FI113340B - Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit - Google Patents

Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit Download PDF

Info

Publication number
FI113340B
FI113340B FI20020334A FI20020334A FI113340B FI 113340 B FI113340 B FI 113340B FI 20020334 A FI20020334 A FI 20020334A FI 20020334 A FI20020334 A FI 20020334A FI 113340 B FI113340 B FI 113340B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cannabinoid
cbd
cannabinoids
cyclodextrin
thc
Prior art date
Application number
FI20020334A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20020334A0 (fi
FI20020334A (fi
Inventor
Tomi Jaervinen
Pekka Jarho
Janne Mannila
Original Assignee
Tomi Jaervinen
Pekka Jarho
Janne Mannila
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tomi Jaervinen, Pekka Jarho, Janne Mannila filed Critical Tomi Jaervinen
Publication of FI20020334A0 publication Critical patent/FI20020334A0/fi
Priority to FI20020334A priority Critical patent/FI113340B/fi
Priority to AU2003205808A priority patent/AU2003205808C1/en
Priority to US10/505,136 priority patent/US7592328B2/en
Priority to PCT/FI2003/000126 priority patent/WO2003070775A1/en
Priority to NZ535154A priority patent/NZ535154A/en
Priority to CA2476834A priority patent/CA2476834C/en
Priority to EP03702685.3A priority patent/EP1476473B1/en
Publication of FI20020334A publication Critical patent/FI20020334A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113340B publication Critical patent/FI113340B/fi
Priority to US12/541,397 priority patent/US20090298929A1/en

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

1 113340
Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit Keksinnön tekninen ala Tässä keksinnössä selitetään luonnon syklodekstriinien (a-CDn, β-CDn jay-CDn) käy-5 tön sublinguaalisesti (kielen alle) ja bukkaalisesti (poskeen) annettavissa formulaatiois-sa, jotta parannettaisiin valittujen kannabinoidien, erityisesti klassisten kannabinoidien, kuten kannabidiolin (CBDn), kannabinolin (CBNn) ja Ä9-tetrahydrokannabinolin (THCn), liukenemisnopeutta ja biosaatavuutta.
Keksinnön tausta 10 Kannabinoidit ovat ryhmä yhdisteitä, jotka ovat ligandeja ihmisen kehossa tavatuille kannabinoidireseptoreille (CBj, CB2) (Pertwee, 1997). Kannabinoidit löydettiin alkujaan lajista Cannabis Sativa L, joka on marihuanan ja hasiksen lähde. Viimeisten muutamien vuosien aikana tieteellisessä kiijallisuudessa marihuanan tai sen aineosien on raportoitu toimivan vastaan laajaa kirjoa tilojen oireita, mukaan luettuina pesäkekövet-15 tumatauti ja muut lihasspasmin muodot, mukaan luettuina kohdun ja vatsan krampit; liikehäiriöt; kipu, mukaan luettuna migreenipäänsärky; glaukooma, astma, inflammaatio, unettomuus ja kohonnut verenpaine. Kannabinoideista voi olla myös hyötyä oksi- .· *, toksisena, anksiolyyttisenä, antikonvulsiivisenä, antidepressiivisenä ja antipsykoottisena * » : ’, aineena (Williamson ja Evans, 2000).
• · ;' ‘ 20 Nykyään on lajista Cannabis Sativa L eristetty yli 60 kemiallisesti toisiinsa liittyvää • 1 t • · · ;,, ‘ yhdistettä, jotka yhdessä luokitellaan kannabinoideiksi, mukaan luettuina tetrahydro- • · * · kannabinoli (THC), kannabidioli (CBD) ja kannabinoli (CBN). Lisäksi kannabinoidi-.. , reseptoreille on kehitetty erilaisia synteettisiä ligandeja viimeisten vuosien aikana. Kan-
• I
nabinoidit jaetaan tavallisesti luokkiin, joita ovat klassiset kannabinoidit, ei-klassiset • « • 25 kannabinoidit, aminoalkyyli-indolijohdannaiset ja eikosanoidit (Pertwee, 1997). Klassi- *;;; set kannabinoidit eristetään lajista Cannabis Sativa L tai ne voivat käsittää näiden yhdis- * · ‘! ’ teiden synteettiset analogit. Ei-klassiset kannabinoidit ovat tetrahydrokannabinolin * * * . · * · ‘: (TCHn) kaksi- tai kolmirenkaisia analogeja (pyraanirengas puuttuu); aminoalkyyli-
» I
’ · · * indo lit muodostavat luokan, joka eroaa rakenteellisesti oleellisesti klassisista ja ei- 30 klassisista kannabinoideista.
