Sal de Glucosamina) 200 mcg. Vitamina B12 (10 mcg como Adenosilcobalamina e 10 mcg como Metilcobalamina) 20 mcg. Biotina 100 mcg. Ácido pantotênico (como pantotenato de cálcio) 20 mg. Colina (como Citrato) 100 mg. Cálcio (120 mg como citrato de Cálcio e 90 mg como Malato de Cálcio) 210 mg. Ferro (como Picolinato de Ferro) 3 mg. Iodo (como iodeto de potássio) 225 mcg. Magnésio (60 mg como citrato de magnésio e 30 mg como malato de magnésio) 90 mg. Zinco (como Picolinato de Zinco) 3 mg. Selênio (como L-Selenometionina) 40 mcg. Cobre (como Picolinato de Cobre) 0,3 mg. Manganês (como Picolinato de Manganês) 3 mg. Cromo (Quelato de Glicinato de Nicotinato de Cromo)* 40 mcg. Molibdênio (como Picolinato de Molibdênio) 20 mcg. Potássio (30 mg como Citrato de Potássio e 30 mg como Malato de Potássio) 60 mg. Boro (como Picolinato de Boro) 0,5 mg. Vanádio (como Picolinato de Vanádio) 20 mcg.

[107] De acordo com a modalidade anterior, é fornecido um tamanho de porção total de aproximadamente 80 gramas. Isso produziu uma substituição de refeição estilo Vivonex palatável, hipoalergênica, sem o sabor intolerável característico de aminoácido residual amargo ou sulforoso. Tamanhos de dose, ingredientes e razões alternativos de ingredientes também são fornecidos. Os ingredientes adicionais ou alternativos podem, por exemplo, incluir ribosídeo da nicotinamida, ácido butírico e ácido acético.

[108] Em uma outra modalidade, os aminoácidos L-fenilalanina e L-triptofano foram individualmente incluídos em um complexo de inclusão com gama ciclodextrina, em uma razão equimolar, que utiliza o método de amassamento. Desse modo, cada material foi seco e moído para adicionar uma pré-mistura para adicionar adicionalmente uma substituição de refeição. Uma outra variação disse foi repetida com os dois aminoácidos pré-misturados e, então, incluída, com o mesmo resultado final. Subsequentemente, os aminoácidos N acetil-cisteína individuais, L-metionina e L- isoleucina foram, cada um, incluídos em um complexo de inclusão com gama ciclodextrina, em uma razão equimolar, que utiliza o método de amassamento. Um óleo também pode ser fornecido no produto final, por exemplo, de modo a ocupar menos espaço na fórmula final. Para propósitos desse exemplo, o óleo de canola foi adicionado a cada inclusão de aminoácido por amassamento na mesma quantidade de óleo como aminoácido em cada processo individual. L-Fenilalanina foi formulada com a adição de 0,85 gramas de óleo de canola, N acetil-cisteína foi formulada com a adição de 0,5 gramas de óleo de canola, e L-metionina foi formulada com a adição de 0,5 grama de óleo de canola. Surpreendentemente, o óleo quando adicionado nessas quantidades foi evidentemente incorporado no complexo de inclusão com gama ciclodextrina. Consequentemente, não apenas a ciclodextrina admite o aminoácido na cavidade, mascarando o sabor desagradável do aminoácido, mas a CD também admite pelo menos uma porção do triglicerídeo de canola, travando o aminoácido na CD, com o lipídeo que forma um tampão nacional na cavidade de CD. A invenção consequentemente fornece formulações desse tipo que fornecem um aminoácido de sabor mascarado solúvel em combinação com um lipídeo. Esse exemplo foi repetido com um ácido graxo individual, ácido cáprico, em vez do óleo de canola, com o mesmo resultado surpreendente. Isso resulta em um complexo de inclusão duplo empilhada dentro de uma única ciclodextrina. Cada um dos materiais tratados de Canola foram, então, secos e moídos para adicionar uma pré-mistura para adicionar adicionalmente uma substituição de refeição. Uma outra variação disso foi repetida com esses mesmos três aminoácidos pré-misturados e, então, incluídos, com adição subsequente de óleo de Canola, com o mesmo resultado final.

