KR20140056250A - 좌심실 확장 기능 개선제 - Google Patents

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KR20140056250A
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도시야 가나지
가즈히로 후치베
마사야 다카하시
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 이뇨 작용이나 혈관 확장 작용에 의하지 않고 좌심실의 확장 기능 그 자체를 개선하여, 확장 기능 부전의 병태를 제어하여 재발을 막고, 동일 병태에 따른 호흡 곤란이나 치사를 개선할 수 있는 심부전 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산은, 심장에 직접 작용함으로써, 좌심실의 확장 기능을 개선하고, 심부전 중에서도, 특히 확장 기능 부전을 효과적으로 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해, 유효한 치료 방법이 확립되지 않은 확장 기능 부전을 개선할 수 있는 새로운 심부전 치료제를 제공할 수 있다.

Description

좌심실 확장 기능 개선제{LEFT VENTRICULAR DIASTOLIC FUNCTION IMPROVING AGENT}
본 발명은, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 좌심실 확장 기능 개선제, 및 이것을 이용한 심부전의 치료 및/또는 증상 개선 용도, 특히 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선 용도에 관한 것이다.
심부전은, 여러 가지 원인에 의해 심장의 펌프 기능이 저하되어, 말초 주요 장기의 산소 수요량에 알맞은 정도의 혈액량을 절대적으로 또는 상대적으로 박출(拍出)할 수 없는 상태로서, 폐계, 체정맥계 또는 양 계에 울혈을 초래하여, 일상생활에 장애를 일으킨 상태이다. 심부전 환자에게서는, 노작시 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량(尿量) 감소, 사지의 부종, 간종대 등의 증상에 의해 QOL이 현저히 저해된다.
현재, 일본에서는, 100만 명 이상의 심부전 환자가 있는 것으로 추정되며, 최근 생활 습관의 서구화나 고령화에 따라, 그 수는 해마다 확실히 계속해서 증가되고 있다. 또한, 미국이나 유럽에서도 각각 수백만 명의 심부전 환자가 존재하고 있고, 금후 더 증가할 것이 예측되고 있다. 덧붙여 심부전은, 예후가 나쁜 질환 중 하나로서 알려져 있고, 예컨대, 심부전 환자 전체의 5년 생존율은 50%, 중증 심부전 환자의 3년 생존율은 30%라고 하는 것처럼, 암과 같은 정도의 예후를 보이는 것이 보고되어 있다. 이와 같이 심부전은, 환자수의 많음과 그 예후의 악화로 인해 매우 중대한 질환으로 평가된다.
심부전의 치료에 있어서는, 그 심부전의 병태가 만성적인 것인지, 급성적인 것인지에 따라 치료 방침을 판단하는 것이 일반적으로 행해지고 있다.
만성적인 병변을 보이는, 이른바 만성 심부전은, 장기간에 걸쳐 진행성의 악화를 보이는 심부전으로서, 예컨대, 심근증이나 판막증 등에 동반하여 일어나는 것이 알려져 있다. 만성 심부전에 대한 치료로는 예컨대 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, β 차단약, 디기탈리스, 이뇨약, 또는 항알도스테론약 등의 투여가 행해진다.
한편, 급성적인 병변을 보이는, 이른바 급성 심부전은, 급속하게 심장의 펌프 기능의 대상 기전이 파괴됨으로써 심실 충만압이 상승하고, 주요 장기로의 관류 부전이 생겨, 그것에 기초한 증상이나 징후가 급격히 출현한 상태이다. 급성 심부전에 대한 치료로서는, 가능한 한 조기에 울혈과 호흡 곤란의 증상을 없애기 위해서, 정맥내 투여의 이뇨약이나 혈관 확장약이 투여되고, 특히 저관류 소견이 있는 경우에는 도파민이나 도부타민 등의 강심약이 이용된다.
심부전의 병태로서는, 지금까지 좌심실의 수축 기능 부전을 나타내는 수축성 심부전만이 주목받아 왔지만, 최근, 좌심실 구출률(Left Ventricular Ejection Fraction: LVEF, 좌심실 수축력의 지표)이 정상 또는 경도 저하에 그치는 심부전, 이른바 확장성 심부전이 문제시되도록 되어 왔다.
확장성 심부전은 여성이나 고령자에게 많으며, 특히 고혈압이나 당뇨병 환자에게서 다발하는 것이 알려져 있다. 확장성 심부전 환자의 심장의 해부학적 특징은 구심성의 비대로서, 심장의 사이즈는 건상자(健常者)와 차이를 볼 수 없지만, 심실벽이 비후하고, 심근의 섬유화가 진행되고 있다. 그 결과, 확장기에 심실이 충분히 확장되지 않아, 혈액이 충전되지 않을 동안에 수축으로 바뀌기 때문에, 충분한 혈액량이 박출될 수 없게 되어 있다.
확장성 심부전 환자는, 심부전 환자 전체의 약 절반 수 존재하며, 이들 환자의 생명 예후는, 수축성 심부전 환자와 같은 정도임에도 불구하고, 현재, 심부전 환자를 대상으로 이용되고 있는 치료약은, LVEF가 저하된 수축성 심부전 환자를 대상으로 임상 시험을 행한 것이 대부분이며, 확장 기능 부전을 개선하는 작용을 가지며, 확장성 심부전 환자의 생명 예후를 개선하는 것이 증명된 약제는 존재하지 않는다.