2 113340
Kannabinoidien farmakologiset ja toksikologiset tutkimukset ovat kohdistuneet pääasiallisesti THChen (jota on saatavilla kaupallisesti nimellä Dronabinol), jonka FDA hyväksyi vuonna 1985 kemoterapiaan liittyvän pahoinvoinnin ja oksentamisen hoitamista varten ja myöhemmin AIDSiin liittyvän laihtumisen ja anoreksian hoitamista varten.
5 Dronabinol on THCn synteettinen analogi, jota markkinoidaan USAssa Marinolina. Marinolissa THC on liuotettuna seesamiöljyyn ja se annetaan suun kautta kapseleina, jotka käsittävät 5 tai 10 mg THCtä. THCn pääongelmana suun kautta tapahtuvassa antamisessa on sen alhainen biosaatavuus, mikä johtuu sen heikoista liukenemisominai-suuksista ja korkeasta ensikierron aineenvaihdunnasta. Suun kautta otetun THCn bio-10 saatavuus vaihtelee ainoastaan 6 %:sta suunnilleen 20 %:iin käytetyn lääkevehikkelin mukaan.
Syklodekstriinit (CDt) ovat syklisiä oligosakkarideja, jotka koostuvat (a-l,4)-liittyneistä α-D-glykopyranoosiyksiköistä, joiden keskionkalo on lipofiilinen ja ulkopinta on hyd-rofiilinen (Frömming ja Szejtli, 1994). CDt pystyvät muodostamaan inkluusiokomplek-15 seja useiden lääkkeiden kanssa pidättämällä koko lääkkeen tai useammin molekyylin lipofiilisen osan, onkaloon. Runsaimmat luonnon CDt ovat a-syklodekstriini (a-CD), β-syklodekstriini (β-CD) ja γ-syklodekstriini (γ-CD), jotka käsittävät vastaavasti kuusi, seitsemän ja kahdeksan glykopyranoosiyksikköä. Näiden kolmen CDn joukosta β-CD : ’ näyttäisi olevan käyttökelpoisin farmaseuttinen kompleksinmuodostusaine, mikä johtuu ,· 20 sen onkalokoosta, saatavuudesta, alhaisesta hinnasta ja muista ominaisuuksista. Saata- ; , · villa on myös eräitä CD-johdannaisia, kuten hydroksipropyyli^-CD ja metyloidut CDt.
> I
‘ * Yksi luonnon CDien ja edellä mainittujen CD-johdannaisten välisistä pääeroista on, että * j » ' ' i luonnon CDien on osoitettu muodostavan vähäisen liukenevuuden komplekseja erilais- ’ · · ’ ten lääkkeiden kanssa, mikä on päinvastaista kuin vesiliukoiset CD-johdannaiset. Vesi- 25 liukoiset CD-johdannaiset muodostavat vain vesiliukoisia komplekseja lipofiilisten • t I » · ‘; lääkkeiden kanssa.
» · .:. Lääkeformulaatioissa CDeitä on käytetty pääasiallisesti erilaisten lääkkeiden, ruuan :' ‘ : lisäaineiden ja kosmetiikan aineosien vesiliukoisuuden, stabiiliuden ja biosaatavuuden t · ‘ . lisäämiseen (Frömming ja Szejtli, 1994). Lisäksi CDeitä voidaan käyttää myös neste- . * · ·. 30 mäisten yhdisteiden konvertoimiseen mikrokiteisiksi jauheiksi, estämään lääke/lääke- • · · tai lääke/lisäaine-vuorovaikutuksia, vähentämään ruuansulatuskanavan tai silmän ärsytystä ja vähentämään tai poistamaan epämiellyttävän maun ja hajun.
113340 3
Tutkimuksiin, jotka koskevat CDeiden käyttöä kannabinoidien (klassisten, ei-klassisten ja aminoalkyyli-indolijohdannaisten) kanssa viitataan seuraavissa julkaisuissa. Julkaisussa Shoyama et ai. (1983) on raportoitu, että THC muodostaa inkluusiokompleksin luonnon β-CDn kanssa, jolloin THCn kemiallinen stabiilius paranee. Shoyama et ai.
