KR20190005823A - 제어된-방출 및 혼층 사이클로덱스트린 내포 복합체 비히클 - Google Patents

제어된-방출 및 혼층 사이클로덱스트린 내포 복합체 비히클 Download PDF

Info

Publication number
KR20190005823A
KR20190005823A KR1020187025497A KR20187025497A KR20190005823A KR 20190005823 A KR20190005823 A KR 20190005823A KR 1020187025497 A KR1020187025497 A KR 1020187025497A KR 20187025497 A KR20187025497 A KR 20187025497A KR 20190005823 A KR20190005823 A KR 20190005823A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclodextrin
delivery vehicle
acid
enzyme
cavity
Prior art date
Application number
KR1020187025497A
Other languages
English (en)
Inventor
알 잡
Original Assignee
잡 리써치 앤드 디벨롭먼트, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/232,647 external-priority patent/US20170224841A1/en
Priority claimed from US15/285,264 external-priority patent/US20170224842A1/en
Application filed by 잡 리써치 앤드 디벨롭먼트, 엘엘씨 filed Critical 잡 리써치 앤드 디벨롭먼트, 엘엘씨
Publication of KR20190005823A publication Critical patent/KR20190005823A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A61K36/736—Prunus, e.g. plum, cherry, peach, apricot or almond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/889—Arecaceae, Palmae or Palmaceae (Palm family), e.g. date or coconut palm or palmetto
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
    • C12N9/1074—Cyclomaltodextrin glucanotransferase (2.4.1.19)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/50—Polysaccharides, gums
    • A23V2250/51—Polysaccharide
    • A23V2250/5112—Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01054—Cyclomaltodextrinase (3.2.1.54), i.e. cyclodextrinase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

본 발명은 사이클로덱스트린 내포 복합체를 제공하며, 여기에서 사이클로덱스트린 내포 복합체는 사이클로덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소와 함께 제공되며, 비히클이 타겟에 전달될 때 상기 효소는 활성화되고 사이클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출시킨다. 다른 실시 양태에서, 상기 사이클로덱스트린 내포 복합체 전달 비히클은 예를 들어, 약제, 식품 성분, 의료 식품 성분, 영양 보충 성분, 식이 보충 성분, 제초제, 살충제, 살균제, 동물 기피제, 페로몬 또는 식물 성장 조절제, 방향 분자, 구조체 또는 포장체 재료의 형태로 제공된다.

Description

제어된-방출 및 혼층 사이클로덱스트린 내포 복합체 비히클
본 발명은 사이클로덱스트린 내에, 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 선택된 효소와 함께 전달되는 내포체로서 운반되는 분자로 구성된 전달 비히클을 포함하는 생체활성 제제의 전달을 위한 생화학적 구조물 분야에 관한 것이다.
사이클로덱스트린은 비-환원성 고리형 글루코오스 올리고당이며, 종종 사이클로말토덱스트린 글루 카노트랜스퍼라제 (E.C.2.4.1.19; CGTase)에 의한 촉매화된 전분 분해의 생성물이다. 사이클로덱스트린은 6, 7 또는 8개의 D- 글루코피라닐 잔기를 포함하는 세 개의 일반적인 사이클로덱스트린(α-, β- 및 γ-사이클로 덱스트린 각각)이 α-1,4 글리코시드 결합으로 연결된 고리를 포함하는 다양한 구조를 갖는다 (Saenger et al., Chem. Rev. 98 (1998) 1787-1802 참조). 사이클로덱스트린의 절두 원추형은 공동 또는 내강을 형성하며, 상기 공동은 포도당 단위의 수에 따라 다양한 직경을 갖는다. 선택된 사이클로덱스트린(CD) 구조의 스케일을 표 1에 나타내었다. 사이클로덱스트린-기반의 초-분자 구조 (Zhang 및 Ma, Adv Drug Deliv Rev. 2013 Aug; 65 (9) : 1215-33 참조)뿐만 아니라 큰 사이클로덱스트린 예를 들어, 사이클로말토노나오스(cyclomaltononaose)(δ-CD) 및 사이클로말토데카오스(cyclomaltodecaose)(ε-CD)도 가능하다.
사이클로덱스트린 구조
사이클로덱스트린 내강 직경 (nm)
안쪽 림(rim) 바깥쪽 림
　α, (글루코오스)6 0.45 0.53
　β, (글루코오스)7 0.60 0.65
　γ, (글루코오스)8 0.75 0.85
사이클로덱스트린은 일반적으로 양친매성(amphipathic)이며, 2- 및 3-OH기를 나타내는 내강의 넓은 림과 6-OH를 나타내는 좁은 림을 갖는다. 따라서 이러한 친수성 히드록실기는 내강의 바깥 쪽에 있으며, 반면 내부 표면은 일반적으로 소수성이며 아노머성 산소 원자와 C3-H 및 C5-H 수소 원자가 나열되어 있다. 수용액에서, 이 소수성 내강은 예를 들어 3 (α-CD), 7 (β-CD) 또는 9 (γ-CD)를 낮은 엔트로피로 불완전하게 잡고 있어, 따라서 상대적으로 용이하게 치환 가능한 물 분자를 함유할 수 있다. 반면, 친수성인 사이클로덱스트린은 내포체 또는 복합체를 형성하는 CD의 내강 내 또는 일부의 내부에 하나 이상의 적절한 크기의 분자를 보유하도록 결합할 수 있다. 예를 들어, 친유성 약물과 같은 약물을 포함하는 비-극성 지방족 및 방향족 화합물은 통상적으로 소수성 화합물의 물에 대한 용해도를 증가시키거나 특정 식품 첨가물에서의 냄새 또는 불쾌한 맛과 같은 바람직하지 않은 특성을 최소화하도록 결합될 수 있다. 이러한 이유로 사이클로덱스트린 복합체는 제약, 식품 및 화장품 분야에서 널리 사용된다(Hedges, Chem. Rev. 98 (1998) 2035-2044 참조). 사이클로덱스트린은 예를 들어, 다양한 지속 방출 약물 제조에 사용될 수 있으며, 예를 들어 소수성 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약제의 내포 복합체(미국 특허 제 4,869,904 호)에 사용될 수 있다.
사이클로덱스트린은 다양한 방법으로 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 변형은 내포 특이성, 사이클로 덱스트린의 물리적 및 화학적 특성을 변형하기 위함일 수 있다. CD의 히드록시기는 예를 들어 유도체화 될 수 있다. 예를 들어, 두개의 변형된 CD는 다양한 약학적 제품에 사용되어 왔다 : SBE-β-CD 또는 캡티솔(Captisol), 이는 다음이온(polyanionic) β-CD의 가변 치환된 설포부틸 에테르 및 HP-β-CD, Janssen에 의하여 상업적으로 개발된 변형된 CD이다. 추가적인 CD 유도체는 sugammadex 또는 Org-25969를 포함하며, 이는 γ-CD상의 6-히드록시 기가 카르복시티오 아세테이트 에테르 결합 및 히드록시부테닐 -β-CD으로 치환된 것이다. CD의 다른 형태는 2, 6-디-O-메틸-β-CD(DIMEB), 2-히드록실프로필-β-사이클로덱스트린 (HP-β-CD), 무작위로 메틸화된 β-사이클로덱스트린 (RAMEB), 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD) 및 설포부틸에테르-γ 사이클로덱스트린 (SBEγCD), 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린 소듐 염, (2-히드록시 프로필)-알파-사이클로덱스트린, (2-히드록시 프로필)-베타-사이클로덱스트린, (2-히드록시 프로필)-감마-사이클로덱스트린, DIMEB-50 헵타키스 (2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, TRIMEB 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 옥타키스(6-디옥시-6-아이오도)-감마-사이클로덱스트린 및 옥타키스(6-디옥시-6-브로모)-감마-사이클로덱스트린을 포함한다. 비록 상기와 같은 CD가 유리한 약리학적 및 독성학적 프로파일로 개발되었지만, 투여 이후에, 특히 비경구 투여 후에 잔류 CD가 병용투여 약물을 비롯한 약물의 약물동태학적 성질을 교란시킬 수 있는 가능성이 있다 (Stella and He, Toxicol Pathol January 2008 vol. 36 no. 1 30-42 참조).
치료상의 CD 내포 복합체로부터 유래된 잔류 CD의 생리학적 효과에 대한 것은 CD, 예를 들어 α-CD 및 β-CD가 위산 및 타액 및 췌장효소 분해에 내성이 있으며, γ-CD는 GIT의 아밀라아제에 의해서만 부분적으로 분해된다는 결과가 뒤따르게 된다. 일반적으로 비교적 소량의 구강 CD가 흡수되고, 흡수된 CD는 유의한 물질대사 없이 소변으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 흡수되지 않은 CD는 장내 미생물에 의해 발효되는 것으로 알려져 있다.
사이클로덱스트린은 효소 분해에 다양한 민감성을 갖는다. 예를 들어, γ-CD는 α- 아밀라아제에 의해 비교적 쉽게 가수 분해되는 반면, α-사이클로덱스트린은 가수 분해가 어렵다. CD 기반 치료제는 일반적으로 CD를 분해하기 위한 내인성 아밀라아제의 활성에 의존한다. 그러나 환자간 아밀라아제 활성에 대한 유의한 가변성이 존재한다. 예를 들어, 췌장 기능 부전, 낭포성 섬유증, 셀리악 병(celiac disease) 또는 크론병 환자는 정상량의 아밀라아제가 부족할 수 있다. 유사하게, 환자, 특히 노인 환자는 위산 생성이 불충분하여 췌장 아밀라아제의 방출을 적절히 촉발시키기 위한 십이지장의 적절히 낮은 pH 조건을 생성하지 못할 수 있다. 제산제, 히스타민-2 차단제, 양성자 펌프 억제제 또는 대체 산성 차단제의 공통적인 사용 증가로 인해 유사한 효과가 나타날 수 있다.
다양한 미생물 사이클로덱스트린 분해 효소가 확인되었다. CD를 분해할 수 있다고 보고된 CD 분해 효소는 사이클로말토덱스트리나아제 (또는 사이클로덱스트리나아제 또는 CDase, EC 3.2.1.54), 말토게닉 아밀라아제(EC 3.2.1.133), 네오프루나제 (EC 3.2.1.135)이며, 상기 효소들은 CD 및 몇몇의 경우에서 풀루란 및 전분과 같은 추가적인 기질을 분해할 수 있다고 보고되었다. 사이클로덱스트리나아제 (CDase) α-1,4-결합의 선형 올리고당을 형성하기 위하여 CD의 가수 분해를 촉매하며, 따라서 CD 포함 복합체로부터 기질을 방출시킬 수 있다. 바실러스 마세란스(Bacillus macerans) 유래의 CDase는 1968 년에 보고되었으며, 많은 미생물 예를 들어 바실러스 속(Bacillus sp), 써모안에로박터 에타노리쿠스(Thermoanaerobacter ethanolicus) 균주 39E, 플라보박테리움 속(Flavobacterium sp.) 및 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 균주 M5a1 유래 CDase가 확인되었다. 아케오글로버스 펄지더스(Archaeoglobus fulgidus), 써모코커스 속(Thermococcus sp.) B1001, 써모코커스 속(Thermococcus sp.) CL1, 써모필럼 펜덴스(Thermofilum pendens) 및 파이로코커스 퓨리오서스(Pyrococcus furiosus) 유래의 고세균 유래 CDase 가 확인되었다. 플라보박테리움 속(Flavobacterium sp.) 유래의 CDase의 구조가 상세히 확인되었다(써모코커스 코다카렌시스 KOD1 (CDase-Tk)유래의 사이클로덱스트리나아제를 암호화하는 유전자의 동정을 보고한 Sun et al., Archaea, 2015 (2015), Article ID 397924 참조).
사이클로덱스트린 내포 복합체 전달 비히클이 제공되며, 여기에서 사이클로덱스트린은 생물학적 활성 성분과 공동을 가지며, 상기 생물학적 활성 분자는 사이클로덱스트린 내포 복합체를 형성하는 사이클로덱스트린의 공동 내 게스트 분자로서 적어도 일부 보유된다. 생물학적으로 허용 가능한 담체는 게스트 분자가 생물학적으로 허용 가능한 담체 내의 사이클로 덱스트린에 의해 안정하게 보유되도록 사이클로 덱스트린 내포 복합체로 제공될 수 있다. 비히클 내에는 게스트 분자를 보유하는 사이클로 덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로 덱스트린 분해 활성을 갖는 효소가 또한 제공될 수 있다. 효소는 비히클이 타겟에 전달될 때 사이클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출시키기 위해 활성화되도록 사이클로덱스트린 분해 활성이 활성화되도록 제제화될 수 있다.
전달 비히클의 다른 양태에서, 효소는 사이클로덱스트린 내포 복합체와 함께 공동-제제화될 수 있거나 또는 효소는 전달 비히클 내에서 사이클로덱스트린 내포 복합체와 함께 공동-패키징화 될 수 있다. 효소가 함께 공동-피키징화되는 경우, 전달 비히클은 효소에 대한 생화학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
타겟은 예를 들어 인간 환자와 같은 숙주 유기체일 수 있거나 또는 타겟은 구조체(fabric) 또는 포장체(packaging) 재료와 같은 무생물 환경일 수 있다.
효소는 예를 들어 아밀라아제(amylase), 사이클로덱스트리나아제(cyclodextrinase), 말토게닉 아밀라아제(Maltogenic Amylase) 또는 네오푸루라나제(neopullulanase)일 수 있다. 아밀라아제는 예를 들어 포유류 타액 아밀라아제, 포유류 췌장 아밀라아제 또는 미생물 아밀라아제일 수 있다. 사이클로덱스트리나아제는 예를 들어 미생물 사이클로덱스트리나아제일 수 있다.
사이클로 덱스트린은 예를 들어 CD 유도체 일 수 있으며, 예를 들어 소수성 알킬화된 사이클로덱스트린 또는 혼합된 메틸화/에틸화된 사이클로덱스트린일 수 있다.
게스트 분자에 대한 사이클로덱스트린의 비율은 예를 들어 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4 또는 1 : 5일 수 있으나, 비-정수 비율을 포함하는 파라미터에 대한 광범위한 대체적인 값도 가능하다.
사이클로덱스트린은 예를 들어 알파, 베타 또는 감마 사이클로 덱스트린일 수 있지만, 매우 광범위한 대체적인 CD 구조가 사용될 수 있다.
일부 구체 예에서, 게스트 분자는 예를 들어 플라보노이드(퀘르세틴), 카나비노이드 또는 항염증제 (아세트 아미노펜 포함)와 같은 약물 또는 전구-약물일 수 있다. 그러한 상황에서, 생물학적으로 허용 가능한 담체는 유리하게는 약학적으로 허용 가능한 담체일 수 있다. 이러한 종류의 전달 비히클은 제제화되며, 예를 들어 전달 경로는 다음과 같다 : 비경구, 정맥내, 피부내, 피하, 근육 내, 두개 내, 안와 내, 눈, 심실 내, 피막 내, 척수 내, 척수강 내, 낭 내, 복강 내, 비강 내, 흡입, 에어로졸, 국소, 종양 내, 혀 밑 또는 구강. 유사하게, 전달 비히클은 약물 또는 전구 약물의 지속 방출을 위해 제제화될 수 있다.