확장성 심부전 환자의 급성 증악기에 대해서는, 수축성 심부전 환자의 경우와 마찬가지로, 이뇨약이나 정맥 확장성의 혈관 확장약이 이용되고 있다. 그러나, 확장성 심부전 환자에 대하여 이들 약제를 투여하면, 심박출량이나 혈압이 저하되기 쉬운 것이나, 수축성 심부전 환자와 비교하여 재발이 고빈도로 일어나서, 입퇴원을 반복하는 것이 문제가 되고 있다.
또한, 수축성 심부전으로 진단되고 있는 환자에게 있어서도, 실제로는, 그 대부분의 환자가 좌심실 확장 기능 장애를 갖는다고 알려져 있다.
급성기 치료에 이용되는 기존의 약제로 좌심실 확장 기능 장애를 선택적으로 개선하는 것은 아니며, 폐울혈이나 호흡 곤란 증상이 개선되지 않는 환자나, 혹은 개선에 시간이 걸리는 환자도 존재하기 때문에, 새로운 치료약이 요망되고 있다.
이와 같이, 확장성 심부전 혹은 좌심실 확장 기능 장애에 대해서는 현상, 유효한 치료법은 존재하지 않고, 따라서, 새로운 치료 수단의 개발이 급선무이다.
한편, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물은, 프로스타글란딘 E2의 수용체 서브 타입인 EP4에 대한 선택적인 작동약으로서, 면역질환(근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스 등의 자기면역질환, 장기 이식 후의 거절반응 등), 천식, 신경세포사, 관절염, 폐장애, 폐섬유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 간장애, 급성 간염, 신염(급성 신염, 만성 신염), 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증반응 증후군, 패혈증, 혈구탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸병, 가와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고사이토카인 혈증, 다장기부전, 쇼크, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 구내염, 독두증, 탈모증, 골량 저하 질환, 수면장애, 혈전증, 하부 요로계 질환, 고칼륨혈증, 신경변성질환 등에 유효하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1, 2, 3 및 4 참조).
또한, EP4 선택적 작동약이 신혈관 확장 활성을 나타내기 때문에, 신부전 혹은 신기능 장애, 또는 이들에 기인하는 울혈성 심부전 등의 상태에 유효하다는 것이 개시되어 있다(특허문헌 5 참조).
한편, EP4에 대하여 길항적인 작용을 갖는 화합물이, 심부전에 대하여 치료적으로 작용하는 것도 알려져 있다(특허문헌 6 참조).
이와 같이, 심부전의 병태에 대하여 EP4가 촉진적으로 기능하는 것인지 억제적으로 기능하는 것인지는, 상반되는 지견이 존재하기 때문에, 과학적으로 일정한 견해는 얻어지고 있지 않은 상황에 있었다. 원래부터, EP4 작동약인 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이, 좌심실 확장 기능 개선 작용을 가지며, 심부전 환자, 특히 확장성 심부전 환자에 대하여 치료적으로 작용하는 것은 어디에도 기재도 시사도 되어 있지 않았다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제2006/016689호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제 공개 제2006/016695호 팜플렛 특허문헌 4 : 일본 특허 공개 제2006-321737호 공보 특허문헌 5 : 일본 특허 공개 제2001-233792호 공보 특허문헌 6 : 국제 공개 제2002/016311호 팜플렛
확장성 심부전은 심장, 특히 좌심실의 확장 기능의 장애에 의해 발생하는 질환이지만, 좌심실의 확장 기능 그 자체에 대하여 개선 작용을 보이는 약제는 현재 시점에서 존재하지 않기 때문에, 목하, 확장성 심부전을 우선적으로 치료할 수 있는 유효한 약물 치료는 존재하지 않는다.
급성 증악기의 확장성 심부전 환자에 대해서는, 폐울혈과 호흡 곤란 증상을 경감시킬 목적으로 이뇨약이나 혈관 확장약이 처방되는 경우도 있지만, 이들 병태의 원인인 좌심실 확장 기능 장애 그 자체가 해소되지는 않아, 재발을 막을 수 있는 것은 아니다.
본 발명의 과제는, 즉, 이뇨 작용이나 혈관 확장 작용에 의하지 않고 좌심실의 확장 기능 그 자체를 개선하여, 확장성 심부전이나 좌심실 확장 기능 장애의 병태를 제어하고, 재발을 막아, 동일 병태에 따른 호흡 곤란이나 치사를 개선할 수 있는 약제를 제공하는 데 있다.
EP4 작동약은 일반적으로, 혈관 확장 작용이나 신기능 장애 개선 작용을 갖고 있기 때문에, 심부전 환자에게 있어서의 울혈 상태를 개선할 것이 예측된다. 그러나, 이들 작용은, 말하자면 기존의 혈관 확장약과 동일한 작용이기 때문에, 확장성 심부전 혹은 좌심실 확장 기능 장애를 개선하는 일은 없다. 따라서, 확장성 심부전 환자에 대하여 투여한 경우에는, 심박출량의 저하나 혈압의 저하, 고빈도의 재발 등이라는, 이뇨약이나 혈관 확장약과 동일한 문제를 야기하는 데 그칠 가능성도 있다.