5 (1983) valmistivat kiinteän THC/p-CD-inkluusiokompleksin sekoittamalla THCn ja β-CDn metanolin vesiliuoksessa ja esittivät hypoteesin, että CDeitä (yleisesti) voidaan myös käyttää parantamaan THCn vesiliukoisuutta, membraanin läpäisevyyttä ja biosaatavuutta. Julkaisussa Jarho et ai. (1998) on raportoitu, että ΗΡ-β-CD lisää THCn vesiliukoisuutta ja vesiliukoisen polymeerin (HPMCn) pienten määrien rinnakkaisantami-10 nen lisää ΗΡ-β-CDn ja THCn välistä kompleksin muodostumista. Lisäksi Song et ai.
(2000) ja Poreella et ai. (2001) ovat äskettäin käyttäneet ΗΡ-β-CDtä solubilisoimaan aminoalkyyli-indolijohdannaisen WIN-55212 paikallisissa silmään annettavissa formu-laatioissa.
Keksinnön yhteenveto 15 Tämä keksintö kohdistuu syklodekstriinien spesifisen joukon ja kannabinoidien välisen kompleksin uuteen käyttöön. Spesifisesti keksintö liittyy kompleksiin, jonka muodostavat syklodekstriini, joka valitaan joukosta, jonka muodostavat a-CD, β-CD ja γ-CD, ja :. joka kannabinoidi valitaan klassisten kannabinoidien ryhmästä, jonka muodostavat kan- nabinoli, tetrahydrokannabinoli ja kannabidioli.
20 Spesifisesti tämä keksintö kohdistuu mainitun kompleksin käyttöön sublinguaalista tai ;'', bukkaalista antamista varten tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamista · · ( · varten. Keksintö kohdistuu myös farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka käsittävät sellai- * sen kompleksin, jotka koostumukset on tarkoitettu sublinguaalista tai bukkaalista anta- >. . mistä varten, esimerkiksi tabletin, kapselin, purukumin, imeskeltävän tabletin tai pillerin - i t 25 muodossa.
» * · i t » » ' » I » · 4 113340
Keksinnön yksityiskohtainen selitys Tämä keksintö selittää luonnon CDien käytön sublinguaalisesti tai bukkaalisesti annettaessa klassisten kannabinoidien liukenemisnopeuden, absorptionopeuden ja biosaatavuuden parantamiseen.
5 Sublinguaalisesti tai bukkaalisesti annettavat lääkeantotavat ovat mahdollisia vaihtoehtoja kannabinoiditerapian kohdalla johtuen ensikierron aineenvaihdunnan kiertämisestä, minkä tuloksena kannabinoidien biosaatavuus lisääntyy. Kannabinoidien absorptio suun limakalvon läpi voi myös lisätä vaikutuksen alkamista verrattuna kannabinoidien absorptioon GI-kanavasta (perinteiset suun kautta annettavat formulaatiot). Yksi sublingu-10 aalisen tai bukkaalisen antamisen päävaatimuksista on lääkkeen nopea liukeneminen absorptiokohdassa (suun sublinguaalinen alue). Tämä johtuu siitä tosiasiasta, että ainoastaan liuotettu lääke pystyy absorboitumaan systeemiseen verenkiertoon ja että lääkkeen antamisessa sublinguaalisesti potilas voi nielaista (lisääntyneestä syljentuotannosta johtuen) annostusmuodon ennen lääkkeen vapautumista. Tämä keksintö perustuu löy-15 dökseen, että liukenematon kannabinoidi/luonnon syklodekstriini-komplekseja voidaan käyttää merkittävästi lisäämään sublinguaalisissa kannabinoidiformulaatioissa käytettävien kannabinoidien liukenemisnopeutta. Kannabinoidien lisääntynyt liukenemisno-peus johtuu kiinteä kannabinoidi/luonnon syklodekstriini -inkluusiokompleksien pa- t ; * remmistä liukoisuus/liukenemisominaisuuksista verrattuna puhtaaseen kannabinoidiin, | » ', ; * 20 kun taas puhtaiden kannabinoidien liukenemisnopeus on liian hidas sublinguaalisesti * · * * annettavia lääkeformulaatioita varten.
• * •, · · Kiinteä kannabinoidi/luonnon CD -kompleksit voidaan valmistaa yksinkertaisesti se- *... · koittamalla kannabinoidit ja luonnon CDt vesiliuoksessa, mikä johtaa kiinteiden komp leksien saostumiseen (so. kannabinoidimolekyylit ovat CD-onkalon sisässäjamuodos- ! · | f * · >’ *' 25 tavat inkluusiokomplekseja).