다른 양태에서, 전달 비히클은 제초제, 살충제, 살균제, 동물 기피제(animal repellent), 페로몬 또는 식물 성장 조절제인 게스트 분자를 포함할 수 있다. 추가적인 대안에서, 게스트 분자는 예를 들어 방향 분자일 수 있다.
이러한 방식으로, 본 발명은 CD 전달 비히클이 약제로서, 식품 성분으로서, 의료 식품 성분, 영양 보충 성분, 식이 보충 성분, 방향 분자, 구조체(fabric) 또는 포장체(packaging)로서 또는 제초제, 살충제, 살균제, 동물 기피제(animal repellent), 페로몬 또는 식물 성장 조절제로서 농업 분야에서 사용될 수 있다.
다양한 양태에서, 전달 비히클은 따라서 CD-분해 활성을 갖는 효소의 유효량과 함께 CD 내포 복합체를 제공함으로써 예측 가능한 방식으로 CD로부터 게스트 분자의 방출을 촉진시킨다.
일부 실시 양태에서, 전달 비히클 중의 약물 또는 전구 약물은 단쇄 지방산 또는 이의 에스테르 유도체, 예를 들어 부티르 산(부탄산), 프로피온 산 또는 아세트 산 또는 이의 에스테르 유도체, 예컨대 글리세리드일 수 있다. 글리세리드 형태가 제공되는 경우, 예를 들어 리파아제가 전달 비히클에 포함될 수 있다. 이러한 종류의 제제는 대장염(colitis), 게실염(diverticulitis), 크론병(Crohn’s disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 누설치술 스토마(ostomy stoma) 관련 염증 또는 누설치술 스토마(ostomy stoma) 관련 과립화(granulation) 치료에 사용될 수 있다.
게스트 분자는 다양한 아미노 산을 포함할 수 있으며, 예를 들어, L- 페닐알라닌, N-아세틸-시스테인, L-시스테인, L-메티오닌, L-이소루신 또는 L-트립토판을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, N-아세틸-시스테인은 예를 들어 간 보호 제제에서 아세트아미노펜과 배합될 수 있다. 대안적인 간 보호 게스트 분자는 예를 들어 실리마린, 커큐민 또는 테트라히드로커큐민 추출물로부터 유래될 수 있다.
사이클로덱스트린 내포 복합체 전달 비히클을 제제화하는 방법으로서, 다음을 포함한다: 공동을 갖는 사이클로덱스트린을 제공하는 단계; 사이클로덱스트린 내포 복합체를 형성하는 사이클로덱스트린의 공동 내 게스트 분자로 적어도 일부 보유되는 생물학적 활성 분자의 제공하는 단계; 사이클로덱스트린 내포 복합체를 위한 생물학적으로 허용 가능한 담체를 제공하는 단계로서, 상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용 가능한 담체 내 사이클로덱스트린에 의해 안정하게 보유되는 것; 및 선택적으로 게스트 분자를 보유하는 사이클로덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 효소를 제공하는 단계로서, 상기 효소는 비히클이 타겟에 전달될 때 사이클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출시키도록 사이클로덱스트린 분해 활성이 활성화되기 위해 함께-제제화되는 것을 포함한다.
또한, 다성분 적층 사이클로 덱스트린 내포 복합체가 제공되며, 예를 들어 공동을 갖는 사이클로덱스트린; 사이클로덱스트린의 공동 내에 제 1 게스트 분자로서 보유되는 아미노산; 및 사이클로덱스트린의 공동 내에 제 2 게스트 분자로서 적어도 일부 보유되는 생물학적으로 허용 가능한 지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서 다 적층 사이클로 덱스트린 내포 복합체는 예를 들어 N-아세틸-시스테인 (사이클로덱스트린의 공동 내에 제 1 게스트 분자로서 적어도 일부 보유됨) 및 아세트아미노펜 (또는 사이클로덱스트린의 공동 내에 제 2 게스트 분자로서 적어도 일부 보유되는). 이러한, 적층 사이클로 덱스트린 내포 복합체에서, 게스트 분자는 임의의 순서로 존재할 수 있으므로, CD 공동이 원추형인 경우, 즉 공동의 대향 단부에 배치된 더 큰 직경의 개구 및 더 작은 직경의 개구를 갖는 경우, 제 1 게스트 분자는 작은 개구에 인접하고 제 2 게스트 분자는 큰 개구에 인접할 수 있다(또는 그 반대).
유효량의 단쇄 지방산 사이클로덱스트린 내포 복합체의 투여를 포함하는 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 유사하게, 이러한 종류의 방법은 신경계 질환을 갖는 환자의 마이크로바이옴(microbiome)을 조절하는데 사용될 수 있다. 단쇄 지방산은 예를 들어 부티르 산일 수 있고, 일부 구체 예에서 치료는 또한 아세트산 (선택적으로 내포 복합체)의 투여를 포함할 수 있다.
도 1은 912 개의 수면 사이클에 기반한 피험자의 전형적인 기준 수면주기 패턴을 나타내는 도이다.
도 2는 아밀라아제가 없는 대마 오일 사이클로덱스트린 내포 복합체 제제를 투여한 이후 피험자의 수면 주기를 나타내는 도로서, 아밀라아제가 있는 대마 오일 사이클로덱스트린 내포 복합체 제제를 투여한 이후보다 피험자의 수면 패턴이 상당히 덜 깊은 수면을 나타내는 것을 보여준다.
도 3은 피험자의 수면주기를 나타내는 도로서, 아밀라아제를 포함한 대마 오일 사이클로덱스트린 내포 복합체 제제를 투여한 이후, 피험자의 기준 수면주기 패턴보다 현저하게 더 깊은 수면 패턴을 보여준다.
본 명세서는 2016년 2월 4일에 출원한 미국 정규 출원 제 62/291,202호; 2016년 8월 9일 출원한 미국 예비출원 제 15/232,647 호; 2016년 10월 4일에 출원한 미국 예비출원 제 15/285,264 호; 및 2017년 1월 9일에 출원한 미국 예비출원 제62/444,036호의 우선권의 이익을 주장하며, 참조문헌의 내용들은 여기에 포함되어 있다.
다양한 생물학적 활성 화합물이 본 발명의 전달 비히클에, 예를 들어 약학 조성물의 형태로, 예를 들어 다음의 성분이 포함될 수 있다 : 도세탁셀(Docetaxel) (미국 특허 공개 공보 제 20140336149 호, 제 20130296268 호); 카르바마제핀(carbamazepine) (미국 특허 공개 공보 제 20140080812 호); 리팜피신(Rifampicin) (미국 특허 제 7001893 호); 강심 배당체(cardiac glycosides), 특히 디곡신 (미국 특허 제 4555504 호), 프로게스테론 (Zoppetti et al., Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, April 2007, Volume 57, Issue 1, pp 283-288 참조); 알벤다졸(Albendazole), 메벤다졸(Mebendazole), 리코벤다졸(Ricobendazole), 페노프로펜(Fenoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 코케인(Cocaine), 글리클라지드(Gliclazide), 디기톡신(Digitoxin), 대환식 화합물(Macrocyclic compounds), 이부프로삼(Ibuproxam), 프로콜로-메타진(Prochloro-methazine), DY- 9760e, NSC-639829, ETH-615, Probroxam, Prococo- 메탄, DY-9760e, NSC-639829, ETH-615, 피록시캄(Piroxicam), 레베모파밀 HCl(Levemopamil HCl), 지프라스돈 메실레이트(Ziprasdone mesylate), 설린닥(Sulindac), 메벤다졸(Mebendazole), 설린닥, 페놀프탈레인(Phenolphthalein), 다나졸(Danazol) (Challa et al., 2005, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (2) 제 43 참조); 이트라코나졸(itraconazole), 넬피나비어 메실레이트(nelfinavirmesylate), 텔미사르탄(telmisartan), 5-플루오로우라실(fluorouracile) 및 다른 뉴클레오시드 유사체, 캄토테신(camptothecin) 또는 플라보노이드.
유사하게, 농약 분야에서 본 발명은 예를 들면 제초제, 살충제, 살균제, 방충제, 페로몬 및 성장 조절제와 같은 다양한 활성을 갖는 게스트 분자를 포함하는 전달 비히클로 제공될 수 있다.
본 발명의 사이클로덱스트린 전달 비히클은 섬유 또는 구조체(fabric) 또는 포장체(packaging) 재료 내에 방향 또는 다른 생체 활성 분자를 갖는 사이클로 덱스트린 내포 복합체를 포함할 수 있다(Wang and Chen, 2005, Journal of Industrial Textiles, Vol. 34, 157-166, 미국 특허 공개 : 20150375521, 20150217896, 20150150256, 20140315780, 20130251926). 예를 들어, 사이클로덱스트린 분해 효소는 섬유에 혼입될 수 있고, 사이클로 덱스트린 내포 복합체는 전달 비히클을 형성하기 위해 효소-함유 구조체에 연속적으로 처리될 수 있다. 반대로, CD 내포 복합체는 섬유에 혼입될 수 있으며, 이어서 효소가 구조체에 처리되어 전달 비히클를 형성할 수 있다. 유사하게, CD 내포 복합체 및 효소는 전부 제조되는 동안 섬유에 혼입될 수 있다. 효소는 촉매 활성을 보유하도록 섬유 기질에 부착된 효소로 층상 어셈블리 및/또는 나노 코팅을 포함하는 고정화(Wang et al., 2009, Bioprocess Biosyst Eng 32 : 633-639, 및 Advances in Textile Biotechnology, Nierstrasz and Cavaco-Paulo eds., Elsevier, 2010에서 기재된 리소자임의 고정에 의한 양모의 항균성 기능화를 위한 공정과 유사하게)를 통해 섬유에 혼입될 수 있다.
CD 및 CD 유도체 외에도, 상기 범위의 생물학적 활성 분자를 전달하기 위해 다양한 사이클로덱스트린 기반의 초-분자 시스템이 이용 가능하다(Zhang and Ma, Adv Drug Deliv Rev. 2013 Aug; 65 9) : 1215-33 참조). 따라서, 사이클로덱스트린-기반 전달 비히클의 양태는 사이클로덱스트린 기반 나노스펀지로 특징 지어진 양태를 포함한다. 이러한 시스템은 예를 들어, 약물과 같은 생물학적 활성 분자의 제어 된 전달을 위해 본 발명의 내용에 적용될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 비히클 내에 제공된 효소는 비히클이 타겟에 전달될 때 사이클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출시키기 위해 활성화되도록 사이클로덱스트린 분해 활성이 제제화될 수 있다. 효소의 활성화는 예를 들어 경구 전달을 위한 약제, 건조 투여 형태로 예를 들어 숙주의 위장관의 수분에 의하여 활성화 되기 전에는 활성화 되지 않는 효소가 혼합된 캡슐 또는 정제에 의하여 성취될 수 있다. 유사하게, 다양한 시간 방출 매트릭스 및 제제는 공지되어 있으며, 이는 CD 전달 비히클에서의 사용에 적합하게 적용될 수 있으며, 타겟에 전달될 때 CD-분해 효소의 적절한 활성화를 조율할 수 있다.
다양한 양태에서, CD 전달 비히클은 예를 들어 상기 실시예에서 기재된 바와 같이 사이클로덱스트린 내포 복합체와 함께 공동-제제화된 효소 또한 사이클로덱스트린 내포 복합체와 함께 공동-패키징화된 효소를 가질 수 있다. 함께 공동-패키징화된 경우, 전달 비히클은 예를 들어 효소에 대한 생화학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 이는 CD 내포 복합체에 대한 담체와는 상이하다. 예를 들어, 전달 비히클은 CD-분해 효소 구획 및 CD 내포 복합체를 포함하는 분리된 구획을 제공할 수 있으며, 전달 비히클은 CD 내포 복합체 구획에 연결된 CD내포 복합체 구획으로 구성될 수 있다. 전달 비히클의 각 구획으로부터 CD 내포 복합체와 CD 분해 효소의 병용된 방출을 위하여 메커니즘이 제공될 수 있다. 예를 들어, 실린지는 공통 배출 메커니즘, 예를 들어 예를 들어 CD 내포 복합체 및 CD 분해 효소의 분취량을 배출하도록 각 구획에서 피스톤을 협동적으로 변위시키는 메커니즘에 의하여 배출시킬 수 있는 이러한 종류의 구별된 구획을 제공할 수 있으며, 효소와 복합체는 CD로부터 게스트 분자의 효소적 방출을 활성화시키기 위해 결합될 수 있다. 이러한 종류의 비히클은 예를 들어, 국소 크림 또는 다른 표면-활성 제제를 조제하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 종류의 광범위한 전달 비히클은 투여조제를 위한 장치로 널리 알려진 2부(two-part) 조성물 예를 들어 에폭시 레진, 2부(two-part) 약제 또는 치과 제제에 적용될 수 있으며, 이러한 종류의 다양한 전달 비히클은 예를 들어 미국 특허 제 4538920 호, 제 8100295 호, 제 8308340 호, 제8875947호, 제8499976호 및 국제 특허 공개 WO2007041266 및 WO2000021842에 개시되어 있다.
CD 내포 복합체를 제조하기 위해 이용 가능한 다양한 기술은 예를 들어 Chaudhary & Patel, IJPSR, 2013; Vol. 4(1): 68-76; 미국 특허 공개 공보 제 US20090029020 호; 미국 특허 제 5,070,081 호; 5,552,378; 및 제 8,658,692 호에 기재되어 있다. 니딩(kneading) 방법으로 알려진 일반적인 방법은 CD를 물 또는 수성 알콜과 혼합하여 페이스트를 제조하는 것을 포함한다. 이어서, 생리활성 분자를 페이스트에 첨가하고 특정시간 동안 니딩시킬 수 있다. 이어서, 니딩된 혼합물을 건조시키고 필요하다면 체에 통과시킬 수 있다. CD 내포물을 제조하는 다른 공지된 방법은 동결 건조, 마이크로파 조사 및 초임계(supercritical) 유체 반용매(antisolvent) 기술을 포함한다.