본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, EP4 작동약으로서 알려진 화합물 중, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산(이하, 화합물 A라고 약기하는 경우가 있음)이, 심장에 직접 작용함으로써, 좌심실의 확장 기능을 개선하고, 심부전 중에서도, 특히, 확장 기능 부전/확장 기능 장애를 효과적으로 치료할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
1. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 좌심실 확장 기능 개선제,
2. 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 상기 1에 기재된 좌심실 확장 기능 개선제,
3. 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인 상기 2에 기재된 좌심실 확장 기능 개선제,
4. 심부전이 확장성 심부전인 상기 2 또는 3에 기재된 좌심실 확장 기능 개선제,
5. 증상이 울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대인 상기 2에 기재된 좌심실 확장 기능 개선제,
6. 좌심실 수축 기능 개선 작용을 겸비하는 상기 1 내지 5에 기재된 좌심실 확장 기능 개선제,
7. 수축성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 상기 6에 기재된 좌심실 확장 기능 개선제,
8. 증상이 울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대인 상기 7에 기재된 좌심실 확장 기능 개선제,
9. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 심부전의 생존율 개선제,
10. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 좌심실 신전성(伸展性) 개선제,
11. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 심근 섬유화 억제제,
12. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물과, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, β 차단약, 디기탈리스 제제, 이뇨약, 나트륨 이뇨 펩티드, 혈관 확장약, 포스포디에스테라아제 III 저해약 및/또는 항알도스테론약에서 선택되는 1 이상의 화합물을 조합하여 이루어지는 심부전 치료용 의약,
13. 좌심실 수축 기능 개선 작용과 좌심실 확장 기능 개선 작용을 겸비하는 약물로서, 좌심실 수축 기능과 비교하여 좌심실 확장 기능을 보다 선택적으로 개선하는 약물을 함유하여 이루어지는 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제,
14. 약물이 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물인 상기 13에 기재된 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제,
15. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, 좌심실 수축 기능과 비교하여 좌심실 확장 기능을 선택적으로 개선하는 선택적 좌심실 확장 기능 개선제,
16. 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 상기 15에 기재된 선택적 좌심실 확장 기능 개선제,
17. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, 심부전의 병태를 나타내는 포유동물의 피크 포지티브(Peak positive) dP/dt와 피크 네가티브(Peak negative) dP/dt에 변화를 주는 심부전 치료제로서, 동일 제제의 투여 전후의 값으로부터 산출되는 피크 네가티브 dP/dt의 변화율이, 피크 포지티브 dP/dt의 변화율보다 큰 심부전 치료제,
18. 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 상기 17에 기재된 심부전 치료제,
19. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는, 고혈압을 동반하는 심부전의 발증 예방제,
20. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는, 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제,
21. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는, 확장 기능이 저해된 심부전의 치료제,
22. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린을 함유하는 심박출량 개선제,
23. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 좌심실 확장 기능 개선 방법,
24. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 심부전의 치료 및/또는 증상 개선 방법,
25. 좌심실 확장 기능 개선제를 제조하기 위한, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물의 용도,
26. 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제를 제조하기 위한, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물의 용도,
27. 좌심실 확장 기능을 개선하기 위한, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물,
28. 심부전을 치료 및/또는 증상 개선하기 위한, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 그의 염, 그 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물,
29. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린을 함유하는, 기존의 심부전 치료약의 투여량 저감제, 및
30. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린을 함유하는, 기존의 심부전 치료약의 부작용 경감제.
4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산(화합물 A), 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물(이하, 「본 발명의 제제에 이용되는 화합물」이라고 약기하는 경우가 있음)은, 혈관 확장 작용에 덧붙여, 심장에 직접 작용하여 좌심실의 확장 기능 장애를 개선하는 작용을 갖기 때문에, 급성, 만성의 심부전 중에서도 특히 확장성 심부전에 유효하고, 기존의 혈관 확장약보다도 효과적으로 폐울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대 등을 개선할 수 있다. 또한, 일반적으로, 수축성 심부전에 있어서도 좌심실 확장 기능은 저해되고 있고, 기존의 이뇨약/혈관 확장약은 좌심실 확장 기능 장애를 개선할 수 없기 때문에, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 수축성 심부전에 있어서도 기존의 이뇨약/혈관 확장약과 비교하여, 보다 높은 유효성이 기대된다.
도 1은 급성 심부전 모델에 있어서의 화합물 A 및 기존의 심부전 치료약인 밀리논의 좌심실 이완 작용과 좌심실 수축 작용의 강도 밸런스를 나타낸다.
도 2는 만성 심부전 모델에 있어서의 화합물 A 및 밀리논의 생존율에 대한 영향을 나타낸다.
도 3은 만성 심부전 모델에 있어서의 화합물 A 및 밀리논의 좌심실 신전성 지표(Diastolic Wall Strain: DWS)에 대한 영향을 나타낸다.