* I i 1 · ; t Kannabinoidien kompleksinmuodostus luonnon CDeiden kanssa tuottaa alhaisen liukoi suuden kompleksit, joka johtaa kiinteiden ’’todellisten” kannabinoidi/luonnon * · • , CD -kompleksien saostumiseen. ’’Todelliset” kannabinoidi/luonnon CD -kompleksit » i * * parantavat merkittävästi kannabinoidien liuotus-, liukoisuus- ja biosaatavuusominai-30 suuksia ja parantavat siten CDien farmaseuttista käyttökelpoisuutta kannabinoidiformu laatioissa.
113340 5
Kuten edellä on esitetty THCn biosaatavuus on suun kautta antamisen jälkeen 6-20 %. THC on kaupallisesti saatavilla kapselina Joka käsittää 5 -10 mg THCtä (Marinoi).
Sublinguaalisesti ja bukkaalisesti annettavissa formulaatioissa voidaan antaa kannabino-idien pienempi annos, mikä johtuu ensikierron aineenvaihdunnan ohittamisesta. Julkai-5 sussa Jarho et ai. osoitettiin, että HP-p-CD:n 40-prosenttisella liuoksella voidaan saavuttaa 1 mg/ml:n THC-liuos. Niinpä voidaan laskea, että tarvittaisiin (kylmäkuivauksen jälkeen) 400 mg ΗΡ-β-CDtä, jotta 1 mg THCtä muodostaisi kompleksin. Sama formu-laatio voidaan valmistaa teoreettisesti 3,6 mg:n kanssa luonnon β-CDtä (jolloin kompleksille oletetaan stökiometriaa, joka on 1:1), mikä lisää CD-teknologian käyttökelpoi-10 suutta sublinguaalisesti ja bukkaalisesti annettavissa lääkeformulaatioissa.
Keksinnön uudet inkluusiokompleksit voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, joka on alan ammattimiehen tuntema. Sellaiset kompleksit valmistetaan tavallisesti liuottamalla valittu kannabinoidi valittuun CDhen ja saostuva tuote on kannabinoidi/CD-kompleksi. Kannabinoidien ja CDn määrät valitaan niin, että saadaan haluttu kompleksinmuodos-15 tuksen teho, joka on myös riippuvainen kannabinoidin ja CDn välisen kompleksin muo-dostumisvakiosta. Kannabinoidien ja CDien välisen kompleksin muodostumisvakio (K) on tavallisesti alueella, joka on 1 M'1 - 100 000 M"1. Tavallisesti kannabinoidiaja CDtä käytetään painosuhteessa (kuivapainon suhde kuivapainoon), joka on alueella, joka on 1:3 - 1:1 000.
: 20 Inkluusiokompleksin muodostumista voidaan edesauttaa käyttämällä liuottimia, kuten orgaanisia liuottimia, esimerkiksi metanolia tai etanolia. Lämpötila voi vaihdella jossain ; määrin, mutta se on tavallisesti mukavuussyistä ympäristön lämpötila.
Kannabinoidi/CD-liuos voidaan tämän jälkeen haluttaessa kylmäkuivata tai spraykuiva-ta, jolloin muodostuu jauhe, joka on määrä sisällyttää farmaseuttiseen valmisteeseen.
; * 25 Kannabinoidi/CD-inkluusiokompleksit voidaan myös valmistaa heterogeenisissä olo- ! suhteissa (suspensio) ja kiinteässä faasissa. Näitä menetelmiä ovat sellaiset menetelmät kuin vaivaaminen, jauhaminen ja niin kutsuttu lietemenetelmä. Liuoksessa voidaan kiinteiden inkluusiokompleksien muodostamiseksi käyttää sellaisia menetelmiä kuin yhdes-säsaostus ja neutralointi.
113340 6
Farmaseuttinen valmiste voi olla mikä tahansa sopiva farmaseuttinen valmiste, joka on tarkoitettu sublinguaalisesti ja bukkaalisesti tapahtuvaa antamista varten.
Keksinnön mukainen farmaseuttinen valmiste käsittää mainitun kompleksin farmaseuttisesti hyväksyttävissä määrissä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien alalla tunnettu-5 jen kantaja-aineiden, adjuvanttien tai vehikkeleiden kanssa. Farmaseuttinen koostumus voi olla annostusmuodossa, joka sopii käytettäväksi sublinguaalisesti tai bukkaalisesti, kuten tabletit, kapselit, imeskeltävät tabletit, pillerit, pastillit, purukumit jne.. Sopivia vehikkeleitä sellaisten antomuotojen valmistamista varten ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, sakkaroosi, sorbitoli, talkki, stearaatit ja kumit jne. Kaikki sellaiset formulaati-10 ot valmistetaan käyttäen itsessään tunnettuja formulointitekniikoita.