본 발명의 CD 전달 비히클은 단독으로 또는 담체, 예를 들어 리포솜, 보조제, 또는 임의의 약학 적으로 또는 생물학적으로 허용 가능한 담체의 존재 하에 다른 화합물 (예를 들어, 핵산 분자, 소분자, 펩티드 또는 펩티드 유사체)과 배합하여 제공될 수 있다. 선택적인 실시 양태에 포함된 약제는 동물 숙주, 예컨대 포유류, 예를 들어, 인간에 투여를 위하여 적합한 형태를 포함한다. 본 발명에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "부형제"는 어떤 또는 모든 용매, 분산매(dispersion media), 코팅, 항균 및 항진균제, 등장(isotonic)제 및 흡수 지연제 및 생리학적으로 호환되는 물질을 포함한다. 담체는 국소, 피하, 피내, 정맥 내, 비경구, 복강 내, 근육 내, 혀 밑, 흡입, 종양 내 또는 경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 형태에 적합할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균된 수용액 또는 분산액 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 상기와 같은 매체 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 제제가 생물학적 활성 화합물과 양립 불가능한 경우를 제외하고는, 본 발명의 약학 조성물에서 그의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
통상적인 약학 기술의, 개체에 전달 비히클을 투여하기에 적합한 제제 또는 조성물을 사용할 수 있다. 투여의 적절한 경로, 예를 들어, 비경구, 정맥내, 피부내, 피하, 근육 내, 두개 내, 안와 내, 눈, 심실 내, 피막 내, 척수 내, 척수강 내, 낭 내, 복강 내, 비강 내, 흡입, 에어로졸, 국소, 종양 내, 혀 밑 또는 구강 투여를 사용할 수 있다. 치료용 제제는 액체 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며; 경구 투여의 경우, 제형은 정제 또는 캡슐 형태일 수 있으며; 비강 내 투여의 경우 분말, 점비제 또는 에어로졸 형태일 수 있으며; 및 혀 밑을 통한 투여의 경우, 액제, 에어로졸 또는 정제 형태일 수 있다.
사이클로덱스트린-분해 또는 소화 효소는 예를 들어 경구 전달용으로 제제화 될 수 있다. 장의 효소 제제는 예를 들면 에멀젼 용매 증발에 의해 제조된 초 미세 입자 제형으로 제공될 수 있다 (Sharma et al., Pharm Dev Technol. 2013 May-Jun;18(3):560-9). 유사하게, 전달 비히클은 히드로 겔 (미국 특허 공개 20140094433 참조) 또는 약물첨가 껌 (미국 특허 공개 20130022652 참조)으로 제제화될 수 있다.
제제를 제조하기 위한 당업계에 공지된 방법은 예를 들어, "Remington 's Pharmaceutical Sciences"(제 20 판), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA에 개시되어 있다. 비경구 투여용 제제는 예를 들어 부형제, 멸균수 또는 생리 식염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 또는 수소화된 나프탈렌을 포함할 수 있다. 생체 적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 화합물의 방출을 조절할 수 있다. 기타 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투펌프, 이식형 주입 시스템(implantable infusion systems) 및 리포좀을 포함한다. 흡입용 제제는 부형제 예를 들어 락토오스를 함유할 수 있거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 포함하는 수용액일 수 있거나 또는 비점적 형태로 투여하기 위한 유성 용액 또는 겔을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 환자에게 투여할 수 있는 조성물의 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체 또는 기체 (에어로졸) 형태일 수 있다. 전형적인 투여 경로로는 경구, 국소, 비경구, 혀 및, 직장, 질 및 비내가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용된 용어, 비경구는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 경막 외, 흉골 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 환자에게 조성물이 투여될 때 그 안에 포함된 활성 성분이 생물학적으로 이용할 수 있게 되도록 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있고, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 카시에제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 화합물은 복수의 투여 단위일 수 있다.
약학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약학적으로 순수하고 사용양에 있어서 비-독성이어야 한다. 본 발명의 조성물은 특히 바람직한 효과를 위해 공지된 하나 이상의 화합물 (활성 성분)을 포함할 수 있다. 약학 조성물에서 활성 성분(들)의 최적 투여량은 다양한 인자에 의하여 좌우될 것이라는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 관련 인자는 개체(예 : 사람)의 타입, 활성 성분의 특정 형태, 투여 방식 및 사용된 조성물을 제한 없이 포함한다.
일반적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 담체와 혼합된, 본 발명에 기재된 본 발명의 전달 비히클을 포함한다. 담체(들)은 미세물질일 수 있으므로 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)은 액체일 수 있으며, 조성물은 예를 들어 구강 시럽 또는 주사 가능한 액체이다. 또한, 담체(들)은 기체 형태일 수 있어, 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물로 제공될 수 있다.
경구 투여를 의도하는 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태로 존재하며, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 본 발명에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태로 고려된다.
경구 투여를 위한 고형 조성물로서, 조성물은 분말, 과립, 압착 정제, 환제, 캡슐, 카시에제, 츄잉 껌, 웨이퍼, 로젠지제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 가식성 담체를 포함한다. 또한, 하나 이상의 다음의 보조제가 포함될 수 있다 : 결합제는 예를 들면 시럽, 아카시아, 소르비톨, 폴리비닐피 롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 이들의 혼합물; 첨가제는 예를 들면 전분, 락토오스 또는 덱스트린, 붕해제 예를 들면 알긴산, 소듐 알지네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 스테레오텍스(Sterotex); 충전제 예를 들면 락토오즈, 만니톨, 전분, 칼슘 포스테이트, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물; 고 분자량 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 고 분자량 지방산 예를 들면 스테아르 산, 실리카, 습윤제 예를 들면, 소듐 라우릴 설페이트, 활택제 예를 들면 콜로이드성 실리콘 디옥시드; 감미제 수크로오스 또는 사카린, 착향료 예를 들면 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료 및 착색제를 포함할 수 있다.
조성물이 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질 이외에, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유 액체 담체를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 액체, 예를 들어, 엘릭서, 시럽, 용액, 물 또는 유성 에멀젼 또는 현탁액, 또는 사용 전에 물 및/또는 다른 액체 매질로 재구성될 수 있는 건조 분말일 수 있다. 액체는 그 두가지 예로서 경구 투여용 또는 주사 투여용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 화합물 이외에 감미제, 증점제, 방부제 (예를 들어, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 염료/착색제 및 향미 증강제 (향료)를 하나 이상 포함한다. 주사 투여용으로 의도된 조성물에서, 계면 활성제, 방부제 (예 : 알킬 p-히드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 포도당 또는 다른 설탕 시럽), 완충액, 안정화제 및 등장화제가 포함될 수 있다. 유화제는 레시틴 또는 소르비톨 모노올레에이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 용액, 현탁액 또는 다른 유사한 형태일 수 있고, 하기 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다 : 멸균 희석제 예를 들면 주사용 액체, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액 (Ringer 's solution)과 같은 무균 희석제, 등장화 염화 나트륨, 고정 오일 예를 들면 용매 또는 현탁매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예를 들면 아스코르브 산 또는 아황산수소 나트륨; 킬레이트제 예를 들면 에틸렌디아민테트라아세트 산, 완충액 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장력 조정제 예를 들면 염화 나트륨 또는 덱스트로스. 비경구제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 실린지 또는 주사액병(multiple dose vial)에 넣을 수 있다. 생리 식염수는 선호되는 보조제이다. 주사 가능한 약학적 조성물은 바람직하게는 무균 상태이다.
약학적 조성물은 국소 투여로 의도될 수 있으며, 이 경우 담체는 용액, 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔 베이스를 적절하게 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들면, 다음을 하나 이상 포함할 수 있다. : 페트롤라텀, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제 예를 들면 물 및 알코올, 및 유화제 및 안정화제. 증점제는 국소 투여용 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 경피 투여를 의도한다면, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투압 기기를 포함할 수 있다. 국소 제제는 약 0.1 내지 약 25 % w/v (단위 부피당 중량)의 생물학적 활성 화합물 농도를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 예를 들어 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 좌제의 형태로 직장에 투여될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비 자극성 부형제로서 유성 염기를 포함할 수 있다. 상기 염기는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 좌약 제조에 저융점 왁스가 바람직하며, 지방산 글리세리드 및/또는 코코아 버터의 혼합물이 적합한 왁스이다. 왁스는 용융될 수 있고, 아미노 사이클로헥실 에테르 화합물은 교반에 의해 균일하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
상기 조성물은 고체 또는 액체 투약 단위의 물리적 형태로 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 외피를 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 외피를 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 설탕, 쉘락 및 기타 장용성 코팅제로부터 선택될 수 있다. 그렇지 않으면, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 또는 카시에제에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 기체 투여 단위, 예를 들어, 에어로졸의 형태로 단위로 이루어질 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드 성 시스템에서 가압 패키지 (pressurized package)로 구성된 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위하여 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스 또는 활성 성분을 분배하는 적절한 펌프 시스템에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2 상 (bi-phasic) 또는 3 상 시스템으로 전달 될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성제, 밸브, 서브 컨테이너 등을 포함한다.
생물학적 활성 화합물은 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태 예를 들어 하드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 락테이트, 만델레이트, 살리실레이트, 숙시네이트 및 당업계에 공지된 다른 염을 포함할 수 있다. 적절한 염은 적합한 투여 방식 (예를 들어, 경구 또는 비경구 투여 경로)에 대한 화합물의 생체 이용률 또는 안정성을 향상시키기 위하여 선택될 수 있다.
주사 투여용 조성물은 본 발명의 전달 비히클과 물, 바람직하게는 완충제를 배합하여 용액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 물은 바람직하게는 멸균된 발열원이 없는 물이다. 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진하기 위해 계면 활성제가 첨가될 수 있다. 계면 활성제는 수성 전달 시스템에서 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진하기 위한 아미노사이클로헥실 에테르 화합물과 비공유 결합하는 화합물이다. 계면 활성제는 바람직하게는 본 발명의 수성 조성물에 존재하는데, 왜냐하면 본 발명의 아미노사이클로 헥실 에테르 화합물이 소수성일 수 있기 때문이다. 다른 주사용 담체는 무균 퍼옥사이드가-없는 에틸 올레에이트, 탈수된 알콜, 프로필렌 글리콜 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
주사 용액용으로 적합한 약학적 보조제는 안정화제, 용해제, 완충제 및 점도 조절제를 포함한다. 이러한 보조제의 예는 에탄올, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 타르트레이트 완충액, 시트르산 완충액 및 고 분자량 폴리에틸렌 옥시드 점도 조절제를 포함한다. 이들 약학적 제제는 근육 내, 경막 외, 복강 내 또는 정맥 내로 주사될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 전달 비히클을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 약학물질의 사용지침이 포함되어 있다. 바람직하게는, 시판 패키지는 하나 이상의 단위 투여량의 약학적 조성물을 포함할 것이다. 예를 들어, 상기 단위 투여량은 정맥 주사의 제조에 충분한 양일 수 있다. 빛 및/또는 공기에 민감한 화합물이 특별한 패키징 및/또는 제형을 필요로 할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 빛에 대해 불투명하고 및/또는 주위 공기와의 접촉으로부터 밀봉되거나 및/또는 적합한 코팅 또는 부형제로 제형화된 포장이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 CD 내포 복합체 전달 비히클의 "유효량"은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 포함한다. "치료적 유효량"은 필요한 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안의 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량의 전달 비히클은 질환 상태, 개체의 나이, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 용량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 치료 유효량은 또한 전달 비히클 또는 활성 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 큰 것일 수 있다. "예방적 유효량"은 필요한 예방적 결과를 얻는데 필요한 투여량 및 필요 기간 동안의 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 투여량은 질병의 초기 단계 또는 초기 단계에서 피험자에게 사용되는 것으로, 예방적 유효량은 치료 유효량보다 적을 수 있다. 특정 개체의 경우 치료의 시기 및 용량은 개체의 필요와 약학적 조성물에 대한 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간 (예 : 시간은 매일, 격일, 매주, 매월)이 지남에 따라 조정될 수 있습니다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 생물학적 활성 화합물 또는 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 기하 이성질체, 결정질 또는 무정형 형태, 대사 산물, 대사 전구 물질 또는 그들의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 기하학적 이성질체를 포함하는 그들의 전구 약물 및 그들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와의 배합을 포함하는 조성물 또는 약제을 제공하고, 제조방법 예를 들면 조성물 또는 약제의 제조방법을 더 제공할 수 있다.
본 발명의 다양한 구체 예가 본 명세서에 개시되어 있지만, 당업자의 공통된 일반적인 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있다. 상기 변형은 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위하여 본 발명의 임의의 측면에 대한 공지된 등가물의 치환을 포함한다. 숫자의 범위는 범위로 한정된 숫자를 포함한다. "포함하는"이라는 단어는 본 명세서에서 "포함하지만 이에 제한되지 않는"이라는 문구와 실질적으로 동등한 제한이 없는 용어로서 사용되며, "포함한다"라는 단어는 이에 상응하는 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥 상 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "a thing"에 대한 언급은 하나 이상의 그러한 것을 포함한다.
본 발명에서 참고한 문헌의 인용은 그러한 참고 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것이 아니다. 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하되, 이에 국한되지 않는 모든 우선 순위의 문서 및 모든 간행물은 본 명세서에 참조로 포함된다. 여기에 인용된 문서에 인용되거나 언급된 모든 문서는 본 설명서 또는 여기에 언급된 모든 문서에 언급된 모든 제품에 대한 제조업체의 지침, 설명, 제품 사양 및 제품 시트는 함께 여기에 참조로 포함되며, 본 문서에 참조로 포함되며 본 발명의 실시예에 적용될 수 있다. 보다 상세하게는, 모든 개별 문헌이 본 발명에서 참고 문헌으로 인용되고 구체적으로 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로, 모든 참조 문헌은 참고로 포함된다. 본 발명은 실시예 및 도면을 참조에 따를 수 있고, 전술한 바와 같이 실질적으로 모든 실시예 및 변형을 포함한다.
일부 구체 예에서, 본 발명은 의학적 또는 수술적 치료를 포함하는 단계를 배제한다.
실시예
실시예 1. 세레노아 ( Serenoa ) 및 살구 속 ( Prunus ) 추출물
내포 복합체를 니딩(kneading) 방법을 사용하여 감마 사이클로덱스트린(GCD, Wacker Chemi, 독일) 및 쏘팔메토 (Serenoa rapens) 정제 씨 추출물 (Indena, 이탈리아)과 오무론도(Prunus Africana) 껍질 추출물 (Indena, 프랑스)을 각각 2 : 1의 비율로 포함하여 제조하였다. 세레노아 추출물은 지방산과 피토스테롤(phytosterols)이 풍부하다. 세레노아 추출물은 예를 들어 트리글리세리드 및/또는 유리 지방산(free fatty acids), 예를 들어 : 올레 산; 라우르 산; 카프릴 산; 카프르 산; 트리데칸 산; 미리스트 산; 펜타데칸 산; 팔미트 산; 팔미톨레 산; 헵타데칸 산; 스테아르 산; 박센 산; 리놀레 산; 리놀렌 산; 아라키딘 산; 곤도익 산(gondoic acid); 베헨 산; 리그노세린 산(lignoceric acid)일 수 있다. 세레노아 추출물의 피토스테롤은 예를 들어 다음을 포함할 수 있다 : 캄페스테롤, β-시토스테롤 및 스티그마스테롤. 마찬가지로, 살구 속 (Prunus ) 추출물은 다양한 화합물을 포함하며, 예를 들면 화합물은 다음을 포함할 수 있다 : N- 부틸벤젠설폰아미드(N-butylbenzenesulfonamide), 아타릭 산(atraric acid), β-시토스테롤, β-시토스테론 및 지방산 예를 들어 리놀, 팔미트, 올레, 스테아르, 리놀렌, 라우르 및 미리스트 산, 도코산올, 베헨 산, 우르솔 산, 리그노세린 산, 페룰 산 및 프리델린.
