JP4783887B2 - 心筋組織の障害を抑制するための医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、アルドステロン受容体アンタゴニストを含む、心筋組織の障害を抑制するための医薬組成物に関する。また、本発明は、心筋梗塞を予防するための該組成物に関する。

冠動脈硬化症（狭心症、心筋梗塞）は、心筋に血液を供給する冠動脈が狭窄または閉塞することで心筋への血液供給が不足し、心筋虚血が生じることに起因する病態を示す。心筋梗塞では、冠動脈が高度に閉塞し、その支配下灌流域の心筋組織が壊死を起こす。高血圧は、冠動脈硬化症の発症の危険因子の一つである。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、血管収縮や体液貯留を調節し、高血圧の発症および進展に重要な役割を果たしている。アルドステロンは、腎臓におけるナトリウムおよび水の再吸収を促進し血圧を上昇させる。アルドステロンと競合してその受容体に結合するアルドステロン受容体アンタゴニストは、アルドステロンの作用を阻害することにより降圧作用を発揮する。アルドステロン受容体アンタゴニストは、現在降圧薬として広く使用されており、その降圧作用に基づいて冠動脈硬化の進展を抑制させると考えられている。

血圧を調節して冠動脈閉塞を未然に防ぐだけでなく、冠動脈閉塞後の心筋組織の障害を抑制して心筋梗塞サイズを縮小することができれば、心筋梗塞の予防上非常に有用である。従って本発明は、冠動脈閉塞後の心筋組織の障害を抑制するための医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため、アルドステロン受容体アンタゴニストが心筋梗塞サイズに与える影響について検討した。その結果、アルドステロン受容体アンタゴニストの投与により心筋梗塞サイズの有意な縮小が認められ、アルドステロン受容体アンタゴニストが冠動脈閉塞後の心筋組織の障害を抑制することがわかった。この知見に基づき、本発明が完成した。
即ち本発明は、以下のものを提供する：
（１）アルドステロン受容体アンタゴニストを含む、心筋組織の障害を抑制するための医薬組成物；
（２）アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロラクトン型ステロイド性化合物である、（１）記載の医薬組成物；
（３）アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンである、（１）または（２）記載の医薬組成物；および
（４）心筋梗塞を予防するための、（１）から（３）のいずれかに記載の医薬組成物。

本発明の医薬組成物は、冠動脈閉塞後の心筋組織の障害を抑制して心筋梗塞サイズを縮小することができる。本発明の医薬組成物は、心筋梗塞を予防できる点で有用である。更に、本発明の医薬組成物は、心筋梗塞サイズ縮小と降圧作用による心筋梗塞発症頻度の低下の両方を目的として使用することもでき、優れた特質を有する。

本発明は、アルドステロン受容体アンタゴニストを含む、心筋組織の障害を抑制するための医薬組成物を提供する。本明細書において「アルドステロン受容体アンタゴニスト」とは、アルドステロンと競合してその受容体に結合し、アルドステロンの生理学的作用の発揮を阻害する物質を意味する。本発明において好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストは、スピロラクトン型ステロイド性化合物のアルドステロン受容体アンタゴニストである。

「スピロラクトン型ステロイド性化合物」とは、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの４つの環で構成されるステロイド核のＤ環においてラクトンがスピロ結合した構造を有する化合物を意味する。スピロラクトン型ステロイド性化合物のアルドステロン受容体アンタゴニストには、エポキシステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストおよび非エポキシステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストが含まれる。

本明細書において「エポキシステロイド型」とは、エポキシ部分によって置換されたステロイド核を有することを意味する。本発明に用いるエポキシステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストは、９α、１１α−置換エポキシステロイド核を有するものが好ましい。それらは例えば米国特許第４，５５９，３３２号、ＷＯ９７／２１７２０およびＷＯ９８／２５９４８に記載されている。特に、式Ｉで示されるエプレレノン（プレグ−４−エン−７，２１−ジカルボン酸，９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−，γ−ラクトン，メチルエステル，（７α，１１α，１７α）−）が好ましい。
［式Ｉ］