본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 좌심실의 확장 기능을 개선하고, 좌심실의 확장 기능이 저해된 상태, 즉 좌심실 확장 기능 부전(혹은 단순히 확장 기능 부전이라고 하는 경우도 있음)을 개선할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 심부전에는, 급성기 또는 만성기의 심부전, 즉 급성 심부전 또는 만성 심부전이 포함된다. 급성 심부전의 정의에는, 급성 증악기의 만성 심부전도 포함되는 경우가 있다. 또한, 심부전은 울혈성 심부전이라고도 한다.
심부전에 대해서, 심장이 갖는 기능 장애와 그것에 의해 발생하는 병태를 이하의 표 1에 나타내었다. 확장성 심부전(확장기 심부전)은 좌심실의 확장 기능만이 저해되고, 수축 기능은 정상 또는 경도로 저하된 심부전이다. 한편, 수축성 심부전(수축기 심부전)은, 좌심실의 수축 기능과 확장 기능 모두가 저해되고 있다. 확장성 심부전 및 수축성 심부전은, 각각 확장 부전 및 수축 부전이라 불리는 경우도 있다. 또한, 좌심실 확장 기능이 저해된 상태를 좌심실 확장 기능 장애, 좌심실 확장 기능 부전, 좌심실 확장 장애 또는 좌심실 확장 부전, 수축 기능이 저해된 상태를 좌심실 수축 기능 장애, 좌심실 수축 기능 부전, 좌심실 수축 장애 또는 좌심실 수축 부전이라고도 한다.

 기능
확장 기능 수축 기능

병태
 확장성 심부전
(확장 부전)		 저해 정상
수축성 심부전
(수축 부전)		 저해 저해
본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 좌심실의 확장 기능을 개선하고, 동정맥을 더 이완함으로써 심장에의 후부하, 전부하를 경감시키기 때문에, 확장 기능이 저해되고 있는 확장성 심부전은 물론, 수축 기능 및 확장 기능 모두가 저해되고 있는 수축성 심부전에도 유효하다.
본 발명의 제제에 이용되는 화합물인, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산(본 명세서에서는 이것을 「화합물 A」라고 부르는 경우가 있음), 즉, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 프로드러그 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물은, 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛에 개시된 화합물이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
Figure pct00003
는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합되어 있는 것을 나타낸다.
화합물 A의 염에는 약리학적으로 허용되는 것 전부가 포함된다. 약리학적으로 허용되는 염은, 독성이 적고, 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는 예컨대 알칼리 금속(칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염[무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등] 등을 들 수 있다.
화합물 A의 적당한 용매화물로는 예컨대 물, 알코올계 용매(예컨대, 에탄올 등) 등의 용매화물을 들 수 있다. 용매화물은 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 또한, 화합물 A의 용매화물에는, 화합물 A의 염[알칼리 (토류) 금속염, 암모늄염, 유기아민염, 산부가물염 등]의 용매화물도 포함된다.
화합물 A의 프로드러그로는 예컨대 화합물 A 또는 이의 염의 카르복실기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 화합물 A의 카르복실기가 메틸에스테르화, 에틸에스테르화, 프로필에스테르화, 부틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다.
화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그는, 소망에 따라, α-, β- 혹은 γ-시클로덱스트린, 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 일본 특허 공개 소화 제50-3362호, 일본 특허 공개 소화 제52-31404호 또는 일본 특허 공개 소화 제61-52146호 명세서에 기재된 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다.
또한, 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 프로드러그 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물은, 어느 1종 단독으로 이용하여도 좋지만, 2종 이상의 혼합물로서 이용하여도 좋다.
[본 발명의 제제에 이용되는 화합물의 제조 방법]
4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 프로드러그 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물은, 전술한 바와 같이 공지된 방법, 예컨대 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛에 기재된 방법 등에 의해, 소망에 따라 특허 공개 소화 제50-3362호, 특허 공개 소화 제52-31404호 또는 특허 공개 소화 제61-52146호 명세서에 기재된 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다.
[독성]
본 발명의 제제에 이용되는 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다. 예컨대, 화합물 A는, 개에게의 40주간 반복 경구 투여에 있어서, 적어도 단회 투여로 혈관 확장 작용을 나타내는 투여량의 30배까지는 독성 소견을 보이지 않았다.
[의약품에의 적용]
본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 좌심실의 확장 기능을 개선하는 작용을 갖기 때문에, 심부전(급성 심부전 또는 만성 심부전)에 유효하다. 심부전 중에서도, 특히 좌심실 구출률이 정상 또는 경도 저하에 그치는 심부전, 즉 확장성 심부전에 유효하다. 확장성 심부전은, 확장 부전이라 불리는 경우도 있다. 또한, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 좌심실의 확장 기능과 수축 기능을 개선하고, 동정맥을 더 이완함으로써 심장에의 후부하, 전부하를 경감시키기 때문에, 확장 기능이 저해되고 있는 확장성 심부전은 물론, 수축 기능 및 확장 기능 모두가 저해되고 있는, 수축성 심부전에도 유효하다.