[109] Conforme estabelecido acima, esse Exemplo se refere às formulações de dieta elementar, com CDs palatabilidade (com e sem enzimas para facilitar a quebra da CD). Nesse contexto, há alguma evidência de que em alguns pacientes uma dieta elementar pode causar uma redução na secreção de enzima pancreática, e para pacientes para quem isso é verdadeiro, o uso de uma ou mais enzimas nas presentes formulações pode ser particularmente vantajoso.

[110] Os suplementos de aminoácido também podem ser fornecidos como complexos de inclusão com CD, com e sem enzimas para facilitar a quebra de CD. Isso pode, por exemplo, ser particularmente vantajoso para aminoácidos de cadeia ramificada, como leucina, isoleucina e valina. Consequentemente, no presente exemplo, leucina e valina foram formuladas em um complexo de inclusão com alfa CD palatável, e isoleucina foi formulada em um complexo de inclusão com gama CD palatável.

EXEMPLO 14: COMPLEXO DE INCLUSÃO DE ACETAMINOFENO

[111] Em um aspecto, esse Exemplo se refere à produção de misturas de complexo de inclusão com CD, em que substâncias de alívio de dores ou anti-inflamatórias formam complexos de inclusão com ciclodextrina (ou ciclodextrinas) para mascarar o sabor e aprimorar a solubilidade como inclusões autônomas. Em modalidades alternativas, outras substâncias podem ser incluídas nos compostos de inclusão. Essas modalidades podem ser formuladas com e sem uma ou mais enzimas para facilitar a quebra da CD.

[112] Em uma modalidade exemplificativa, o acetaminofeno foi incluída em um complexo de inclusão com alfa ciclodextrina, em uma razão equimolar, que utiliza o método de amassamento. Uma segunda quantidade foi incluída que utiliza o método de amassamento, em uma razão equimolar, em beta ciclodextrina. Uma terceira quantidade foi incluída utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Cada material foi, então, seco e moído. Mediante a adição da água de torneira, constatou-se que essas inclusões foram completamente solúveis e mascararam bem o gosto desagradável.

[113] Em uma modalidade adicional, foi incluída N-acetil- cisteína, como no Exemplo 13, acima, que utiliza o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição da água de torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou muito bem o cheiro e sabor desagradáveis usuais.

[114] Uma mistura por adição foi, então, feita dos pós secos de acetaminofeno/gama-ciclodextrina e N-acetil-cisteína/gama ciclodextrina. Quando misturados com água da torneira, fornecem uma dose terapêutica de acetaminofeno enquanto fornece a funções hepatoprotetora do N-acetil-cisteína. A combinação dos dois ingredientes, como inclusões, fornece um veículo que entrega mais confiavelmente o acetaminofeno devido à solubilidade melhorada, mas fornece também uma forma de entrega para N-acetil- cisteína com odor muito menor e sabor desagradável. As formulações desse tipo podem, por exemplo, ser aumentadas com adições menores de sabor e compostos mais doces, por exemplo como uma forma de dosagem de pó, ou incorporados em outras formas de dosagem padrão, como cápsulas ou comprimidos, que incluem formas de liberação sustentada, com e sem enzimas para facilitar a quebra da CD.

EXEMPLO 15: FORMULAÇÕES HEPATOPROTETORAS

[115] Esse Exemplo se refere à produção de mistura (ou misturas) de complexo de inclusão com CD, em que a substância (ou substâncias) hepatoprotetora forma complexos de inclusão com ciclodextrina (ou ciclodextrinas), por exemplo de modo a mascarar o sabor e melhorar a solubilidade, como inclusões autônomas ou quando adicionados a outras substâncias que também podem ser compostos de inclusão.

[116] Em uma modalidade exemplificativa, N-acetil-cisteína, como no Exemplo 13, foi incluída utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou bem o sabor desagradável.