Hoidon tarpeessa olevalle potilaalle annettavaksi aiottu annos vaihtelee mm. potilaan kehon painon ja iän mukaan, erityisen hoidettavana olevan tilan samoin kuin antotavan mukaan ja alan ammattimies määrittää ne helposti. Yleensä useimpia tarkoituksia varten sopiva pitoisuus on 0,1 - 500 mg, tyypillisesti 0,1 - 50 mg kannabinoidia yksikköannos-15 ta kohden annettavaksi esimerkiksi 1-4 kertaa vuorokaudessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä rajoittamatta sitä millään tavalla.
. Esimerkki 1 . · Tässä esimerkissä on esitetty luonnon β-CDn vaikutus CBDn liukenemisominaisuuk- siin.
' * · : · > > » ; 20 Jauhe, joka käsittää CBD/p-CD-inkluusiokompleksin valmistettiin saostusmenetelmällä.
: ( #: Tässä menetelmässä lisättiin CBDn metanoliliuos tipottain vesipitoiseen β-CD-liuokseen ja tasapainotuksen jälkeen valkoinen sakka : .* (CBD/^-CD-inkluusiokompleksi) eristettiin ja kuivattiin. Jauheen HPCL-analyysi osoit- m • · ' ·; · * ti, että 9,1 mg jauhetta sisälsi 1,0 mg CBDtä. Kaikki seuraavat liuotuskokeet suoritettiin 25 2-prosenttisissa RM^-CD-liuotusväliaineissa (pH 6,6) CBDn vapaan liukenemisen \’ varmistamiseksi.
• « · * I (
Kuviossa 1 esitetään CBDn liukenemisprofiili (liuotettu CBD ajan funktiona) gela-
• I
tiinikapselista, joka käsittää 1,0 mg puhdasta CBDtä ja 99 mg laktoosia (keskiarvo ± SD, n = 6). Kuviossa 2 esitetään samat tulokset kapselilla, joka käsittää 9,1 mg 113340 7 luonnon β-CD/CBD-kompleksia (vastaa 1 mg THCtä) ja 90,9 mg laktoosia (keskiarvo ± SD, n = 4).
Kuvioissa 1 ja 2 näytetään, että CBDn kompleksinmuodostus luonnon β-CDn kanssa lisää merkittävästi CBDn liukenemisnopeutta. β-CD/CBD-formulaation avulla CBD 5 liukenee täysin 30 minuutissa. Ilman β-CDtä liukenemisnopeus on paljon alhaisempi ja CBDta ei liukene täysin 3 tunnin kuluessa.
Esimerkki 2 Tässä esimerkissä on esitetty luonnon γ-CDn vaikutus CBDn liukenemisominaisuuk-siin.
10 Jauhe, joka käsittää CBD/y-CD-inkluusiokompleksin valmistettiin saostusmenetelmällä. Tässä menetelmässä lisättiin CBDn metanoliliuos tipottain vesipitoiseen γ-CD-liuokseen ja tasapainotuksen jälkeen valkoinen sakka (CBD/y-CD-inkluusiokompleksi) eristettiin ja kuivattiin. Jauheiden HPCL-analyysi osoitti, että 7,7 mg jauhetta sisälsi 1,0 mg CBDtä. Kaikki seuraavat liuotuskokeet suori-15 tettiin 2-prosenttisissa RM^-CD-liuotusväliaineissa (pH 6,6) CBDn vapaan liukenemisen varmistamiseksi.
• 1 ‘ ; Kuviossa 1 esitetään CBDn liukenemisprofiili (liuennut CBD ajan funktiona) gela- ! tiinikapseleista, joka käsittää 1,0 mg puhdasta CBDtä ja 99 mg laktoosia (keskiar- * « ' ! vo ± SD, n = 6). Kuviossa 3 esitetään samat tulokset kapselilla, joka käsittää 7,7 mg , ; 20 luonnon γ-CD/CBD-kompleksia (vastaa 1 mg THCtä) ja 92,3 mg laktoosia (keskiar- » t > .··. vo ± SD, n = 4).
• · I » 1
Kuvioissa 1 ja 3 näytetään, että CBDn kompleksinmuodostus luonnon γ-CDn kanssa • 1 · • ·
*,,; lisää merkittävästi CBDn liukenemisnopeutta. γ-CD/CBD-formulaation avulla CBD
• » '! ‘ liukenee täysin 30 minuutissa. Ilman γ-CDtä liukenemisnopeus on paljon alhaisempi ja • » · ··· 25 CBDtä ei liukene täysin 3 tunnin kuluessa.