본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 확장 기능 부전 또는 수축 기능 부전 환자에게 투여함으로써, 이들 병태에 따른, 폐울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대 등을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 후술하는 실시예에서도 밝혀진 바와 같이, 심부전의 생존율 개선제, 좌심실 신전성 개선제, 심근 섬유화 억제제로서도 유용하다. 또한, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, QOL의 개선제, 심박출량 개선제로서도 유용하다.
여기서, 심부전의 생존율 개선이란, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을, 이미 심부전을 발증한 포유동물(인간, 개, 래트 등)에게 투여했을 때의 생존율이, 비투여의 경우에 비하여 연장되는 것을 가리킨다. 예컨대, 심부전 환자 전체의 5년 생존율은 약 50%라고 알려져 있지만, 본 발명의 제제를 투여한 경우, 5년 생존율을, 약 60% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상으로 개선할 수 있다. 생존율이 개선되지 않은 경우에도, 울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대 등을 개선하기 위해서, QOL은 개선된다.
여기서, 심근 섬유화 억제란, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을, 이미 심부전을 발증한 포유동물(인간, 개, 래트 등)에게 반복 투여했을 때에, 비투여에 비하여 심근 섬유화의 진행이 억제되는 것을 가리킨다. 심근 섬유화의 억제는, 좌심실의 신전성 저하(즉 좌심실의 수동적 확장 장애)의 억제로 이어지기 때문에, 좌심실 확장 기능 장애가 개선된다.
또한, 전술한 바와 같이, 확장성 심부전 환자에게서는, 심실벽의 비후와 심근의 섬유화에 의해, 확장기에 심실이 충분히 확장될 수 없어 충분한 혈액량을 박출할 수 없도록 되어 있다. 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 심근의 섬유화를 억제하고, 좌심실의 신전성 저하를 억제함으로써, 심박출량 개선제로서 이용할 수 있다. 본 발명의 제제에 이용되는 화합물이 심박출량을 개선했는지 여부는, 침습, 비침습 또는 저침습의 심박출량 모니터링 장치를 이용하여 간편하게 측정하고, 판단하는 것이 가능하다.
본 발명의 제제에 이용되는 화합물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을, 적절하게 제제화한 후에, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여하면 좋다. 비경구 투여로서는, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 경피 투여 등을 들 수 있다. 본 발명의 제제에 이용되는 화합물의 투여 경로는, 그 유효량을 생체 내에 투여할 수 있는 방법이라면, 어떠한 방법이라도 좋지만, 예컨대, 경구 투여나 주사에 의한 투여, 또는 첩부제로서 투여하는 것이 바람직하다.
투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼1 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼1 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다. 예컨대, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을 경구 투여하는 경우, 성인 1인당, 1회에 대해, 100 ng∼10 μg의 범위에서 1일 1회∼5회 투여하는 것이 바람직하다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
또한, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을, 예컨대, 안지오텐신 변환 효소 저해약(에나라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 베나제푸릴, 포시노푸릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 트랜도라프릴 등), 안지오텐신 II 수용체 길항약(발사르탄, 칸데사르탄, 로사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄 등), 교감신경 자극약(도파민, 도부타민 등), β 차단약(카르베딜롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤 등), 디기탈리스 제제(디곡신, 디기톡신 등), 이뇨약(프로세미드, 부메타니드, 트리암테렌, 트리클로르메티아지드, 아조세미드, 톨밥탄, 에타크린산, 아밀로라이드 등), 나트륨 이뇨 펩티드(카르페리티드, 네시리타이드 등), 혈관 확장약(니트로글리세린, 질산이소소르비드, 니카르디핀, 니코란딜, 콜포신 다로페이트 등), 포스포디에스테라아제 III 저해약(밀리논, 아미노피린, 피모벤단, 올프리논 등) 또는 항알도스테론약(스피로노락톤, 에플레레논 등) 등의 기존의 심부전 치료약과 조합하여, 심부전 환자에게 투여하여도 좋다. 본 발명의 제제에 이용되는 화합물과 상기한 심부전 치료약은, 양자를 포함하는 단일 제제로 제제화하여 동시에 투여하여도 좋다. 혹은, 양자를 따로따로 제제화하여 개별로, 또는 동시에 투여하여도 좋다.
본 발명의 제제에 이용되는 화합물을 기존의 심부전 치료약과 조합함으로써 기존의 심부전 치료약의 투여량을 저감시킬 수 있거나, 일반적으로 부작용이라고 불리는 바람직하지 않은 사상의 발현을 억제하거나 할 수도 있다. 즉, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 상기에 열거한 바와 같은 심부전 치료약의 투여량 저감제나, 부작용 경감제로서도 유용하다.