세레노아 추출물 오일은 호박색이며, 살구 속 추출물은 손으로 니딩할 수 있는 타르볼 (tar ball)과 유사한 거의 검은색의 경화된 추출물을 포함한다. 양 추출물은 거의 쾌적한 진한 과일 향기를 가지며, 이는 사이클로데스트린 내포 복합체에 포함될 때 거의 전부 사라졌다.
건조 및 분쇄 후, 내포 복합체 샘플을 허브 추출물의 효소적 방출에 관한 감수성으로 분석하였다. 이 분석에서, 내포 복합체 1 그램을 용기 1에 증류수 20 ml과 함께 혼합하였고, 또한 동일한 양의 내포 복합체 1그램과 20 ml의 증류수에 희석되지 않은 아밀라아제 분말 (Enzyme Development Corporation, 뉴욕) 20 ml를 용기 2에서 혼합하였다. 두 용기를 5분 마다 교반하면서, 37 ℃로 가열 하였다.
분석을 수행한 지 20분 정도에, 색 변화가 용기 2에서 명백하게 나타나기 시작하였고, 30 분 정도에 상당히 두드러지게 나타났다. 대조적으로, 효소의 첨가가 없는 용기 1에서는 흰색에 가까운 색이 유지되었다 (5시간 동안 일관되게). 용기 2의 내용물은 아밀라아제가 GCD 내포 복합체를 분해하면서 현저하게 더 어두워졌다. 30분 후, 용기 2는 GCD의 보호용 외피가 효소에 의해 분해되면서 원료 성분을 다시 볼 수 있게 되면서 추출물의 본래의 색이 나타났다. 또한, 30분 후에 용기 1이 아닌 용기 2에서 두 성분의 냄새가 다시 나타났다. 30 분에, 용기 1의 성분의 분리는 나타나지 않았는데, 이는 내포 복합체의 부스러기가 남아있는 용기의 내용물에서 어떤 지질의 존재도 없음으로써 입증된다. 그러나, 30분에 용기 2에서는, 내포 복합체의 분해는 용액의 중심부뿐만 아니라, 세레노아 및 살구 속 추출물의 링 부근에서 용기 2의 흰 세라믹 표면에 보이는 오일 방울과 함께 용기 주변부의 유막을 형성하는 지질 물질로써 나타났다.
본 실시예는 CD 내포 복합체로서 제제화된 식물 추출물로부터 지방산 및 피토스테롤의 효과적인 방출을 설명한다. 본 실시 양태는 내포 복합체의 좋은 실예로, 하나 이상의 지방 산 및/또는 피토스테롤을 예컨대 포함한다 : 올레 산; 라우르 산; 카프릴 산; 카프르 산; 트리데칸 산; 미리스트 산; 펜타데칸 산; 팔미트 산; 팔미톨레 산; 헵타데칸 산; 스테아르 산; 박센 산; 리놀레 산; 리놀렌 산; 아라키딘 산; 곤도익 산(gondoic acid); 베헨 산; 리그노세린 산(lignoceric acid); 캄페스테롤, β-시토스테롤; 스티그마스테롤; N- 부틸벤젠설폰아미드(N-butylbenzenesulfonamide), 아타릭 산(atraric acid), β-시토스테론, 도코산올, 베헨 산, 우르솔 산, 리그노세린 산, 페룰 산 및 프리델린.
실시예 2. 부티르 산
내포 복합체를 알파 사이클로덱스트린 (ACD, Wacker Chemi, 독일)과 부티르 산 (Vigon, 미국)을 포함하고 니딩(kneading) 방법을 사용하여 제조하였다. 부티르 산(또한 부탄 산으로 알려진)은 실온에서 투명하고, 다소 부패한 불쾌한 냄새가 나는 경량 오일 지방산이며, 상기 냄새는 사이클로덱스트린 내포 복합체에 포함되면 거의 전부 사라진다. 부티르산 냄새는 10ppm 이상의 농도에서 사람의 코로 감지할 수 있으며, 피부, 눈 및 호흡기를 자극할 수 있다.
건조 및 분쇄 후, 내포 복합체 샘플을 부티르 산의 효소적 방출에 관한 감수성으로 분석하였다. 이 분석에서, 내포 복합체 1 그램을 용기 1에 증류수 20 ml과 함께 혼합하였고, 또한 동알한 양의 내포 복합체 1그램과 20 ml의 증류수에 희석되지 않은 아밀라아제 분말 (Enzyme Development Corporation, 뉴욕) 20 ml를 용기 2에서 혼합하였다. 두 용기를 5분 마다 교반하면서, 37 ℃로 가열 하였다.
25분 정도에서 부티르 산의 악취는 용기 2에서 분명해지기 시작하였고, 35분 정도에 더욱 두드러지게 나타났다. 대조적으로, 효소를 첨가하지 않은 용기 1은 5시간 이후에 냄새의 증가 없이 희미한 냄새가 유지되었다.
실시예 3. 대마 ( Hemp ) 오일 추출물
니딩(kneading) 방법을 사용하여 감마 사이클로덱스트린(GCD, Wacker Chemi, 독일)과 정제된 대마 오일 추출물 (CV Sciences, 미국)을 포함하여 내포 복합체를 제조하였다. 대마 오일은 전형적으로 다양한 지방산, 피토스테롤 및 생리학적 활성 성분 예컨대 리놀레 산, α-리놀렌산, 올레산, β-시토스테롤, 캄페스테롤, 피톨, 사이클로아르테놀, γ-토코페롤 및 카나비디올, 뿐만 아니라 본 명세서에서 참조용으로 표기된 하기에 “대마 정유(Hemp Essential Oils)”로 기재할 소량의 테르펜-유사 물질을 포함한다.
건조 및 분쇄 후, 상기 내포 복합체 샘플을 대마 오일 추출물의 생체 내(in vivo) 효소적 방출에 관한 감수성으로 분석하였다. 이 분석에서, 390mg의 내포 복합체를 0 사이즈 캡슐에 넣었다. 제 2 세트의 캡슐을 390mg의 내포 복합체와 함께 희석되지 않은 아밀라아제 분말 (Enzyme Development Corporation, 뉴욕) 10mg을 포함시켜 제조하였다.
건강 상태가 양호하고, 912일의 수면주기 기록을 갖는 43 세의 남성 피험자는 매일 타액 아밀라아제를 유도하는 음식이 없는 저녁 식사가 끝난 후에 그의 표준 취침시간 11시에서 30분 전 제조된 2개의 캡슐을 복용하였다.
도 1은 피험자의 깊은 수면 (deep sleep)의 지속 기간 및 수준에 대한 전형적인 수면 패턴을 나타낸다. 도 2는 아밀라아제를 추가하지 않은 내포 복합체를 복용한 후 수면 패턴을 나타내며, 수면 패턴은 전형적인 기준선보다 약간 더 깊은 수면을 나타내며, 피실험자는 그의 평가로 평균 수면이라고 평가를 보고하였다. 도 3은 피실험자가 "수년 동안 가장 편안했던 수면"이라고 묘사한 패턴을 극적으로 나타낸다. 화장실을 잠깐 사용하는 경우를 제외하고 수면 상태로 재빨리 돌아오면서 전체 수면 패턴은 전에 성취하지 못한 수면 깊이와 깊은 수면 시간에 도달한다.
본 실시예는 아밀라아제가 첨가된 내포 복합체 제제를 사용한 경우, 내포 복합체로부터 생리학적 활성 성분의 생체 내 방출을 설명한다. 이 실시예의 한 측면은 유효 성분을 방출하기 위한 타액 또는 소화관의 아밀라아제에 대한 임의의 의존성으로부터의 제제의 독립성을 보여준다.
예시적인 구체 예에서, 대안적인 제제는 대마(hemp) 또는 대마(cannabis) 식물로부터 유래한 다양한 생물학적 활성 분자, 예를 들어 다양한 카나비노이드 예컨대 카나비제롤(CBG), 카나비크로멘(CBC), 테트라히드로카나비바린(THCV), 테트라하이드로카나비놀(THC), 카나비디올(CBD) 및 카나비놀(CBN)의 사이클로덱스트린 내포 복합체를 포함할 수 있다.
실시예 4. 녹내장
본 실시예의 피험자는 1996 년부터 의료용의 마리화나를 사용한 경험이 있는 캘리포니아 의사이다. 상기 피험자는 아밀라제 분말 10mg과 함께 390mg 의 대마 오일을 포함하는 내포 화합물을 함유하는 실시예 3에 개시된 대로 제조된 캡슐을 자체 투여하였다. 며칠 동안의 순차적 사용 이후, 피험자는 녹내장이 현저하게 개선되었으며 피험자가 과거에 활용했던 분리된 카나비디올 또는 표준화된 제품의 어떤 조합보다 내포 복합체를 사용한 결과가 더 좋은 것을 확인하였다.
실시예 5. 혼층화된 내포 복합체
본 실시예는 CD 내포 복합체 혼합물의 제조에 관한 것으로, 여기에서 다수의 대체 게스트 분자는 다수의 대체 사이클로덱스트린과 내포 복합체를 형성하고, 각 게스트 분자는 이 게스트 분자를 안정적으로 보유하도록 사이즈화되거나 또는 조정된 공동을 갖는 사이클로덱스트린에 맞춰진 사이즈 및/또는 친화성을 가진다. 이러한 방식으로, 별개의 복합체 혼합물, 예를 들어 상이한-사이즈의 생물학적 활성 분자는 혼층화된 내포 복합체 혼합물로서 제제화 될 수 있다.
예시된 구체 예에서, 대마 정유(퍼센트에 대한 비율에 대해서는 표 2를 참조)는 알파 및 베타 사이클로덱스트린으로 연속하여 제제화하였다. 대마 정유의 샘플을 알파 사이클로덱스트린 및 물의 슬러리에 먼저 첨가하고 시간에 따라 니딩하여 알파 사이클로 덱스트린의 공동 내에 맞는 사이즈의 게스트 분자 내포 복합체를 형성하였다. 다음으로, 큰 공동을 갖는 베타 사이클로덱스트린에 물을 시간이 지남에 따라 첨가하고, 니딩하여 알파 사이클로덱스트린의 공동 내로 들어가기에 너무 큰 게스트 분자와 내포 복합체를 형성함으로써 크기가 혼층화된 내포 복합체 혼합물을 완성하였다. 먼저 작은 공동을 갖는 사이클로덱스트린과 내포 복합체를 형성시킨 다음, 보다 큰 공동을 갖는 사이클로덱스트린에 대하여 내포 복합체를 형성함으로써, 상기 공정은 더 큰 CD에 대하여 작은 분자가 수용되는 최적이 아닌 결과를 피하면서 게스트 분자가 가장 안정한 내포 복합체를 형성하는 내포 복합체 혼합물을 제공한다. 이 공정은 반복적일 수 있으며, 게스트 분자가 화학적으로 또는 입체적으로 맞는 사이클로덱스트린을 보유하도록 크거나 또는 다르게 변형된 CD를 복잡한 혼층화된 내포 복합체를 형성하기 위해 연속하여 사용할 수 있다.
대마 정유 분석
화합물 함량 %
알파 튜진(THUJENE) 0.09
알파 피넨 7.6
캄펜 0.12
옥텐-1-올 3 0.02
사비넨 0.09
베타 피넨 3.03
미르센 31.1
알파 펠란드렌 0.24
델타-3-카렌 0.78
알파 테르피넨 0.17
파라시멘 0.17
리모넨 0.95
유칼리프톨 0.72
베타 펠란드렌 0.26
오시멘 시스 베타 1.13
오시멘 트랜스 베타 10.21
감마 테르피넨 0.19
트랜스 4 튜야놀 0.06
파라 알파 디메틸 스티렌 0.13
테르피놀렌 8.9
시스 에폭시 오시멘 0.06
에폭시 테르피놀렌 0.33
파라시멘-8-올 0.43
테르피넨-4-올 0.06
알파 테르피네올 0.03
헥실 뷰티레이트 0.07
트랜스 아네톨 0.14
헥실 헥사노에이트 0.1
알파 이란진 0.03
알파 코파엔 0.04
베타 보르보닌(BOURBONENE) 0.04
이소카리오필렌 0.19
시스 알파 베르가모틴(BERGAMOTENE) 0.21
베타 카리오필렌 13.69
트랜스 알파 베르가모틴 1.3
알파 구아이엔 0,12
트랜스 베타 파르네신 1.72
알파 휴물렌 4.47
알로- 아로마덴드렌 0.43
감마 뮤롤렌(MUUROLENE) 0.14
베타 셀리넨 0.95
알파 셀리넨 0.69
알파 뮤롤렌 0.23
베타 비스아보렌(BISABOLENE) 0.37
감마 카디넨 0.07
7 에피-알파 셀리넨 0.35
베타 세스퀴 펠란드렌(SESQUIPHELLENDRENE)+ 델타 카디넨 0.09
감마 셀리넨 0.5
셀리나 -3,7(11)-다이엔 0.44
네롤리돌 0.1
제르마크렌 B 0.1
스파튜렌올(SPATHULENOL ) 0.21
옥시드 데 카리오필렌(OXYDE DE CARYOPHYLLENE) 2.21
에폭시드 휴물렌(EPOXYDE HUMULENE) 0.65
카리오필렌-4(12),8(13)-다이엔-5-BETA-올 0.1
총 % 96.62
혼층화된 내포 복합체 합성 혼합물은 제조된 내포 복합체 초기 혼합물 대비 생물학적 활성 분자에 대한 변경된 비율을 제공하도록 제제화될 수 있다. 상기 전술된 구체 예를 이용하기 위하여, 일련의 대마 정유로부터 알파 사이클로덱스트린 내포 복합체 샘플을 수집하고, 이어서 수집한 상기 알파 사이클로덱스트린 제제에 베타 사이클로 덱스트린 내포 복합체의 단일 분취량을 첨가할 수 있는데, 이는 본래의 대마 정유의 조성물과 비교하여 내포 복합체의 형태에 있어서 더 작은 생물학적 활성 분자가 풍부한 제제를 제공하기 위함이다. 그 대신에, 전술한 바와 같이, 혼층화된 내포 복합체의 합성 혼합물은 선택된 출발물질 내 생물학적 활성 분자의 상대적인 풍부함을 재현하기 위하여 제조될 수 있다. 예시된 구체 예에서, 상기 생물학적 활성 분자의 풍부함은 알파 사이클로덱스트린 대 베타 사이클로덱스트린의 비율을 4 : 1으로 함으로써 성취될 수 있으며, 이는 대마 정유 샘플이 약 80%, 알파 사이클로덱스트린 내 사이즈에 맞는 생물학적 활성 성분과 베타사이클로덱스트린 내포 복합체 사이즈에 맞는 나머지 20% 부분으로 구성되는 사실을 반영한 것이다.