• · ♦ 1 1 * · ·
• · I
• · · • · • · · • 113340
Viitteet
Frömming K-H, Szejtli J, Cyclodextrins in pharmacy, Kluwer Academic Publishers, Dortrecht, 1994.
Higushi T, Connors K A, Phase-solubility techniques, Adv. Anal. Chem. Instr.
5 4:117-212,1965.
Jarho P, Pate D W, Brenneissen R, Järvinen T: Hydroxypropyl-j3-cyclodextrin and its combination with hydroxypropyl-methylcellulose increases aqueous solubility of Δ9-tetrahydrocannabinol. Life Sci. 63: PL 381-384, 1998.
Poreella A, Maxia C, Gessa G L, Pani L, The synthetic cannabinoid WIN55212-2 de-10 creases the intraocular pressure in human glaucoma resistant to conventional therapies, Eur. J. Necrosci. 13: 409 - 412,2001.
Pertwee R G, Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Pharmacol. Ther. 74:129- 180, 1997.
Shoyama Y, Morimoto S, Nishioka I, Cannabis XV: preparation arid stability 15 A9-tetrahydroc annabinol- β-cyclodextrin inclusion complex, J. Nat. Prod. 46: 633 - 637, :. 1981
Song Z-H, Slowey C-A, Involvement of cannabinoid receptors in the intraocular pres-sure lowering effects of WIN55212-2, J. Pharm. Exp. Ther. 292: 136 - 139, 2000.
- · ..: Williamson E M, Evans F J, Cannabinoids in clinical practice, Drugs 60:1 303 - 1 314, 20 2000.
• I I
Zhang M-Q, Rees D C, A review of recent application of cyclodextrins for drug discov- > · • ·, ery, Exp. Opin. Ther. Patents. 9: 1 697 - 1 717,1999.
» t · } » » »

Claims (8)

9 113340
1. Kompleksin, jonka muodostavat syklodekstriini, joka on valittu joukosta, jonka muodostavat a-CD, β-CD ja γ-CD, ja kannabinoidi, joka on valittu klassisten kannabino-idien ryhmästä, jonka muodostavat kannabinoli, tetrahydrokannabinoli ja kannabidioli, 5 käyttö sublinguaalista tai bukkaalista antamista varten tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamista varten.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, jossa syklodekstriini on β-CD.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, jossa kannabinoidi on tetrahydrokannabinoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, jossa kannabinoidi on A9-tetrahydro-10 kannabinoli.
5. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen käyttö, jossa kannabinoidin ja syklodekstriinin välinen painosuhde (kuivapainon suhde kuivapainoon) on välillä 1:3- 1:1 000.
6. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää vähintään yhden sublinguaalista tai bukkaa-15 lista antamista varten hyväksyttävän kantaja-aineen, adjuvantin tai lisäaineen, ja tera- :. peuttisesti tehokkaan määrän kompleksia, jonka muodostavat syklodekstriini, joka on valittu joukosta, jonka muodostavat a-CD, β-CD ja γ-CD, ja kannabinoidi, joka on valittu klassisten kannabinoidien ryhmästä, jonka muodostavat kannabinoli, tetrahydro-' : kannabinoli ja kannabidioli. * » , · · t 20
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen farmaseuttinen koostumus, joka on tabletti, kapseli, • · • » purukumi, imeskeltävä tabletti, pilleri tai pastilli. 10 1 13340
FI20020334A 2002-02-20 2002-02-20 Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit FI113340B (fi)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20020334A FI113340B (fi) 2002-02-20 2002-02-20 Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit
NZ535154A NZ535154A (en) 2002-02-20 2003-02-20 Novel natural cyclodextrin complexes
US10/505,136 US7592328B2 (en) 2002-02-20 2003-02-20 Natural cyclodextrin complexes
PCT/FI2003/000126 WO2003070775A1 (en) 2002-02-20 2003-02-20 Novel natural cyclodextrin complexes
AU2003205808A AU2003205808C1 (en) 2002-02-20 2003-02-20 Novel natural cyclodextrin complexes
CA2476834A CA2476834C (en) 2002-02-20 2003-02-20 Natural cyclodextrin complexes of cannabinoids
EP03702685.3A EP1476473B1 (en) 2002-02-20 2003-02-20 Novel natural cyclodextrin complexes
US12/541,397 US20090298929A1 (en) 2002-02-20 2009-08-14 Novel natural cyclodextrin complexes

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20020334 2002-02-20
FI20020334A FI113340B (fi) 2002-02-20 2002-02-20 Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI20020334A0 FI20020334A0 (fi) 2002-02-20
FI20020334A FI20020334A (fi) 2003-08-21
FI113340B true FI113340B (fi) 2004-04-15

Family