본 발명의 제제에 이용되는 화합물을 투여할 때의 제제화의 수단으로서는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 또는 흡입제 등등을 들 수 있다. 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛에 기재된 방법 등에 의해 제제화할 수 있다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는, 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다. 또한 정제에는 설하정, 구강내 첩부제, 구강내 속붕괴정 등이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은 그대로이거나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한, 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
설하정은 공지된 방법에 준하여 제조, 조제된다. 예컨대, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물에 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이달실리카, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(전분, L-히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 팽윤제(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보폴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검 등), 팽윤보조제(글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말토오스, 트레할로스, 인산염, 시트르산염, 규산염, 글리신, 글루타민산, 아르기닌 등), 안정제, 용해보조제(폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글루타민산, 아스파라긴산 등), 향미료(오렌지, 스트로베리, 민트, 레몬, 바닐라 등) 등과 혼합되고, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한, 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 필요에 따라 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 가할 수도 있다.
구강내 첩부제는 공지된 방법에 준하여 제조, 조제된다. 예컨대, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물에 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이달 실리카, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(전분, L-히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 부착제(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보폴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검 등), 부착보조제(글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말토오스, 트레할로스, 인산염, 시트르산염, 규산염, 글리신, 글루타민산, 아르기닌 등), 안정제, 용해보조제(폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글루타민산, 아스파라긴산 등), 향미료(오렌지, 스트로베리, 민트, 레몬, 바닐라 등) 등과 혼합되며, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 필요에 따라 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 가할 수도 있다.
구강내 속붕괴정은 공지된 방법에 준하여 제조, 조제된다. 예컨대, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을 그대로, 혹은 원말(原末) 혹은 조립 원말 입자에 적당한 코팅제(에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아크릴산메타크릴산 코폴리머 등), 가소제(폴리에틸렌글리콜, 시트르산트리에틸 등)를 이용하여 피복을 행한 유효 성분에 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이달 실리카, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(전분, L-히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 분산보조제(글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말토오스, 트레할로스, 인산염, 시트르산염, 규산염, 글리신, 글루타민산, 아르기닌 등), 안정제, 용해보조제(폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글루타민산, 아스파라긴산 등), 향미료(오렌지, 스트로베리, 민트, 레몬, 바닐라 등) 등과 혼합되며, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한, 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 필요에 따라 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 가할 수도 있다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는, 약학적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물이, 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해보조제[글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등], 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균되거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
첩부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물을 기제에 용융시키고, 지지체 상에 전연(展延) 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고분자 기제(스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 아크릴산에스테르 수지, 아크릴계 공중합 수지, 실리콘 고무 등), 유지, 고급 지방산, 경피 투과 촉진제(올레산, 미리스트산이소프로필, D-멘톨, 크로타미톤 등), 점착 부여제(로진 유도체, 지환족 포화 탄화수소 수지 등), 염증 방지제(글리세린, 크로타미톤 등)에서 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다. 첩부제에는, 예컨대, 플라스터제[예컨대, 매트릭스(점착 단층)형 첩부제, 리저버형 첩부제 등], 파프제 등을 들 수 있다. 또한, 매트릭스형 첩부제에는, 약제 분산형의 매트릭스형 첩부제, 약제 용해형의 매트릭스형 첩부제 등이 포함된다. 플라스터제는, 테이프제라고도 불린다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(1) 급성 심부전 모델에 있어서의 혈행 동태의 평가
<모델 동물의 제작>
급성 심부전 모델은, 이하의 방법에 의해 제작하였다. 웅성 비글(체중 10 ㎏ 이상)을 펜토바르비탈나트륨(30 ㎎/㎏, 정맥내 투여)으로 도입 마취 후, 기관 카테터를 기도에 삽관하고, 인공호흡기와 접속하였다. 인공호흡기는, 호흡 횟수를 매분 15 스트로크, 1회 환기량을 1스트로크 당 20 ㎖/㎏으로 설정하고, 혼합 가스(Air:O2 = 3:0.2를 기준)를 이용하여 호흡을 관리하였다. 동물을 측와위(側臥位)로 고정하여 좌흉부, 좌우 대퇴부 및 경부의 털을 깎았다. 펜토바르비탈나트륨(5 ㎎/㎏/hr)을 오른쪽 요측피정맥으로부터 지속 정맥 주사하여 마취를 유지하였다. 왼쪽 제4 늑골을 개흉하여, 상행 대동맥 기시부를 박리하였다. 젖산 링거액을 왼쪽 대퇴정맥에 삽입한 카테터로부터 정맥내 지속 투여(5 ㎖/min)하였다. 또한, 부정맥의 발현을 억제하기 위해서 염산프로프라놀롤(0.3 ㎖/min)을 용량 부하(젖산 링거액과 혼화)와 동시에 실험 종료까지 지속 투여하였다. 젖산 링거액 투여로부터 30분 후에 왼쪽 관상동맥 전하행지(Left Anterior Descending coronary artery: LAD)를 결찰(結紮)하였다. 혈행 동태가 안정된 후에 염산메톡사민을 왼쪽 대퇴정맥으로부터 지속 투여하였다. 전신 혈관 저항을 증대시켜 심박출량을 저하시키기 때문에, 염산메톡사민을, 심박출량이 용량 부하 전에 비하여 20% 이상 저하되도록, 5∼10 ㎍/㎏/min의 용량으로 유지하고, 실험 종료까지 지속 투여하였다.