예시적인 구체 예에서, 혼층화된 내포 복합체의 합성 혼합물은 예를 들어 대마초 또는 대마 샘플 또는 추출물 유래의 카나비노이드 및 테르펜의 조정된 비율을 포함하도록 제공된다. 상기 혼합물은 다양한 카나비노이드의내포 복합체, 예컨대 카나비제롤(CBG), 카나비크로멘(CBC), 테트라하이드로카나비바린(THCV), 테트라하이드로카나비놀(THC), 카나비디올(CBD) 및 카나비놀(CBN)을 포함할 수 있다. 상기 혼합물의 테르펜(이소프레노이드)은 예를 들면, 알파-피넨, 오시멘, 카리오필렌(베타-카리오필렌), 캄펜, 캄퍼, 유카팁톨(eucatyptol), 휴물렌(알파-휴물렌), 마르센, g-테르피넨, 시스-네로리돌(neroIidoI), 카렌, 테르피놀렌, 테르피네올, 트렌스-네로리돌(neroIidoI), 시멘(p-시멘), 리나놀, 펠란드렌, 구아이올(guaioI), 리모넨, 이소-퓨레골(puIegol), 카리-옥사이드(cary-oxide), 알파-테르피넨, 제라니올(geraniol), 발렌센(valencene), 펜콜, 보르네올(이소보르네올), 피톨, 사비넨, 멘톨, 세드렌, 네롤리돌, 이소풀레골, 제라닐 아세테이트, 풀레곤 및 비사볼올을 포함할 수 있다.
혼층화된 내포 혼합물은 게스트 분자를 보유하는 사이클로덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 하나 이상의 효소를 전달하기 위해 제제화될 수 있다. 일부 구체 예에서, 효소는 예를 들어 혼합물에서 발견되는 사이클로덱스트린의 서브 세트에 대해 우선적인 또는 독점적인 활성을 갖는 것으로 선택될 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 혼층화된 사이클로덱스트린 내포 복합체 전달 비히클은 두 개 이상의 별개의 효소가 존재하도록 변형할 수 있고, 별개의 효소는 비히클이 두 개 또는 그 이상의 별개의 타겟 예를 들면 위장관의 별개의 두 개의 부분으로 전달할 때 활성화되는 별개의 사이클로 덱스트린-분해 활성을 갖도록 제제화된다.
실시예 6 : 단쇄 지방산 함유 복합체
본 실시예는 소수성 또는 친수성 사이클로 덱스트린 (알파, 베타 또는 감마 CD 및 변형된 DC 예를 들면 에틸화된 CD를 포함)과 개개의 또는 결합된 단쇄 지방산 (SCFA)의 내포 복합체를 포함하는 약물, 식이 보충제, 식품 또는 의료 식품 제조와 관련된 것이다. SCFA는 에스테르, 예를 들면 글리세리드(모노-, 디- 또는 트리글리세리드), 염 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 유도체와 같은 형태로 존재할 수 있다. SCFA 내포 복합체는 SCFA 게스트 분자를 보유하는 CD를 분해할 수 있는 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 효소, 예를 들면 알파, 베타 또는 감마 아밀라아제를 갖는 제형으로 제공된다. 유사하게, 지질로부터 SCFAs를 방출하도록 예를 들어 SCFA의 에스테르, 예를 들면 글리세리드에 작용하기 위하여 제제에 리파아제를 포함할 수 있다. 이들 제제는 즉시 방출 제형(immediate release dosage) 또는 음식 형태, 또는 지속방출 제형(a sustained release dosage) 또는 식품 형태로 제조될 수 있다. 지속 방출 제형 형태에서는 SCFA 의료용 성분, CD 및/또는 아밀라아제를 포함하는 하나 이상의 구성 성분들의 용해 및 방출이 조절된 속도로 유지되거나 지연될 수 있다. 예를 들어, CD 내포 화합물이 있거나 없더라도 아밀라아제는 광범위한 지속 방출 코팅 또는 레진 형태의 코팅된 비들렛(beadlets) 또는 과립의 형태로 제제화될 수 있다. 유사하게, 특히 리파아제가 제제에 포함되는 경우, 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드가 매트릭스 상에 제공될 수 있는데, 예를 들어 셀룰로오스 매트릭스상에서 예를 들어 리파아제와 혼합된 상태로 분무 건조될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 SCFA와 같은 의료용 화합물 또는 그의 대사 산물의 혈중 농도를 지속 방출 담체의 부재시보다 긴 시간 동안 유효 수준으로 조절 또는 유지하도록 제조할 수 있다.
이들 제제의 한 측면은 개체, 예를 들어 인간 또는 포유 동물의 소장 및 대장에 제공하는 SFCA의 복용량에 관한 것이다. 제제를 위장 장애, 예를 들어 대장염(colitis), 게실염(diverticulitis), 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS) 의 치료에서 보조 또는 치료 목적으로 사용할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 제제를 위장관 종양 질환, 예컨대 직장암의 예방 또는 치료를 제공하는데 사용할 수 있다. 추가적인 양태에서, 상기 제제를 당뇨병 환자에서 인슐린 민감성 질환의 예방 또는 치료를 제공하는데 사용할 수 있다. 추가적 양태에서, 이들 제제를 후속적으로 체중 감소 야기하는 발열 활성질환을 예방 또는 치료를 제공하는데 사용할 수 있다.
일부 구체 예에서, 상기 제조법은 적어도 하나의 SCFA, 활성 성분으로 적어도 하나의 소수성 사이클로덱스트린과 내포 화합물로서 복합화될 수 있는 SCFA로 구성된 내포 복합체를 포함하는 약물의 제조를 제공할 수 있다. 특정 구체 예에서, SCFA는 예를 들어 부티르 산 (부탄산), 프로피온산 또는 아세트산 중 하나 이상일 수 있다. 여러 SCFA는 예를 들어 9 : 1 에서 1 : 9와 같은 선택된 비율로 제공될 수 있다. 선택된 SCFA는, 예를 들어 75 내지 95 % 부티르 산, 1 내지 20 % 프로피온 산 및 1 내지 10 % 아세트산을 포함할 수 있고, 예를 들어 대략 85 % 부티르 산, 10 % 프로피온 산, 및 5 % 아세트 산을 포함한 최적의 제제로 제제화가 가능하다.
실시예 7 : 부티르 산 제제를 사용한 위장 치료
본 실시예는 일반적인 위장 기능 장애의 치료에 관한 것이다. 임상적으로 여러해에 걸친 활성 위장 기능 장애 증상이 있는 48 세의 여성에게 실시예 2 및 4에 개시된 바와 같이 제조된 부티르 산 내포 복합체 30 ㎎을 1일 2회 4 캡슐로 투여하였다. 치료를 시작한 지 3주 후, 그녀의 의사는 4년 만에 처음으로 환자가 정상적인 GI 기능을 특징을 나타내는 치료 효능에 관한 임상적인 증거를 나타냄을 보고하였다.
실시예 8 : SCFA 제제를 사용한 위장 치료
본 실시예는 SCFA의 혼합물을 포함하는 제제로 특정 위장 증상을 치료하는 것을 설명한다. 피험자는 간헐적인 액체 설사 증상을 나타내는 65 세의 남성이며, 아침 커피 (특히 아침에 감귤류와 함께) 또는 저녁 식사를 많이 먹은 후에 예상 가능한 상기 증상이 예측가능하게 나타났다. 알파 사이클로덱스트린 내포 복합체에 부티르산 (27 밀리그램), 프로피온산 (2.5 밀리그램) 및 아세트산 (2.5 밀리그램)을 포함하는 캡슐을 사용하여 SCFA 내포 복합체 치료를 시작하였다. 초기 치료 요법은 1 일 3 회 4 캡슐이었다. 이것은 나중에 하루에 두 번으로 낮춰졌다. 첫 번째 투약 후 24 시간 이내에 액체 설사는 중단되었고, 5주 간의 치료 기간 동안 재발하지 않았다. 치료 중, 환자는 대변이 완전히 견고했으며, 대변 배설량은 급격히 감소했다고 보고하였다. 환자는 또한 식사 후 및 취침 전의 정기적인 제산제 치료를 중단할 수 있었고, 적당한 알코올 섭취에 대한 내성이 향상되었다고 보고하였다.
실시예 9 : 부티르 산 제제를 이용한 IBD 치료
본 실시예는 만성 과민성 장 증후군(IBD)의 증상 완화를 설명한다. 환자는 30년동안 만성 IBD를 가지고 있는 52세의 여성으로 로페라이드를 매일 2 ~ 4 회 복용하여 증상 치료를 받았다. 실시예 2의 부티르 산 제제로 치료를 개시하고, 부티르 산 내포 복합체 제제로 7일동안 로페라이드를 병용하지 않고 IBD가 심해진 기간에 매일 2회로 3 캡슐을 투여하였다. 48 시간 이내에 모든 설사가 멈췄다. 또한 환자는 치료 7일 후에 식욕 억제가 명백하게 나타났다. 따라서, 본 실시예는 IBD의 치료에서의 치료 효능뿐만 아니라 식욕 억제제로서의 SCFA 내포 복합제 제제의 사용을 설명한다.
실시예 10. 누설치술 염증
본 실시예는 염증 및 과립을 포함하는 누설치술(ostomy)과 관련된 증상의 치료를 설명한다. 이는 3년 동안 재발한 누설치술 염증 및 감염의 병력이 있는 의사의 환자력(case history)를 의미한다. 부티레이트 CD 제제로 치료하기 전에, 환자의 임상 병력은 다음과 같다 :
● 1971년에 궤양성 대장염에 대한 대장절제술(Colectomy);
● 2012년 11월 - 2014년 1월에 스타키보트리스(Stachybotrys)에 알지 못하게 계속 진행된 노출;
● 스타키보트리스에 이차적인 노출로 면역 체계 장애;
● 13년 1월부터 - 15년 6월, 낭염 (pouchitis) 재발, 및 장피부 누관, 시프로플록사신(ciprofloxacin) 및 메트로니다졸(metronidazole)의 반복적인 복용에도 차도 없음; 손상을 완화시키기 위하여 그 당시 5차례의 개복술; 궁극적으로 표준 브룩 회장루(brooke ileostomy)로 대체된 장의 저장기(intestinal reservoir)를 궁극적으로 제거;
● 치유되지 않는 피부 상처로 인해 회장루(ileostomy)를 제거하고 궁극적으로 이동시키는 두 번의 수술;
● 스토마 주변조직의 계속적인 과립화, 타크로리무스 (tacrolimus) 크림과 함께 투여된 두 가지 스테로이드 주사에 반응하지 않음.
실시예 2에 따라 제조된 경구 부티르 산 제제를 1 일 2 회 8 캡슐로 하여 치료를 시작하였다. 캡슐은 아밀라아제 효소가 포함된 지속 방출 CD 제형에서 30 밀리 그램의 순수한 부티르 산을 포함한다. 염증의 치유는 해결되어 치료가 중단되었을 때까지 점진적이었다. 부티레이트 CD 치료를 중단한 지 1주일 이내 병변이 파괴되었고, 다시 자라기 시작하였다. 병변은 총 2주 동안 악화되었다. 부티르산 CD 치료를 다시 시작하면 다시 치유되기 시작하였다.
실시예 11 : 골수섬유증 ( Myelofibrosis )
본 실시예는 골수섬유증과 관련된 증상의 치료를 설명한다. 골수섬유증으로 고통 받는 환자를 퀘르세틴(quercetin) CD 제형으로 치료하였다. 감마 사이클로덱스트린 및 퀘르세틴 (Glanbia Nutritionals) 분말로 내포 복합체를 형성하고, 건조시켰으며, 아밀라제 분말과 혼합시켜 제제를 제조하였다. 퀘르세틴 CD 치료를 시작할 때 환자는 약 10일마다 수혈이 필요했다. 퀘르세틴 CD 치료를 시작한 후, 환자는 수혈과 수혈 사이의 20 일간을 버틸 수 있었다. 1984년 이래로 퀘르세틴을 이용한 치료를 담당하는 주치의는 표준 케르세틴 보충의 식이요법을 받은 후 어떤 환자도 이와 같은 결과를 얻지 못했다고 밝혔다.
본 실시예는 본 발명의 전달 비히클이 바이오플라보노이드, 예컨대 퀘르세틴를 포함하는 플라보노이드의 유리한 전달을 제공하기 위하여 사용될 수 있음을 설명한다.
실시예 12 : 자폐증
본 실시예는 아밀라아제가 배합된 부티르 산 알파-사이클로덱스트린 내포 복합체를 사용하여 소아에서의 자폐 스펙트럼 장애 (autism spectrum disorder, ASD)의 치료에 대한 3 가지 병력을 포함한다.
ASD의 확진을 받은 5 세 남성 O를 아밀라아제와 배합된 니딩(kneading) 방법을 사용하여 제조된 구강 부티르 산 알파-사이클로덱스트린 내포 복합체로 치료하였다. 복용량은 1일 2회 30밀리 그램의 순수한 부티르산이다. 10 일 이내에 정신과적 평가에서 ASD 증상이 크게 개선되었다. 이는 삶의 질을 향상시켰다는 간병인의 평가와 일치하였다.
자폐 스펙트럼에서 확진된 6 세 남성 M을 아밀라아제와 배합된 니딩(kneading) 방법을 사용하여 제조된 1/4 tsp 부티르 산 알파-사이클로덱스트린 내포 복합체로 치료하였다. M은 이전에 일반적으로 누군가와 심지어 어머니와 이야기 할 때 눈을 마주치지 못하고, 신발을 묶을 수 없었다. 부티레이트 CD 치료를 시작한지 22시간이 지난 후, M은 두 차례의 복용 이후 신발을 묶고 그의 성취에 자부심을 표현할 때 어머니와 직접 눈을 마주치게 되었다.
자폐아 비언어적 스펙트럼으로 확진된 17세의 여성을 아밀라아제와 배합된 니딩(kneading) 방법을 사용하여 제조된 순수한 180 mg의 부티레이트를 포함하는 부티르 산 알파-사이클로덱스트린 내포 복합체로 매일 2회 3캡슐로 치료하였다. 환자는 3일 이내로 보다 나은 눈맞춤을 보이고 차분해졌으며, 요구하지 않아도 그림책에서 동물이나 그림을 가리키며 식별하였고, 심지어 특정 인물의 이름을 말로 표현할 수도 있었다.
자폐증이 다양한 위장 증상과 연관되어 있으며, 또한 본 연구에서 자폐증 환자의 장내 바이크로바이옴의 구별된 특징이 부티레이트의 유익한 효과와 연관되어 있다는 증거를 찾아내었다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 신경 질환 환자의 장내 바이크로바이옴을 조절하기 위해 사용되는 부티르 산 사이클로덱스트린 내포 복합체 제제를 제공한다.