ID=8563273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20020334A FI113340B (fi) 2002-02-20 2002-02-20 Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit

Country Status (7)

Country Link
US (2) US7592328B2 (fi)
EP (1) EP1476473B1 (fi)
AU (1) AU2003205808C1 (fi)
CA (1) CA2476834C (fi)
FI (1) FI113340B (fi)
NZ (1) NZ535154A (fi)
WO (1) WO2003070775A1 (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20020333A0 (fi) * 2002-02-20 2002-02-20 Tomi Jaervinen Metyloidun syklodekstriinin uudet kompleksit
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
WO2014159659A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 Stein Emily A Dental composition comprising chelator and base
US9744128B2 (en) * 2014-06-05 2017-08-29 Mastix LLC Method for manufacturing medicated chewing gum without cooling
EP3160451B1 (en) 2014-06-27 2021-04-07 Farm To Farma, Inc. Buccal and sublingual cannabinoid formulations and method of making the same
WO2016126592A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Axim Biotechnologies, Inc. Cannabinoid and sugar alcohol complex, methods to make and use
WO2017100062A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 Poviva Tea, Llc Methods for formulating orally ingestible compositions comprising lipophilic active agents
EP3411047B1 (en) * 2016-02-04 2021-04-14 Czap Research And Development, LLC Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
CA3021093A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Sre Wellness, Inc. Cannabis infused sweeteners and other compositions
US20180206518A1 (en) 2016-04-15 2018-07-26 Ronald Silver Method of making cannabis oil hydrophilic using emulsifiers and related cannabinoid compositions
WO2017183011A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Degeeter David M Water soluble cannabinoid inclusion complexes
US10653639B2 (en) 2016-05-16 2020-05-19 Cv Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations containing cannabidiol and nicotine for treating smokeless tobacco addiction
EP3463287A1 (en) * 2016-05-27 2019-04-10 MedCan Pharma A/S Powdered composition comprising a complex between a cannabinoid and a basic ion exchange resin
US10499584B2 (en) 2016-05-27 2019-12-10 New West Genetics Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles
WO2018058235A1 (en) * 2016-09-27 2018-04-05 CannTab Therapeutics Limited Sustained release cannabinoid formulations
US11097206B2 (en) 2016-12-09 2021-08-24 Orochem Technologies Inc. Method for producing purified steviol product using simulated moving bed chromatography
US10058531B1 (en) 2017-06-01 2018-08-28 Spartak LLC Dosage delivery film
MX2020007483A (es) * 2018-01-13 2020-11-12 Pure Green Pharmaceuticals Inc Transformacion de aceites de canabidiol y terpeno en polvos secos hidrosolubles para suministro sublingual de forma solida.
US11660283B2 (en) * 2018-12-19 2023-05-30 Joyn Botanicals Ltd. Cannabinoid-containing composition
US11191720B2 (en) 2019-01-25 2021-12-07 Nordiccan A/S Chewing gum with improved delivery of cannabinoids
US11406593B2 (en) * 2019-01-25 2022-08-09 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with high intensity sweeteners
US11013685B2 (en) 2019-01-25 2021-05-25 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with improved release of cannabinoids
US11154496B2 (en) * 2019-01-25 2021-10-26 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with polyvinyl acetate elastomer plasticizers
US11166910B2 (en) 2019-01-25 2021-11-09 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with sugar alcohols
WO2020163612A1 (en) * 2019-02-06 2020-08-13 Emerald Health Pharmaceuticals Inc. Formulations of cannabidiol derivatives and their use as modulators of cannabinoid receptor type 2 (cb2)
WO2020168421A1 (en) * 2019-02-19 2020-08-27 Agrima Scientific Corp. Cyclodextrin inclusion complexes of cannabis extracts
US11471405B2 (en) * 2019-03-01 2022-10-18 Nordiccan A/S Tableted chewing gum with enhanced delivery of cannabinoids
US10799450B2 (en) 2019-03-01 2020-10-13 Medcan Pharma A/S Tableted cannabinoid chewing gum with layered structure
US10933017B2 (en) 2019-03-01 2021-03-02 Nordiccan A/S Tableted cannabinoid chewing gum with polyvinyl acetate elastomer plasticizers