<피험 화합물의 투여>
염산메톡사민 지속 투여 개시 후에 심박출량이, 젖산 링거액 투여 전에 비하여 20% 이상 저하되고, 또한, 다른 혈행 동태가 안정된 시점에서 30분간 생리 식염액(0.3 ㎖/min)을 오른쪽 대퇴정맥으로부터 투여하였다(투여 전기). 그 후, 화합물 A, (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산 메틸에스테르(국제 공개 제2000/003980호 팜플렛의 실시예 1에 기재된 EP4 작동약. 이하, 화합물 B라 함), 그리고 기존의 심부전 치료약인 카르페리티드(심방성 나트륨 이뇨 펩티드), 니트로글리세린(혈관 확장약), 니코란딜(혈관 확장약), 및 밀리논(포스포디에스테라아제 III 저해약: 강심 작용 및 혈관 확장 작용을 겸비하는 화합물)을, 이하의 표의 투여량으로, 오른쪽 대퇴정맥으로부터 각각 30분간 점증 투여하였다. 이하에 투여군(각 4 예) 및 투여량을 나타낸다.
투여군 투여량(2 용량 점증 투여)
매체 생리식염액
화합물 A 3, 10 ng/kg/분
화합물 B 3, 10 ng/kg/분
카르페리티드 0.3, 1 μg/kg/분
니트로글리세린 1, 3 μg/kg/분
니코란딜 10, 30 μg/kg/분
밀리논 1, 3 μg/kg/분
심혈행 동태의 측정은 투여 전기 및 각 용량의 지속 투여 중 모두 10분마다 행하였다.
<혈행 동태 측정>
오른쪽 대퇴동맥에 삽입한 카테터 인트로듀서에 의해 피그테일 카테터를 좌심실로 유도, 유치(留置)하고, 디스포저블 혈압 트랜스듀서에 접속하여, 측정용 앰프를 통해 좌심실 내압(Left Ventricular Pressure: LVP)을 측정하였다. 또한, 순환 동태 해석 소프트웨어를 이용하여 LVP 파형으로부터, 좌심실 확장 말기압(Left Ventricular End-Diastolic Pressure: LVEDP: 전부하의 지표), 전신 혈관 저항(Systemic Vascular Resistance: SVR: 후부하의 지표), 심박출량(cardiac output: CO), 피크 포지티브 dP/dt(피크 + dP/dt: 좌심실 수축 기능의 지표), 피크 네가티브 dP/dt(피크 - dP/dt: 좌심실 확장 기능의 지표), 요량 및 동맥혈 산소 분압(PaO2: 폐에 있어서의 혈액 산소화 능력의 지표로서, PaO2의 저하는 호흡기계의 이상 즉 호흡 부전을 나타냄)을 해석하였다.
<결과>
각 피험 화합물의 투여 60분 후의 피크 네가티브 dP/dt의 변화율(%)을 하기 표 3에, 화합물 A와 밀리논의 피크 네가티브 dP/dt의 변화율(%)과 피크 포지티브 dP/dt의 변화율(%)을 도 1에 나타낸다.
피크 네가티브 dP/dt의 변화율(%)
화합물 A 48
화합물 B -3
카르페리티드 -6
니트로글리세린 -8
니코란딜 -7
밀리논 23
표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 기존의 심부전 치료약인 카르페리티드, 니트로글리세린, 니코란딜 및 밀리논과 비교하여, 강한 좌심실 확장 기능 개선 작용을 보였다. 또한, 화합물 A는 심박출량을 약 60% 증가시켰다.
또한, 도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 A는 확장 기능 개선 작용과 비교하여 완만한 수축 기능 개선 작용(피크 + dP/dt 변화율 = 16%)을 보였다. 한편, 기존의 심부전 치료약인 밀리논은, 확장 기능 개선 작용에 비하여 수축 기능 개선 작용(피크 + dP/dt 변화율 = 38%)이 강하고, 강심 작용이 우수하였다. 이상의 결과로부터, 밀리논은 강심 작용이 강하기 때문에, 반드시 수축 기능의 정상적인 확장성 심부전 환자에 대하여 투여하는 데 적합한 것이라고는 할 수 없지만, 화합물 A는 수축 기능 개선 작용과 비교하여 좌심실 확장 기능을 선택적으로 개선하기 때문에, 확장 기능과 수축 기능 모두 저해되고 있는 수축성 심부전 환자에게는 물론, 수축 기능의 정상적인 확장성 심부전 환자에게도 유효하다는 것을 생각할 수 있었다. 또한, 밀리논은 정상 개에게 있어서도 강한 좌심실 수축 작용을 보였지만, 화합물 A는 정상 개에 대해서는, 좌심실 확장 작용도 좌심실 수축 작용도 보이지 않았기 때문에, 화합물 A는 병태 특이적으로 좌심실 확장 작용 및 좌심실 수축 작용을 발휘하는 놀랄만한 작용을 갖는 것이었다. 또한, 화합물 A는 요량 및 동맥혈 산소 분압도 개선하였다(요량 변화율 = 145.4%, PaO2 변화율 = 111.5%).