실시예 13 : 저자극성 식사 대체 및 기본 식이 제제
본 실시예는 사이클로덱스트린과 함께 내포 복합체를 형성하는 예를 들어 맛을 차폐하고 덜 용해되는 아미노산의 용해도를 개선시키는 개별 아미노산 또는 아미노산 그룹의 CD 내포 복합체 혼합물의 제조에 관한 것이다.
예시적인 구체 예에서, CD 내포 복합체는 쓰거나 또는 황이 우세한 맛이 나는 것으로 알려진 개별 아미노산, 예컨대, L-페닐알라닌, N 아세틸-시스테인 (및 L 시스테인), L-메티오닌, L-이소루신 및 L-트립토판으로 형성될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 아미노산을 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 베타 사이클로 덱스트린에 개별적으로 포함시켰다. 두 번째 그룹은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 감마 사이클로 덱스트린에 등몰 비율로 포함시켰다. 이어서, 상기 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가할 때 상기 내포물은 완전히 용해되었고, 미처리 물질과 비교하여 불쾌한 맛을 매우 잘 차폐하는 것으로 밝혀졌다.
또 다른 구체 예에서, 동일한 아미노산 (L-페닐알라닌, N 아세틸-시스테인 (및 L-시스테인), L-메티오닌, L-이소루신 및 L-트립토판)을 그룹으로 미리 혼합한 다음, 이를 등몰 비율로 니딩(kneading) 방법을 사용하여 베타-사이클로덱스트린에 포함시켰다. 두 번째 그룹을 니딩(kneading) 방법을 사용하여 감마 사이클로덱스트린에 등몰 비율로 포함시켰다. 이어서, 상기 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가할 때 조합물로서 이들 내포체는 완전히 용해되었고, 불쾌한 맛을 매우 잘 차폐하였다.
따라서, 이들 방법을 개별적 또는 조합의 천연 아미노산 또는 합성 아미노산에 대하여 이용할 수 있다. 베타 사이클로덱스트린 내포체은 경우에 따라, 제한된 투여 요건을 가질 수 있는데 예를 들어, 이는 비교적 소량의 일일 경구투여량에 대한 제한일 수 있다. 따라서, 소량의 특정 아미노산을 투여하기 위한 제제의 경우, 베타 사이클로덱스트린(알파 또는 감마 사이클로덱스트린과 비교하여 비용면에서 유리할 수 있음)이 내포체에 적합한 선택일 수 있다. 대안으로, 크기가 허용하면, 아미노산은 알파 사이클로덱스트린 내포 복합체에 포함될 수 있다.
상업적 식사 대체물, 예를 들어 아미노산, 대두유(필요한 지방), 말토덱스트린/옥수수전분(탄수화물 공급원) 및 기본적인 비타민 및 미네랄과 보존제를 가진 예비 포장된 제품인 Vivonex ™ Plus를 위장에 사용할 수 있다. 쓰거나 또는 황이 우세한 맛을 가진 5 가지 아미노산(L-페닐알라닌, N 아세틸-시스테인 (및 L 시스테인), L- 메티오닌, L-이소루신 및 L-트립토판)은 맛이 없는 종류의 제품이라고 인식될 수 있다. 본 발명의 상기 종류의 제품 및 이에 상응하는 제품의 성분은 CD 내포 복합체의 형태로 하나 이상의 아미노산을 포함하며, 예를 들어 다음을 포함한다 : 말토덱스트린(옥수수 유래), L-글루타민, 변형된 옥수수 전분, L-류신, L- 아르기닌 아세테이트, 대두유 및 2% 미만의 마그네슘 글루코네이트, L-라이신 아세테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, L-이소루신, L-발린, L-페닐알라닌, 소듐 시트레이트, L-트레오닌, 포타슘 시트레이트, L-시스테인 히드로클로라이드, 시트르 산, L-메티오닌, L-티로신, L-히스티딘 히드로클로라이드, L-아스파르트 산, L-프롤린, L-트립토판, 디소듐 포스페이트, 포타슘 클로라이드, 타타르산수소 콜린(choline bitartrate), L-세린, L-알라닌, 글리신, 아스코르브 산, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 타우린, L-카르니틴, 알파-토코페릴 아세테이트, 징크 설페이트, 포타슘 소르베이트 및 bha 및 bht 및 토코페롤(신선도 유지를 위하여), 황산제일철 (ferrous sulfate), 나이아신아미드, 비타민 A 팔미테이트, 판토텐산칼슘 (Calcium Pantothenate), 카퍼글루코네이트 (Copper Gluconate), 비타민 D3, 피리독신 히드로클로라이드(pyridoxine hydrochloride), 황산망간 (manganese sulfate), 리보플라빈, 싸이아민 히드로클로라이드(thiamine hydrochloride), 폴산(folic acid), 크롬 클로라이드(Chromium chloride), 비오틴, 요오드화 칼륨(potassium iodide), 몰리브덴산 나트륨(Sodium molybdate), 아셀렌산 나트륨(sodium selenite), 파이토나다이온(phytonadione), 비타민 B12.
이러한 식사 대체 및 기본 식이 제제는 예를 들어 대략 79.4그램의 1회 섭취 양으로 제공되도록 제제화될 수 있다 : 단백질 (아미노산으로) 13.5 g; 지방 2g; 탄수화물 57g; 비타민, 미네랄 및 기타 성분 6.9 g.
식사 대체 제제는 선택적으로, 천연 단백질 공급원, 예를 들면 계란에서 모델링된 아미노산 비율로 제공될 수 있다.
하나의 예시적인 구체 예에서, 지방산 공급원인 카놀라 유는 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린 내포 복합체에 포함되었다. 이어서, 상기 물질을 건조시키고 프리믹스로 분쇄하여 식사 대체제에 첨가하였다. 포함된 프리믹스의 1회 섭취량을 그램 단위로 나타내었다 : 카놀라 유 2.0; 감마 사이클로덱스트린의 탄수화물 10.5. 본 구체 예에서, 아미노산 L-페닐알라닌, N 아세틸-시스테인, L-메티오닌, L-이소루신 및 L-트립토판을 그룹으로 미리 혼합한 다음, 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함시켰다. 이어서, 상기 물질을 건조시키고 프리믹스로 분쇄하여 식사 대체제에 첨가하였다. 포함된 프리믹스의 1회 섭취량을 그램 단위로 나타내었다 :
아미노산 :
L- 페닐알라닌 0.85
N 아세틸-시스테인 0.5
L- 메티오닌 0.5
L- 이소루신 0.85
L- 트립토판 0.42
감마 사이클로덱스트린 유래 탄수화물 ... 26.8
이어서, 이 물질을 하기 아미노산 그램 단위의 양으로 첨가하였다 :
L- 루신 2.2
L- 아르기닌 2.1
L- 발린 1.0
L - 티로신 0.5
L- 히스티딘 0.5
L- 라이신 0.76
L- 트레오닌 0.6
L- 아스파르트 산 0.5
L- 글루타민 3.2
L- 프롤린 0.5
L- 세린 0.85
L- 알라닌 0.85
글리신 0.85
타우린 0.34
L- 카르니틴 0.34
상기 혼합물에 존재하는 아미노산의 총 중량은 18.21 그램이다. 상기 혼합물 중 감마 사이클로 덱스트린의 총 중량은 37.3 그램이다. 상기 혼합물에서 카놀라 유의 총 중량은 2 그램이다.
본 물질의 건조 혼합물을 제조하고 다음을 첨가하였다 :
벼 말토덱스트린 ...... 19.7 그램
염화 나트륨 ......... 366 밀리그램
제제는 다양한 종류의 비타민 및 미네랄을 포함할 수있다. 예를 들어, 고도로 흡수 가능한 생물학적 활성성분을 함유한 멀티 비타민 미네랄 프리믹스가 총 대략 3 그램으로 추가될 수 있으며, 다음을 포함할 수 있다 :
비타민 A (베타 카로틴 유래 2,00 IU, 팔미테이트 IU 1,000) 3,000 IU.
비타민 C (아스코르브 산) 50 mg.
비타민 D (비타민 D3) 200 IU.
비타민 E (d-알파 토코페릴) 40 IU.
티아민 (티아민 HCl) 5 mg.
리보플라빈 (리보플라빈 5'-포스페이트 소듐) 2 mg.
니아신 (니아신아미드 20 mg 및 니아신 5 mg) 25 mg.
비타민 B6 (피리독살 5'-포스페이트) 2 mg.
폴레이트 (L-5-메틸테트라하이드로폴레이트 유래 L-5-메틸테트라하이드로폴레이트 200 mcg, 글루코사민 염) 200 mcg.
비타민 B12 (아데노실코발라민 10mcg 및 메틸코발라민으로서 10mcg) 20mcg.
비오틴 100mcg.
판토텐 산 (판토텐 산 칼슘) 20 mg.
콜린 (구연산) 100mg.
칼슘 (구연산 칼슘 120 mg 및 말산 칼슘 90 mg) 210 mg.
철분 (철분 피콜리네이트) 3 mg.
요오드 (요오드화 칼륨) 225 mcg.
마그네슘 (구연산 마그네슘 60mg 및 말산 마그네슘 30mg) 90mg.
아연 (아연 피콜리네이트) 3 mg.
셀레늄 (L- 셀레노메티오닌) 40mcg.
구리 (구리 피콜리네이트) 0.3 mg.
망간 (망간 피콜리네이트) 3 mg.
크로뮴 (크로뮴 니코티네이트 글리시네이트 킬레이트) * 40 mcg.
몰리브덴 (몰리브덴 피콜리네이트) 20mcg.
칼륨 (구연산 칼륨 30mg 및 말산 칼륨 30mg) 60mg.
붕소 (붕소 피콜리네이트) 0.5 mg.
바나듐 (바나듐 피콜리네이트) 20mcg.
전술한 구체 예에 따르면, 총 1회 섭취 양은 대략 80 그램으로 제공된다. 상기 대체제는 견디기 힘든 쓰거나 황 맛이 나는 맛의 아미노산 잔여물의 특성이 나타나지 않으며, 맛있고 저자극의 Vivonex-식 식사 대체제로 제조되었다. 대체적인 1회 섭취량의 성분 및 성분 비율 또한 제공되었다. 추가 또는 대체 성분은 예를 들어 니코틴아미드 리보시드, 부티르 산 및 아세트산을 포함할 수 있다.
또 다른 구현 예에서, 아미노산 L-페닐알라닌 및 L-트립토판은 개별적으로 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린 내포 복합체에 포함되었다. 각 물질을 건조하고 분쇄하여 프리믹스에 첨가하였고, 식사 대체물을 더 추가하였다. 상기 방법의 또 다른 변형은 두 아미노산을 미리 혼합하고, 다음으로 포함시켜 반복수행하는 것으로, 동일한 최종 결과가 나타났다. 이어서, 아미노산 N 아세틸-시스테인, L-메티오닌 및 L-이소루신 각각은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린 내포 복합체에 포함되었다. 오일은 최종 제품에 포함되어 제공될 수 있으며, 예를 들어 이는 최종 포뮬라에서 적은 공간을 차지하도록 하기 위함이다. 본 실시예의 목적을 위해, 카놀라 유는 각각 개별 공정에서 아미노산과 동일한 양의 오일을 니딩(kneading) 방법으로 각각의 아미노산 내포체로 첨가되었다. L-페닐알라닌에 카놀라 유 0.85g을 첨가하여 제제화하고, N-아세틸-시스테인에 카놀라 유 0.5g을 첨가하여 제제화하고, L-메티오닌에 0.5g 카놀라 유를 첨가하여 제제화하였다. 놀랍게도, 상기 양으로 첨가된 오일은 분명하게 감마 사이클로덱스트린 내포 복합체에 혼입되었다. 따라서 사이클로덱스트린은 공동에 아미노산을 수용시켜 아미노산의 불쾌한 맛을 차폐할 뿐 아니라 CD의 공동에 가상의 마개를 형성하는 지질로 CD에 아미노산을 고정시키고 지질을 형성할 수 있어, CD는 또한 카놀라 트리글리세리드의 적어도 일부를 수용하였다. 따라서, 본 발명은 지질과 배합하여 가용성 및 아미노산의 맛이 차폐된 이러한 종류의 제제를 제공한다. 본 실시예에서 카놀라 유 대신에 카프릭 산(carbric acid)으로 개개의 지방산을 사용하여 실험을 반복하면 동일한 결과가 놀랍게도 나타났다. 이로써 단일 사이클로덱스트린 내에 적층된 이중 내포 복합체가 발생한다. 카놀라 처리된 물질 각각을 건조하고 분쇄하여 프리믹스에 첨가하고, 식사 대체제를 더 추가하였다. 상기 물질의 또 다른 변형으로 동일한 3가지 아미노산을 미리 혼합한 다음에 카놀라 유를 첨가하여 실험을 반복하면 동일한 결과가 나타났다.
상기 기재한 바와 같이, 본 실시예는 맛있게 하기 위한 CD를 포함하는 기본 식이 제제(CD 분해를 용이하게 하는 효소가 있거나 없는)에 관한 것이다. 이러한 맥락에서, 일부 환자에서는 기본 식이제가 췌장 효소 분비를 감소시킬 수 있다는 증거가 나타났고, 상기와 같은 결과가 나타나는 환자에게는 본 제제에서 하나 이상의 효소를 사용하는 것이 특히 유리할 수 있다.
아미노산 보충 제제는 또한 CD 분해를 용이하게 하는 효소가 있거나 없는 CD 내포 복합체로서 제공될 수 있다. 이는 예를 들어, 루신, 이소루신 및 발린의 분지쇄 아미노산에 특히 유리할 수 있다. 따라서, 본 실시예에서, 루신 및 발린은 맛 좋은 알파 CD 내포 복합체에 포함되어 제제화되었고, 이소루신은 맛 좋은 감마 CD 내포 복합체에 포함되어 제제화되었다.
실시예 14 : 아세트아미노펜 내포 복합체
한 구체 예에서, 본 실시예는 항-염증제 또는 진통제가 사이클로덱스트린(들)과 내포 복합체를 형성하여, 맛을 차폐하고 독립형 내포제로서 용해도를 개선시키는 CD 내포 복합체 혼합물의 제조에 관한 것이다. 대안적인 구체 예에서, 다른 물질이 내포 화합물에 포함될 수 있다. 이러한 구체 예는 CD 분해를 촉진시키기 위한 하나 이상의 효소가 있거나 없는 제제화에 관한 것이다.
예시된 구체 예에서, 아세트아미노펜은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 알파 사이클로덱스트린에 포함되었다. 두 번째 양은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 베타 사이클로덱스트린에 포함되었다. 세 번째 양은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 그 후, 각각의 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되고 불쾌한 맛을 잘 차폐하였다.
추가의 구체 예에서, 상기 실시예 13에서와 같이 N-아세틸-시스테인은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린 내포 복합체에 포함되었다. 이어서, 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가할 때, 이들 내포물은 완전히 용해되고 불쾌한 맛 및 냄새를 완전히 차폐하였다.