[117] O extrato de silimarina (Indena SPA) foi incluído utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou extremamente bem o sabor desagradável.

[118] O extrato de curcumina (Sabinsa) foi incluído utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou extremamente bem o sabor desagradável.

[119] O extrato de curcumina (Sabinsa) foi incluído utilizando o método de amassamento, em uma razão molar 1:2, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou extremamente bem o sabor desagradável.

[120] Tetra-HidroCurcumina (Sabina) foi incluída utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou extremamente bem o sabor desagradável.

[121] Tetra-HidroCurcumina (Sabina) foi incluída utilizando o método de amassamento, em uma razão molar de 1:2, em gama ciclodextrina. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou extremamente bem o sabor desagradável.

[122] N-acetil-cisteína, por exemplo sob o nome comercial Mucomyst, é determinada em situações de emergência para overdose de acetaminofeno, por exemplo, para pacientes com risco de hepatotoxicidade de acordo com a nomograma de Rumack-Matthew de níveis de toxicidade. A maioria da utilização de ER é atualmente por uma via intravenosa, devido ao sabor extremamente desagradável e odor de N-acetil-cisteína. Consequentemente, uma modalidade fornece uma mistura de N-acetil-cisteína incluída, com ou sem uma enzima de degradação de CD como uma amilase, por exemplo, formulada para administração com água ou suco para pacientes como um remédio de recuperação para intoxicação por acetaminofeno. Tais formulações podem ser alternativamente fornecidas como uma dose profilática, por exemplo em conjunto com uso de acetaminofeno de alta dose ou dose diária. De modo similar, agentes hepatoprotetores adicionais podem ser fornecidos, que inclui silimarina, curcuminoides e outros agentes hepatoprotetores conhecidos, que incluem, porém sem limitação, toranja, naringina, naringenina, amoras, oxicocos, flavonoides, catequinas, epicatequinas, antocianidinas, proantocianidinas, resveratrol, cacto pera, camomila, espirulina, própolis e Beta-glucanos.

[123] Em um aspecto alternativo, o próprio acetaminofeno pode ser formulado com um complexo de inclusão com CD de aminoácido, com e sem enzimas para facilitar a quebra de CD. Por exemplo, uma inclusão com CD de N-acetil-cisteína pode ser formulada, particularmente para uso como uma formulação pediátrica, de modo a impedir lesão hepática. Em modalidades alternativas, o acetaminofeno pode, por exemplo, ser incluído na mesma CD como a N-acetil-cisteína, por exemplo com o acetaminofeno como a inclusão inicial e o aminoácido como a inclusão secundária, ou vice-versa, em formas alternativas de um complexo de inclusão de múltiplos componentes empilhados. Nas modalidades selecionadas, que utilizam gama ciclodextrina, tanto acetaminofeno quanto N-acetil-cisteína podem ser incluídos dentro da cavidade de CD.

[124] A combinação de dois ou mais ingredientes, como inclusões, fornece um veículo que entrega mais confiavelmente os ingredientes devido à solubilidade melhorada, e fornece uma forma de entrega com muito menos odor e sabor desagradável que podem ser facilmente ajustados com adição menor de sabor e adoçante, como uma forma de dosagem de pó ou incorporados em outras formas de dosagem padrão, como cápsula ou comprimido, que incluem formas de liberação sustentada.

EXEMPLO 16: COMPLEXOS DE INCLUSÃO EMPILHADA

[125] Esse Exemplo se refere à produção de misturas (ou mistura) de complexo de inclusão com CD, em que a substância (ou substâncias) forma complexos de inclusão com ciclodextrina (ou ciclodextrinas) para mascarar o sabor e aprimorar a solubilidade como inclusões empilhadas. Em uma modalidade exemplificativa, N- acetil-cisteína, como no Exemplo 13, foi incluída utilizando o método de amassamento, em uma razão equimolar, em gama ciclodextrina. O acetaminofeno, em uma razão equimolar, foi adicionado à inclusão de N-acetil-cisteína que forma uma inclusão empilhada. Desse modo, o material foi seca e moído. Mediante a adição de água da torneira, constatou-se que a inclusão foi completamente solúvel e mascarou bem o sabor desagradável. Nas modalidades selecionadas, os complexos de inclusão empilhados podem ser formulados de modo a facilitar a inclusão de múltiplos compostos em uma única ciclodextrina, por exemplo, de modo a reduzir o volume de dosagem de produto.