本発明に用いるエポキシステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストは、上記文献に記載される方法によって容易に製造することができる。

本発明に使用することができる非エポキシステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストは、例えば米国特許第４，１２９，５６４号（１９７８，Wiechart）、米国特許第４，７８９，６６８号（１９８８，Nichisch）、米国特許第３，２５７，３９０号（１９６６，Patchett）、米国特許第３，０１３，０１２号（１９６１，Cella等）に記載されており、なかでも、式ＩＩで示されるスピロノラクトン（１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテート）が好ましい。
［式ＩＩ］

本発明に用いる非エポキシステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストは、上記文献に記載の方法によって容易に製造することができる。

本発明の医薬組成物は、冠動脈閉塞により、換言すれば虚血により、誘導される心筋組織の障害を直接的に抑制することができる。従って本発明の医薬組成物は、心筋梗塞、ひいては心不全を予防することができる。本発明において「心筋組織の障害を抑制する」とは、虚血条件下におかれた心筋組織の全体または一部が壊死等により機能不全に陥るのを防ぐことを意味する。心筋組織の障害の抑制は、冠動脈閉塞後の心筋梗塞サイズの縮小により示すことができる。心筋梗塞サイズは、例えばＴＴＣ染色やＣＰＫ遊出量によって確認することができる。

本発明の医薬組成物は、冠動脈閉塞を起こす危険性のある被験体、例えば高血圧の患者に投与することができる。投与量は、投与方法、剤形、被験体の年齢、体重、性別、病態等により適宜変更されうるが、哺乳動物の場合、体重１ｋｇあたりアルドステロン受容体アンタゴニストの量として０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．００５〜３０ｍｇ、より一層好ましくは０．０１〜１５ｍｇ、なおより一層好ましくは０．０５〜５ｍｇである。ヒト成人の場合、１日あたりアルドステロン受容体アンタゴニストの量として０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、より一層好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１０〜２００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜７５ｍｇ、２５〜７５ｍｇまたは２５〜５０ｍｇである。これを１日１回から４回に分けて投与してもよい。本発明の医薬組成物の投与量には、心筋組織の障害を抑制しうるが降圧作用は示さない量、および心筋組織の障害の抑制と同時に降圧作用を示しうる量が包含される。また、本発明の医薬組成物は単独で投与してもよく、あるいは他の医薬組成物、例えば利尿薬、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬等の降圧薬と併用してもよい。

本発明の医薬組成物は、通常の経口または非経口投与用の剤形をとることができる。その例として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与用製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などに用いる注射用製剤、貼付剤、パップ剤、軟膏（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤等の経皮投与製剤が挙げられる。特に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用製剤が好ましい。これらの製剤は、必要に応じて製薬的に許容される担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、希釈剤、賦形剤を用いて、常法により調製することができる。また、必要に応じて、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、可溶化剤、香料、着色剤、矯味剤等を使用してもよい。

本発明はまた、心筋組織の障害を抑制する方法であって、冠動脈閉塞を起こす危険性のある患者に有効量のアルドステロン受容体アンタゴニストを投与することを含む方法、特に、心筋梗塞を予防するための該方法、を提供する。「有効量」とは、重大な副作用を引き起こすことなく目的とする心筋組織の障害の抑制を達成しうる量を意味する。アルドステロン受容体アンタゴニストの投与方法および投与量は、前述の医薬組成物の記載に従う。