그 다음, 아세트 아미노펜/감마-사이클로덱스트린 및 N-아세틸-시스테인/감마-사이클로 덱스트린 건조 분말로 혼합물을 제조하였다. 수돗물과 혼합하면 아세트아미노펜의 치료량을 제공하는 동시에 N-아세틸-시스테인의 간 보호 기능을 제공한다. 내포물로서의 두가지 성분의 조합은 증가된 용해성으로 인해 아세트아미노펜을 보다 쉽게 전달하는 비히클을 제공하며, 또한 냄새 및 불쾌한 맛을 현저하게 감소시키는 N-아세틸-시스테인에 대한 전달 형태를 제공한다. 이러한 종류의 제제는 예를 들어, 향미 및 감미료 화합물의 소량의 첨가와 함께 분말 제제 형태 또는 다른 표준 제형 투여 형태, 예를 들어, 지속 방출 형태를 포함하는 캡슐 또는 정제에 CD 분해를 촉진시키기 위한 효소가 있거나 없는 것을 포함할 수 있다.
실시예 15 : 간보호 제제
본 실시예는 간 보호 물질(들)이 사이클로덱스트린(들)과 내포 복합체 혼합물를 형성하여 예를 들어 맛을 차폐하고 용해도를 개선시키는 독립형 내포물 또는 다른 물질이 첨가된 혼합물을 포함하는 CD 내포 복합체의 혼합물(들)의 제조에 관한 것이다.
예시된 구체 예에서, 상기 실시예 13에서와 같이 N-아세틸-시스테인은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 이어서, 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되었고 불쾌한 맛을 잘 차폐하는 것으로 나타났다.
실리마린(Silymarin) 추출물 (Indena SPA)은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 이어서, 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되었고 불쾌한 맛을 완전히 차폐하였다.
커큐민(Curcumin) 추출물 (Sabinsa)은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 이어서, 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되었고 불쾌한 맛을 완전히 차폐하였다.
커큐민(Curcumin) 추출물 (Sabinsa)은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 1 : 2 몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 이어서, 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되었고 불쾌한 맛을 완전히 차폐하였다.
테트라히드로커큐민(TetraHydroCurcumin) (Sabinsa)은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 이어서, 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되었고 불쾌한 맛을 완전히 차폐하였다.
테트라히드로커큐민(TetraHydroCurcumin) (Sabinsa)은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 1 : 2 몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 이어서, 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되었고 불쾌한 맛을 완전히 차폐하였다.
N-아세틸-시스테인, 예를 들면 상품명 Mucomyst은 아세트아미노펜 과다복용의 응급한 상황, 예를 들어 Rumack-Matthew 노모그램 독성 수준에 따라 간 독성의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 대부분의 ER 상황에서의 활용은 N-아세틸-시스테인의 매우 불쾌한 맛과 냄새 때문에 현재 정맥 투여 경로에 의한다. 따라서, 구체 예에서는 예를 들어 아세트아미노펜 중독의 구조약으로 환자에게 물 또는 주스와 함께 투여하기 위해 제제화된 CD 분해 효소, 예를 들면, 아밀라아제를 포함하거나 포함하지 않는 N-아세틸-시스테인의 혼합물을 제공한다. 이러한 제제는 대안적으로 예를 들어, 매일 또는 고용량의 아세트아미노펜 복용과 함께 예방적으로 제공될 수 있다. 이와 유사하게, 실리마린, 커큐미노이드 및 다른 알려진 간 보호제를 추가적으로 포함하여 제공될 수 있으며, 자몽, 나린진, 나린제닌, 블루베리, 크랜베리, 플라보노이드, 카테킨, 에피카테킨, 안토시아닌, 프로안토시아닌, 레스베라트롤, 선인장 배, 캐모마일, 스피루리나, 프로폴리스, 및 베타-글루칸을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체 예에서, 아세트아미노펜은 CD 분해 효소를 촉진하는 효소가 있거나 없는 아미노산 CD 내포 복합체와 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, N-아세틸-시스테인 CD 내포제는 간 손상을 방지하기 위해, 특히 소아를 위한 제형으로 사용하기 위해 제제화 될 수 있다. 대안적인 구체 예에서, 아세트 아미노펜은 예를 들어 N-아세틸-시스테인과 동일한 CD에 포함될 수 있으며, 다성분 적층 내포 복합체의 대안적인 형태로 예를 들어 초기 내포물로서 아세트아미노펜 및 제2 내포물로서 아미노산을 포함하거나, 또는 그 반대로 포함될 수 있다. 일부 구체 예에서, 감마 사이클로덱스트린을 사용하여, 아세트 아미노펜 및 N-아세틸-시스테인 양자는 CD 공동 내에 포함될 수 있다.
내포물로서 둘 이상 성분의 배합물은 증가된 용해도로 인하여 성분을 보다 쉽게 전달하는 비히클을 제공하고, 냄새 및 불쾌한 맛이 적은 전달 형태를 제공할 수 있으며, 이는 향미 및 감미료 화합물의 소량의 첨가와 함께 분말 제제 형태 또는 다른 표준 제형 투여 형태, 예를 들어, 지속 방출 형태를 포함하는 캡슐 또는 정제를 포함함으로써, 쉽게 조정이 가능하다.
실시예 16 : 적층 내포 복합체
본 실시예는 사이클로덱스트린(들)과 내포 복합체를 형성하는 적층된 내포물로서 맛을 차폐하고 용해도를 증가시키기 위한 물질(들)을 포함하는 CD 내포 복합체 혼합물(들)의 생산에 관한 것이다. 예시된 구체 예에서, 상기 실시예 13에서와 같이 N-아세틸-시스테인은 니딩(kneading) 방법을 사용하여 등몰 비율로 감마 사이클로덱스트린에 포함되었다. 아세트아미노펜을 적층 내포물을 형성하는 N-아세틸-시스테인 내포체에 첨가하였다. 이어서, 상기 물질을 건조시키고 분쇄하였다. 수돗물을 첨가하면, 이들 내포물은 완전히 용해되었고 불쾌한 맛을 꽤 잘 차폐하였다. 일부 구체 예에서, 적층 내포 복합체는 예를 들어 투여 용량을 감소시키기 위해 다수의 화합물을 단일 사이클로덱스트린에 포함시키는 것을 촉진하기 위하여 제제화될 수 있다.

Claims (57)

  1. 사이클로덱스트린 내포 복합체 전달 비히클로서 다음을 포함한다:
    공동을 갖는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린 내포 복합체를 형성하는 사이클로덱스트린의 공동 내 게스트 분자로서 적어도 일부 보유되는 생물학적 활성 분자;
    사이클로덱스트린 내포 복합체를 위한 생물학적으로 허용 가능한 담체로서, 상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용 가능한 담체 내 사이클로덱스트린에 의해 안정하게 보유되며; 및,
    게스트 분자를 보유하는 사이클로덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 효소로, 상기 효소는 비히클이 타겟에 전달될 때 사이클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출시키기 위해 사이클로덱스트린 분해 활성이 활성화되도록 제제화되는 것.
  2. 제1항에 있어서, 상기 효소가 사이클로덱스트린 내포 복합체와 함께 공동-제제화되는, 전달 비히클.
  3. 제1항에 있어서, 상기 효소가 사이클로덱스트린 내포 복합체와 함께 전달 비히클 내에 공동-패키징화되고, 상기 전달 비히클은 효소에 대한 생화학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 전달 비히클.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타겟은 숙주 유기체인, 전달 비히클.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타겟은 무생물 환경인, 전달 비히클.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소는 아밀라아제(amylase), 사이클로덱스트리나아제(cyclodextrinase), 말토게닉 아밀라아제(Maltogenic Amylase) 또는 네오푸루라나제(neopullulanase) 인, 전달 비히클.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아밀라아제는 포유류 타액 아밀라아제, 포유류 췌장 아밀라아제 또는 미생물 아밀라아제인, 전달 비히클.
  8. 제6항에 있어서, 상기 사이클로덱스트리나아제는 미생물 사이클로덱스트리나아제인, 전달 비히클.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 소수성 알킬화된 사이클로덱스트린인, 전달 비히클.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 혼합된 메틸화/에틸화된 사이클로덱스트린인, 전달 비히클.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게스트 분자와 사이클로덱스트린의 비는 5 : 1 내지 1 : 5 인, 전달 비히클.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 알파, 베타 또는 감마 사이클로덱스트린인, 전달 비히클.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게스트 분자는 약물 또는 전구 약물이고, 생물학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 담체인, 전달 비히클.
  14. 제13항에 있어서, 상기 전달 비히클은 하기와 같은 경로로 전달하기 위하여 제제화 된다 : 비경구, 정맥내, 피부내, 피하, 근육 내, 두개 내, 안와 내, 눈, 심실 내, 피막 내, 척수 내, 척수강 내, 낭 내, 복강 내, 비강 내, 흡입, 에어로졸, 국소, 종양 내, 혀 밑 또는 구강.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 전달 비히클은 약물 또는 전구 약물의 지속 방출을 위해 제제화되는, 전달 비히클.
  16. 제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 약물 또는 전구 약물은 단쇄 지방산 또는 이의 에스테르 유도체인, 전달 비히클.
  17. 제16항에 있어서, 상기 단쇄 지방산은 부티르 산(부탄산), 프로피온 산 또는 아세트 산 중 하나 이상인, 전달 비히클.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 에스테르 유도체는 글리세리드(glyceride)인, 전달 비히클.
  19. 제18항에 있어서, 리파아제(lipase)를 더 포함하는, 전달 비히클.
  20. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 약물은 퀘르세틴(quercetin)인 것인, 전달 비히클.
  21. 제20항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 감마 사이클로덱스트린인, 전달 비히클.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 분해 효소는 아밀라아제인, 전달 비히클.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게스트 분자는 N-아세틸 시스테인이고, 상기 생물학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 담체이고, 상기 전달 비히클은 아세트아미노펜을 더 포함하는, 전달 비히클.
  24. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항의 전달 비히클의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 개체는 인간 환자이고, 전달 경로는 구강이고, 장애는 대장염(colitis), 게실염(diverticulitis), 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 누설치술 스토마(ostomy stoma) 관련 염증 또는 누설치술 스토마(ostomy stoma) 관련 과립화(granulation)인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 단쇄 지방산은 부티르 산인, 방법.
  27. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게스트 분자는 제초제, 살충제, 살균제, 동물 기피제(animal repellent), 페로몬 또는 식물 성장 조절제인, 전달 비히클.
  28. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게스트 분자는 방향 분자인, 전달 비히클.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 전달 비히클을 약제로 사용하기 위한 용도.
  30. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 전달 비히클을 식품 성분, 의료 식품, 영양 보충제 또는 식이 보충 성분으로 사용하기 위한 용도.
  31. 제27항의 전달 비히클을 제초제, 살충제, 살균제, 동물 기피제(animal repellent), 페로몬 또는 식물 성장 조절제로 사용하기 위한 용도.
  32. 제28항의 전달 비히클을 방향 분자로 사용하기 위한 용도.
  33. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 전달 비히클을 구조체(fabric) 또는 포장체(packaging)로 사용하기 위한 용도.
  34. 사이클로덱스트린 내포 복합체 전달 비히클을 제제화하는 방법으로서, 다음을 포함한다:
    공동을 갖는 사이클로덱스트린을 제공하는 단계;
    사이클로덱스트린 내포 복합체를 형성하는 사이클로덱스트린의 공동 내 게스트 분자로 적어도 일부 보유되는 생물학적 활성 분자를 제공하는 단계;
    사이클로덱스트린 내포 복합체를 위한 생물학적으로 허용 가능한 담체를 제공하는 단계로서, 상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용 가능한 담체 내 사이클로덱스트린에 의해 안정하게 보유되는 것; 및
    게스트 분자를 보유하는 사이클로덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 효소를 제공하는 단계로서, 상기 효소는 비히클이 타겟에 전달될 때 사이클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출시키기 위해 사이클로덱스트린 분해 활성이 활성화되도록 사이클로데스트린 복합체와 함께 공동-제제화되는 것.
  35. 아세트아미노펜 및 N-아세틸 시스테인 사이클로덱스트린 내포 복합체를 약학적으로 허용 가능한 담체로 포함하는 약학적 제제.
  36. 제35항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 베타 또는 감마 사이클로덱스트린인, 제제.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 사이클로덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 효소를 더 포함하는, 제제.
  38. 아세트아미노펜 및 N-아세틸 시스테인 사이클로덱스트린 내포 복합체를 약학적으로 허용 가능한 담체로 배합시키는 단계를 포함하는, 아세트아미노펜을 제제화하는 방법.
  39. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게스트 분자는 아미노산이고, 생물학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 담체인, 전달 비히클.
  40. 제39항에 있어서, 상기 아미노산은 L- 페닐알라닌, N-아세틸-시스테인, L-시스테인, L-메티오닌, L-이소루신 또는 L-트립토판 중 하나 이상인, 전달 비히클.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 전달 비히클은 하기와 같은 경로로 전달하기 위하여 제제화 된다 : 비경구, 정맥내, 피부내, 피하, 근육 내, 두개 내, 안와 내, 눈, 심실 내, 피막 내, 척수 내, 척수강 내, 낭 내, 복강 내, 비강 내, 흡입, 에어로졸, 국소, 종양 내, 혀 밑 또는 구강.
  42. 사이클로덱스트린 내포 복합체 내에 아미노산을 포함하는 식사 대체제 또는 기본 식이 제제로, 상기 아미노산은 L- 페닐알라닌, N-아세틸-시스테인, L-시스테인, L 메티오닌, L-이소루신 또는 L-트립토판 중 하나 이상인, 식사 대체제 또는 기본 식이 제제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 제제는 다음을 적어도 10개를 포함하는 식사 대체제 또는 기본 식이 제제 : 말토덱스트린, L-글루타민, 변형된 옥수수전분, L-루신, L-아르기닌 아세테이트, 대두유, 마그네슘글루코네이트(Magnesium Gluconate), L-라이신 아세테이트, 칼슘 글리세로포스페이트 (Calcium Glycerophosphate), L-이소루신, L-발린, L-페닐알라닌, 소듐 시트레이트 (Sodium Citrate), L-트레오닌, 포타슘 시트레이트 (potassium citrate), L-시스테인 히드로클로라이드 (L-cysteine hydrochloride), 시트르 산, L-메티오닌, L-티로신, L-히스티딘 히드로클로라이드 (histidine hydrochloride), L-아스파르트 산, L-프롤린, L-트립토판, 디소듐 포스페이트 (Disodium Phosphate), 포타슘 클로라이드 (potassium chloride), 타타르산수소 콜린 (Choline Bitartrate), L-세린, L-알라닌, 글리신, 아스코르브 산, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 타우린, L-카르니틴, 알파-토코페릴 아세테이트, 징크설페이트 (Zinc Sulfate), 황산제일철 (ferrous sulfate), 나이아신아미드 (niacinamide), 비타민 A 팔미테이트, 판토텐산칼슘 (Calcium Pantothenate), 카퍼글루코네이트 (Copper Gluconate), 비타민 D3, 피리독신 히드로클로라이드(pyridoxine hydrochloride), 황산망간 (manganese sulfate), 리보플라빈, 싸이아민 히드로클로라이드(thiamine hydrochloride), 폴산(folic acid), 크롬 클로라이드(Chromium chloride), 비오틴, 요오드화 칼륨(potassium iodide), 몰리브덴산 나트륨(Sodium molybdate), 아셀렌산 나트륨(sodium selenite), 파이토나다이온(phytonadione), 비타민 B12.