Claims

1. Veículo de entrega de complexo de inclusão com ciclodextrina caracterizado pelo fato de que compreende: uma ciclodextrina que tem uma cavidade; uma molécula de ácido graxo de cadeia curta, ou um derivado de éster da mesma, que é pelo menos parcialmente retida como uma molécula convidada dentro da cavidade da ciclodextrina, formando um complexo de inclusão com ciclodextrina; um carreador farmaceuticamente aceitável para o complexo de inclusão com ciclodextrina, em que a molécula convidada é estavelmente retida pela ciclodextrina dentro do carreador farmaceuticamente aceitável; e uma enzima que tem uma atividade de degradação de ciclodextrina com capacidade para digerir a ciclodextrina que retém a molécula convidada, em que a enzima é coformulada com o complexo de inclusão com ciclodextrina de modo que a atividade de degradação de ciclodextrina seja ativada na entrega oral do veículo para um paciente humano de modo a liberar a molécula convidada da cavidade de ciclodextrina.

2. Veículo de entrega, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a enzima é uma amilase, uma ciclodextrinase, amilase maltogênica ou neopululanase.

3. Veículo de entrega, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a amilase é uma amilase salivar de mamífero, uma amilase pancreática de mamífero ou uma amilase microbiana.

4. Veículo de entrega, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrinase é uma ciclodextrinase microbiana.

5. Veículo de entrega, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina é uma ciclodextrina alquilada hidrofóbica.

6. Veículo de entrega, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina é uma ciclodextrina metilada/etilada misturada.

7. Veículo de entrega, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a razão entre ciclodextrina e a molécula convidada é de 5:1 a 1:5.

8. Veículo de entrega, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina é uma ciclodextrina alfa, beta ou gama.

9. Veículo de entrega, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sendo que o veículo de entrega é caracterizado pelo fato de que é formulado para liberação sustentada da molécula convidada.

10. Veículo de entrega, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o ácido graxo de cadeia curta é um ou mais dentre: ácido butírico (butanoico), ácido propiônico ou ácido acético.

11. Uso do veículo de entrega, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento.

12. Uso de uma quantidade eficaz do veículo de entrega, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para tratar um distúrbio gastrointestinal em um indivíduo em necessidade do mesmo.

13. Uso do veículo de entrega, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é como um ingrediente de alimento, um alimento médico, um suplemento nutricional ou um suplemento dietético.

14. Método para formular um veículo de entrega de complexo de inclusão com ciclodextrina caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma ciclodextrina que tem uma cavidade; fornecer uma molécula de ácido graxo de cadeia curta, ou um derivado de éster da mesma, que é pelo menos parcialmente retida como uma molécula convidada dentro da cavidade da ciclodextrina, formando um complexo de inclusão com ciclodextrina; fornecer um carreador farmaceuticamente aceitável para o complexo de inclusão com ciclodextrina, em que a molécula convidada é estavelmente retida pela ciclodextrina dentro do carreador farmaceuticamente aceitável; e fornecer uma enzima que tem uma atividade de degradação de ciclodextrina com capacidade para digerir a ciclodextrina que retém a molécula convidada, em que a enzima é coformulada com o complexo de inclusão com ciclodextrina de modo que a atividade de degradação de ciclodextrina seja ativada na entrega oral do veículo para um paciente humano de modo a liberar a molécula convidada da cavidade de ciclodextrina.

15. Uso de uma quantidade eficaz de um complexo de ciclodextrina de ácido graxo de cadeia curta caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para tratar um paciente que tem distúrbio do espectro do autismo.