US11253473B2 (en) 2019-03-01 2022-02-22 Nordiccan A/S Method of producing tableted cannabinoid chewing gum
CN109833312A (zh) * 2019-04-09 2019-06-04 栾云鹏 一种大麻二酚与碱性环糊精的包合物及其制备方法
CN110123876A (zh) * 2019-05-30 2019-08-16 汉义生物科技（北京）有限公司 一种含有非精神活性大麻素的包合物及其制备方法
CN110204426B (zh) * 2019-07-02 2023-05-30 梁志全 一种水溶性cbd的制备方法及水溶性cbd
AU2020330527A1 (en) * 2019-08-12 2022-02-24 Tenshi Kaizen Private Limited Cannabidiol orally disintegrating tablets
IL292404A (en) * 2019-10-21 2022-06-01 Esolate Ltd Compositions including thin compounds and their production
US20220313653A1 (en) 2019-12-16 2022-10-06 Mehmet Nevzat Pisak Cannabinoid compositions with high solubility and bioavailability
EP3919046A1 (en) 2020-06-02 2021-12-08 Athenion AG Method for solubilizing natural, endogenous and synthetic cannabinoids
US20210393540A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 NuRevelation, LLC Nanoparticle-encapsulated cannabinoids and methods for making and using same
WO2022016060A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Canna Chemistries Llc Solid δ9-tetrahydrocannabinol (δ9-thc) compositions
CN112094364B (zh) * 2020-09-28 2022-09-16 云南佩林科技有限公司 桥连环糊精和大麻二酚的包合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU194858B (en) 1982-12-03 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
CA1321192C (en) * 1988-04-20 1993-08-10 Abdul Majid Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration
US5180716A (en) 1990-08-01 1993-01-19 The Regents Of The University Of California Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs
GB9726916D0 (en) 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
WO2003033025A2 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Decode Genetics Ehf Cyclodextrin complexes
FI20020333A0 (fi) 2002-02-20 2002-02-20 Tomi Jaervinen Metyloidun syklodekstriinin uudet kompleksit

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003205808A1 (en) 2003-09-09
AU2003205808C1 (en) 2008-10-09
EP1476473B1 (en) 2014-06-18
FI20020334A0 (fi) 2002-02-20
WO2003070775A1 (en) 2003-08-28
AU2003205808B2 (en) 2008-04-24
CA2476834C (en) 2015-12-01
NZ535154A (en) 2007-01-26
EP1476473A1 (en) 2004-11-17
US20090298929A1 (en) 2009-12-03
FI20020334A (fi) 2003-08-21
CA2476834A1 (en) 2003-08-28
US20050153931A1 (en) 2005-07-14
US7592328B2 (en) 2009-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113340B (fi) Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit
US7423026B2 (en) Methylated cyclodextrin complexes
Suvarna et al. Complexation of phytochemicals with cyclodextrin derivatives–An insight
Tolstikova et al. The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents
KR20000022239A (ko) 인돌 선택성 세로토닌 작용약을 함유한 내포 복합체
US20050222086A1 (en) Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical composition thereof
JP2002503267A (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと治療剤との物理的混合物を含有する固形製剤
CN100384477C (zh) 莫达非尼和环糊精的络合物
Song et al. Inclusion complexes between chrysin and amino-appended β-cyclodextrins (ACDs): Binding behavior, water solubility, in vitro antioxidant activity and cytotoxicity
WO2008031286A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant une inclusion de cyclodextrine/paclitaxel et procédé de fabrication
Suvarna et al. Complexation of phytochemicals with cyclodextrins and their derivatives-an update
JP2014501728A (ja) ナビロンおよびランダムにメチル化されたベータシクロデキストリンを含む速崩壊組成物
WO1998018827A1 (en) Inclusion complexes of beta-2-andrenergics for oral mucosal delivery
Huang et al. Composite alkali polysaccharide supramolecular nanovesicles improve biocharacteristics and anti-lung cancer activity of natural phenolic drugs via oral administration
EP2422818A2 (en) Process to produce a diclofenac cyclodextrin conjugate
JP2000507258A (ja) ジクロフェナック／ガンマ―シクロデキストリン包接化合物
JPWO2020035850A5 (fi)
JP7138643B2 (ja) 水溶性フォルスコリンの新規製造法
WO2004084883A1 (en) Complexes of isotretinoin with natural beta or gamma-cyclodextrin
BRPI0502657B1 (pt) Uso farmacológico de nanopartículas ciclodextrina-au-tiol-derivada / composto hidrofóbico como antitumoral, antibacteriano, antiviral e/ou antiparasitário, seu processo de obtenção e sua formulação
ZA200207221B (en) Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PEDIPHARM OY

Free format text: PEDIPHARM OY