本発明を以下の実施例により更に説明するが、本発明は、いかなる意味においても本実施例に限定されるものではない。

エプレレノンによる心筋組織の障害の抑制
１．方法
ビーグル成犬にエプレレノン５０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与後、フェノバルビタール静脈投与を行い、麻酔下に開胸手術を施行した。さらに、頚動脈より体外バイパスチューブにて左冠動脈前下行枝を選択的に潅流した。エプレレノン投与６０分後に体外バイパスチューブを完全閉塞することにより、心筋梗塞を誘発させた。冠動脈閉塞時の虚血領域での側副血流量を測定するため、完全閉塞８０分後にマイクロスフェアー（スリーＭ）を左心房内に投与し、全身静脈血をサンプリングした。そして、完全閉塞９０分後にバイパスチューブの閉塞を解除し、心筋を再灌流した。再灌流６時間（３６０分）後に、虚血条件下にあった危険領域をエバンスブルーにて測定し、ＴＴＣ染色法を用いて心筋梗塞サイズを評価した。図１は、実験のタイムコースを示す。実験中、心電図にて心拍数を測定し、大腿動脈に圧ラインを挿入し全身血圧をモニターした。

２．結果
実験中、心拍数および全身血圧に変動はなかった（図２および３）。コントロール群とエプレレノン投与群との間で心拍数および全身血圧に差は認められなかった。また、危険領域ならびに側副血流量についてもコントロール群とエプレレノン投与群の間に有意差は認められなかった（図４）。

図５は、エプレレノン投与群とコントロール群との心筋梗塞サイズを示す。図中で黒く示される心筋組織のうち白く抜けた部分が梗塞領域である。エプレレノン投与群は、コントロール群と比較して心筋梗塞サイズが有意に縮小した（図６）。

３．結論
アルドステロン受容体アンタゴニストであるエプレレノンを冠動脈閉塞前から投与することにより、冠動脈閉塞後の心筋組織の障害を抑制することができた。特筆すべきは、本作用が降圧作用による冠動脈閉塞の予防に起因するものではなく、直接的な作用といえることである。本作用は、エプレレノンの新規かつ有用な作用である。

図１は、実験のタイムコースを示す。エプレレノン投与６０分後から９０分間冠動脈を閉塞し、その後心筋を再灌流し、再灌流６時間（３６０分）後に心筋梗塞サイズを評価した。 図２は、エプレレノン投与群およびコントロール群の実験中の心拍数を示すグラフである。実験中、両群とも心拍数の変動はなく、また両群の心拍数間に差はなかった。 図３は、エプレレノン投与群およびコントロール群の実験中の平均全身血圧を示すグラフである。実験中、両群とも全身血圧の変動はなく、また両群の全身血圧間に差はなかった。 図４は、エプレレノン投与群およびコントロール群の冠動脈閉塞の危険領域および側副血流量を示すグラフである。危険領域および側副血流量のいずれについても、エプレレノン投与群とコントロール群の間に有意差は認められなかった 図５は、エプレレノン投与群およびコントロール群の心筋梗塞サイズを示す生物組織の形態を表す図面代用写真である。エプレレノン投与群は、コントロール群と比較して、心筋梗塞サイズが顕著に縮小した。 図６は、エプレレノン投与群およびコントロール群の心筋梗塞サイズを比較したグラフである。エプレレノン投与群は、コントロール群と比較して心筋梗塞サイズが有意に縮小した。

Claims (10)

1. エプレレノンを含む、心筋梗塞予防用医薬組成物。
2. エプレレノンを含む、心筋梗塞サイズ縮小用医薬組成物。
3. エプレレノンを含む、虚血による心筋組織の壊死の抑制用医薬組成物。
4. エプレレノンを含む、心臓における虚血再灌流により生じる梗塞の領域の縮小用医薬組成物。
5. 閉塞した冠動脈内に血流が再開されるに伴い生じる梗塞領域を縮小させる、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 心筋梗塞の発症前に投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 冠動脈閉塞を起こす危険性のあるヒトに投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 高血圧の患者に投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. エプレレノンが虚血による心筋組織の壊死を抑制するが降圧作用を示さない用量で投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
10. エプレレノンが１日あたり１０ｍｇ〜４０ｍｇ投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。

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