  44. 다성분 적층 사이클로덱스트린 내포 복합체로서, 다음을 포함한다 :
    공동을 갖는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린의 공동 내에 제 1 게스트 분자로서 보유되는 아미노산; 및
    사이클로덱스트린의 공동 내에 제 2 게스트 분자로서 적어도 일부 보유되는 생물학적으로 허용 가능한 지질.
  45. 다성분 적층 사이클로덱스트린 내포 복합체로서, 다음을 포함한다 :
    공동을 갖는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린의 공동 내에 제 1 게스트 분자로서 적어도 일부 보유되는 N-아세틸 시스테인; 및
    사이클로덱스트린의 공동 내에 제 2 게스트 분자로서 적어도 일부 보유되는 아세트 아미노펜.
  46. 제45항에 있어서, 상기 공동은 절두 원추형이고, 큰 직경의 개구 및 작은 직경의 개구가 상기 공동의 대향 단부에 배치된 것이며; 상기 제 1 게스트 분자는 작은 직경의 개구에 인접하고 상기 제 2 게스트 분자는 큰 직경의 개구에 인접한 것인, 사이클로덱스트린 내포 복합체.
  47. 제45항에 있어서, 상기 공동은 절두 원추형이고, 큰 직경의 개구 및 작은 직경의 개구가 상기 공동의 대향 단부에 배치된 것이며; 상기 제 1 게스트 분자는 큰 직경의 개구에 인접하고 상기 제 2 게스트 분자는 작은 직경의 개구에 인접한 것인, 사이클로덱스트린 내포 복합체.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 게스트 분자를 보유하며, 사이클로 덱스트린을 분해 할 수 있는 사이클로 덱스트린 분해 활성을 갖는 효소를 더 포함하는 다성분 적층 사이클로덱스트린 내포 복합체로서, 상기 효소는 비히클이 타겟에 전달될 때 사이클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출시키기 위해 사이클로덱스트린 분해 활성이 활성화되도록 제제화되는 것인, 다성분 적층 사이클로덱스트린 내포 복합체.
  49. 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 유효량의 단쇄 지방산 사이클로 덱스트린 내포 복합체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 신경 질환을 갖는 환자의 마이크로바이옴(microbiome)을 조절하는 방법으로서, 유효량의 단쇄 지방산 사이클로 덱스트린 내포 복합체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 단쇄 지방산은 부티르 산인, 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린인, 방법.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 유효량의 아세트산을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 아세트산은 단쇄 지방산 사이클로덱스트린 내포 복합체 내로 제제화되는, 방법.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 내포 복합체는 부티르 산을 보유하는 사이클로덱스트린을 분해할 수 있는 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 효소를 포함하는 제제로 제공되는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 효소는 아밀라아제인, 방법.
  57. 제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 약물 또는 전구 약물은 카나비노이드 (Cannabinoid)인, 전달 비히클.
KR1020187025497A 2016-02-04 2017-02-03 제어된-방출 및 혼층 사이클로덱스트린 내포 복합체 비히클 KR20190005823A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662291202P 2016-02-04 2016-02-04
US62/291,202 2016-02-04
US15/232,647 2016-08-09
US15/232,647 US20170224841A1 (en) 2016-02-04 2016-08-09 Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
US15/285,264 2016-10-04
US15/285,264 US20170224842A1 (en) 2016-02-04 2016-10-04 Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
US201762444036P 2017-01-09 2017-01-09
US62/444,036 2017-01-09
PCT/US2017/016583 WO2017136775A1 (en) 2016-02-04 2017-02-03 Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190005823A true KR20190005823A (ko) 2019-01-16

Family

ID=59500049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187025497A KR20190005823A (ko) 2016-02-04 2017-02-03 제어된-방출 및 혼층 사이클로덱스트린 내포 복합체 비히클

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11633448B2 (ko)
EP (3) EP3411047B1 (ko)
JP (3) JP6884420B2 (ko)
KR (1) KR20190005823A (ko)
CN (2) CN115154619A (ko)
AU (2) AU2017214669B2 (ko)
CA (1) CA3012837A1 (ko)
CY (1) CY1124822T1 (ko)
DK (1) DK3411047T3 (ko)
ES (1) ES2878580T3 (ko)
HR (1) HRP20211086T1 (ko)
HU (1) HUE055157T2 (ko)
LT (1) LT3411047T (ko)
PL (1) PL3411047T3 (ko)
PT (1) PT3411047T (ko)
RS (1) RS62097B1 (ko)
SI (1) SI3411047T1 (ko)
WO (1) WO2017136775A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3012837A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Czap Research And Development, Llc Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
WO2018053358A1 (en) * 2016-09-16 2018-03-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing acetaminophen and sulfoalkyl ether cyclodextrin
CA3099762A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Axcella Health Inc. Methods of manufacturing amino acid compositions
CN111183989A (zh) * 2018-11-14 2020-05-22 北京中以新农高科商务咨询有限公司 包含胶囊化挥发性精油和溶解在其中的聚合物的农用制剂
KR102200694B1 (ko) * 2018-11-29 2021-01-08 한국세라믹기술원 소수성 활성성분의 안정화 방법 및 안정화된 활성성분을 함유하는 화장료 조성물
WO2020168421A1 (en) * 2019-02-19 2020-08-27 Agrima Scientific Corp. Cyclodextrin inclusion complexes of cannabis extracts
CN110123876A (zh) * 2019-05-30 2019-08-16 汉义生物科技（北京）有限公司 一种含有非精神活性大麻素的包合物及其制备方法
EP4125830A4 (en) * 2020-03-23 2023-12-20 Czap Research And Development, LLC VEHICLES OF ORAL CYCLODEXTRIN TERPENE INCLUSION COMPLEXES
CN111298108A (zh) * 2020-04-10 2020-06-19 亘元(天津)生物医药科技有限公司 一种儿童长效型复合酶消毒组合物及应用
EP4285989A1 (en) 2021-03-25 2023-12-06 Cyclochem Bio Co., Ltd. Intestinal tract function-improving agent
IT202200008894A1 (it) * 2022-05-03 2023-11-03 Biodue S P A Composizione nutriceutica comprendente citicolina, vitamina D3 e olio di canapa.
CN115039742B (zh) * 2022-05-24 2023-08-29 江苏宁录科技股份有限公司 一种草地贪夜蛾性信息素双重缓释诱芯及其制备方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2453829C2 (de) 1974-11-13 1983-04-07 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Verfahren zur Herstellung von Additiven und ihre Verwendung als Glanzbildner
HU176215B (en) * 1978-01-27 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
CA1222742A (en) 1981-01-23 1987-06-09 Harry P. Jones INCLUSION COMPLEX OF .beta.-CYCLODEXTRIN AND DIGOXIN
JPS5944318A (ja) * 1982-09-04 1984-03-12 Riken Kagaku Kogyo Kk サイクロデキストリン難脱包接物質よりの脱包接法
US4538920A (en) 1983-03-03 1985-09-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Static mixing device
JPH0819004B2 (ja) 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
CA1321192C (en) 1988-04-20 1993-08-10 Abdul Majid Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
CA2013485C (en) 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
ES2118673T3 (es) * 1996-10-29 2001-04-16 Staroil Ltd Composiciones solubles en la boca que contienen n-acetilcisteina y ciclodextrina.
US6065645A (en) 1997-04-01 2000-05-23 Discus Dental Impressions, Inc. Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip
CN1176784A (zh) * 1997-07-24 1998-03-25 北京路德有限责任公司 对乙酰氨基酚咀嚼片的制造方法及其产品
DE19911097A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
EP1337648B1 (de) * 2000-11-28 2007-09-19 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Cyclodextrin -glucanotransferase(cg tase) aus bacillus agaradherens(dsm 9948)sowie wasch-und reinigungsmittel mit dieser neuen cyclodextrin-glucanotransferase
US6566401B2 (en) * 2001-03-30 2003-05-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity
FI113340B (fi) * 2002-02-20 2004-04-15 Tomi Jaervinen Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit
US7001893B2 (en) 2002-10-28 2006-02-21 Council Of Scientific And Industrial Research Inclusion complex of Rifampicin, an anti-tubercular drug, with β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl β-cyclodextrin and a process thereof
KR100675081B1 (ko) * 2003-03-06 2007-01-26 주식회사 서울제약 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
WO2006058153A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Smith & Nephew, Inc. Composite mixer
MX2007015871A (es) 2005-06-13 2008-03-04 Cargill Inc Complejos de inclusion de ciclodextrina y metodos para preparar los mismos.
US20070003528A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Paul Consigny Intracoronary device and method of use thereof
EP1746045B1 (de) 2005-07-22 2009-09-16 Dentaco Dentalindustrie- und Marketing GmbH Mehrkammerausgabevorrichtung
US20070072146A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Dentsply Research And Development Corp. Dispensing syringe having multiple barrels for discharging a dental composition
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
JP5087072B2 (ja) 2006-03-24 2012-11-28 メッドミックス システムズ アーゲー 取外し可能に取付けできる付属部品を有する送出装置
CN100411688C (zh) 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN101535315A (zh) * 2006-10-13 2009-09-16 辉瑞有限公司 用作家畜动物的同化激素类药的杂环化合物
WO2009006898A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Fertin Pharma A/S Stable medicated chewing gum comprising cyclodextrin inclusion complex
KR100929920B1 (ko) 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
US20100069536A1 (en) * 2008-07-17 2010-03-18 Sau Arjun C Process for tailoring water-borne coating compositions
CN105687177A (zh) * 2009-07-15 2016-06-22 小利兰·斯坦福大学托管委员会 N-乙酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法
US20150217896A1 (en) 2010-02-11 2015-08-06 Clemson University Packaging materials derived from renewable resources and including a cyclodextrin inclusion complex
ES2426978T3 (es) 2010-10-21 2013-10-28 Sulzer Mixpac Ag Dispositivo de distribución doble
CN102058536A (zh) * 2011-01-14 2011-05-18 四川大学 槲皮素羟丙基β－环糊精包和物脂质体及其制备方法和用途
PL2976946T3 (pl) 2011-03-27 2017-12-29 Cellresin Technologies, Llc Kompozycje cyklodekstryny, wyroby i sposoby
US20140315780A1 (en) 2011-05-05 2014-10-23 Jas Pal Singh Badyal Product
KR101794242B1 (ko) 2011-06-07 2017-11-07 임병갑 서방성 경구용 액상 제제
AU2012290987B2 (en) * 2011-08-02 2017-04-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Left ventricular diastolic function improving agent
WO2014031982A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating pain
AU2013327489B2 (en) 2012-10-02 2018-01-04 Allergan, Inc. Dermal filler hydrogels with vitamin A/cyclodextrin inclusion complexes
EP3152297A4 (en) 2014-06-04 2018-01-31 Protokinetix, Inc. Use of anti-aging glycopeptides to enhance pancreatic cell health, survival and improve transplant outcome
US9421793B2 (en) 2014-06-26 2016-08-23 Cellresin Technologies, Llc Electrostatic printing of cyclodextrin compositions
US10098964B2 (en) * 2015-03-12 2018-10-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Inclusion complexes and methods for making the same
US20170224842A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Czap Research And Development, Llc Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
CA3012837A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Czap Research And Development, Llc Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017214669A1 (en) 2018-08-23
EP3892303A1 (en) 2021-10-13
CN108883125A (zh) 2018-11-23
EP3411047A1 (en) 2018-12-12
EP3411047A4 (en) 2019-08-28
LT3411047T (lt) 2021-07-26
AU2017214669B2 (en) 2022-01-13
EP3892303C0 (en) 2023-06-07
JP6884420B2 (ja) 2021-06-09
ES2878580T3 (es) 2021-11-19
SI3411047T1 (sl) 2021-09-30
JP7144087B2 (ja) 2022-09-29
BR112018016066A2 (pt) 2019-01-02
DK3411047T3 (da) 2021-06-28
HUE055157T2 (hu) 2021-11-29
CN115154619A (zh) 2022-10-11
US20230405074A1 (en) 2023-12-21
CA3012837A1 (en) 2017-08-10
CN108883125B (zh) 2022-08-09
CY1124822T1 (el) 2022-11-25
WO2017136775A1 (en) 2017-08-10
HRP20211086T1 (hr) 2021-10-15
EP3892303B1 (en) 2023-06-07
PL3411047T3 (pl) 2021-11-15
JP2021120386A (ja) 2021-08-19
AU2022200988A1 (en) 2022-03-03
US20220257690A1 (en) 2022-08-18
EP4098282A1 (en) 2022-12-07
PT3411047T (pt) 2021-07-06
JP2019512019A (ja) 2019-05-09
RS62097B1 (sr) 2021-08-31
EP3411047B1 (en) 2021-04-14
US11633448B2 (en) 2023-04-25
JP2022173261A (ja) 2022-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11633448B2 (en) Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
ES2914899T3 (es) Sistemas de suministro transmucosa y transdérmico
US10022412B2 (en) Composition for preventing or alleviating periodontal diseases, containing, as active ingredient, mangosteen extract or α- or γ-mangosteen
US20060134226A1 (en) Compositions useful to treat ocular neovascular diseases and macular degeneration
US20190046598A1 (en) Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
ES2260293T3 (es) Composicion que comprende acido hidroxicitrico y garcinol para reduccion de peso.
US11896598B2 (en) Appetite suppressant compositions and methods thereof
TW200826953A (en) Agonist for healing living organisms
US20170224842A1 (en) Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
AU2014239651A1 (en) Method of treating vitamin B12 deficiency
CA3074541C (en) Appetite suppressant compositions and methods thereof
JP5187935B2 (ja) 羅漢果エキスを含有する創傷治癒促進組成物と適用方法
TW201620542A (zh) 經由植物調配物之協同性組合來抑制三酸甘油酯合成之組成物及方法
BR112018016066B1 (pt) Veículo de entrega, uso do veículo de entrega, método para formular um veículo de entrega e uso de um complexo de ciclodextrina
KR20200107809A (ko) 자일리톨 및/또는 효소처리 스테비아로 피복된 복합비타민 과립제
BR122022000933B1 (pt) Veículo de entrega, método para formular um veículo de entrega e complexo de inclusão
KR20190012943A (ko) 구강작열감 증후군과 구내염 치료 및 예방용 조성물
RU2484842C2 (ru) Средство, обладающее общеукрепляющим, адаптогенным и препятствующим снижению иммунитета действием, и способ его получения
JP2010265186A (ja) 貧血予防用組成物
JP2012017270A (ja) 生体内グリケーション抑制剤