또한, 하기의 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 A와 EP4 작동약으로서 알려져 있는 화합물 B의 좌심실 확장 말기압 및 전신 혈관 저항의 변화율은 거의 동등하기 때문에, 화합물 A와 화합물 B는 동등한 혈관 확장 작용을 보이는 한편, 화합물 B에는 확장 기능 개선 작용도 수축 기능 개선 작용도 볼 수 없었다(피크 + dP/dt 변화율 = -4%; 피크 - dP/dt 변화율 = -3%).
변화율(%) 화합물 A 화합물 B
좌심실 확장 말기압 -42 -41
전신 혈관 저항 -34 -43
피크 포지티브 dP/dt 16 -4
피크네가티브 dP/dt 48 -3
이상의 결과로부터, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 화합물 B와 같은 기존의 EP4 작동약에는 보이지 않는, 심장에 대하여 직접적인 강한 좌심실 확장 기능 개선 작용 및 완만한 수축 기능 개선 작용을 겸비하기 때문에, 유용한 급성 심부전의 치료약이 될 수 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 급성 심부전에 있어서의 요량 감소 및 호흡 곤란 등의 증상도 개선할 수 있는 것이 시사되었다.
(2) 급성 심부전 모델에 있어서의, 화합물 A와 구조 유사 화합물과의 작용 비교
상기 (1)과 동일한 시험에 있어서, 화합물 A와 구조가 유사한 이하의 EP4 작동약,
화합물 C: 일본 특허 공개 제2001-181210호 공보의 실시예 2 기재의 화합물(투여량: 3 ㎍/㎏/min)
Figure pct00004
화합물 D: 국제 공개 제2003/007941호 팜플렛의 실시예 5 기재의 화합물(투여량: 1 ㎍/㎏/min)
Figure pct00005
의 좌심실 확장 기능 개선 작용을 평가하였다.
화합물 C 및 D의 투여량은, 화합물 A와 동등한 혈관 확장 작용을 보이는 용량을 설정하였다.
<결과>
하기의 표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 C 및 화합물 D는, 화합물 A와 거의 동등한 혈관 확장 작용을 보이는 투여량에 있어서, 확장 기능 개선 작용도 수축 기능 개선 작용도 볼 수 없었다.
변화율(%) 화합물 C 화합물 D
좌심실 확장 말기압 -37 -46
전신 혈관 저항 -14 -42
피크 포지티브 dP/dt 2 -9
피크 네가티브 dP/dt -1 -5
이상의 결과로부터, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물이 갖는 직접적인 강한 좌심실 확장 기능 개선 작용은, 화합물 A와 구조가 유사한 화합물에는 보이지 않는 이질적인 작용인 것을 알 수 있었다.
(3) Dahl 래트를 이용한 심기능 측정 및 생존율 평가
<모델 동물의 제작>
47일령의 웅성 DIS/Eis 래트(Dahl 래트)에, 고식염 부하 래트용 고형 사료(식염 8% 상당)를 공급함으로써, 고혈압성의 심부전, 즉 확장성 심부전 모델을 작성하였다. 정상 대조군(10예)에는, 정상식 래트용 고형 사료(식염 0.3% 상당)를 공급하였다.
<피험 화합물의 투여>
피험 화합물은, 13주령의 Dahl 래트에게, 위 존데를 이용하여 5 ㎖/㎏의 투여 용량으로 1일 2회, 90일간 반복 경구 투여하였다. 화합물 A의 투여 용량은 300 ㎍/㎏, 밀리논의 투여 용량은 1000 ㎍/㎏(각 30예)으로 하였다.
<심기능 평가>
투여 개시 전(12주령: 군 분류값), 투여 45일 및 투여 91일에, 동물 전신 마취기에 의한 2% 이소플루란 마취 하에서, 초음파 화상 진단 장치를 이용하여 심기능을 측정하였다. 래트의 흉부를 제모하고, 흉부에 선형 프로브를 대어 M-mode에서 좌심실 확장 말기 직경, 좌심실 수축 말기 직경, 확장 말기 좌심실 전벽 두께, 확장 말기 좌심실 후벽 두께, 수축 말기 좌심실 후벽 두께, 좌심실 후벽 심외막면의 변화를 측정하였다. 또한, 좌심실 구출률(LVEF), 및 좌심실 확장 기능의 지표가 되는 좌심실 신전성 지표(DWS)를 산출하였다.
<생존율 평가>
실험 기간을 통해, 1일 1-2회의 일반 상태의 관찰을 행하여, 생사의 확인 및 일반 증상을 기록하였다.
<결과>
결과를 도 2 및 도 3에 나타낸다.
만성 심부전의 모델로서 알려져 있는 Dahl 래트 심부전 모델에 있어서, 화합물 A는 DWS를 크게 개선하였다. 이것은 심부전에 의한 좌심실의 신전성 저하, 즉 심근의 섬유화를 억제하고, 좌심실 확장 기능을 개선한 것을 의미한다. 또한, 화합물 A는 생존율을 대폭 개선하였다.
한편, 기존의 심부전 치료약인 밀리논은, DWS를 개선하지 않고, 생존율에 있어서도 화합물 A와 비교하여 개선의 정도는 낮았다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 강한 좌심실 확장 기능 개선 작용을 가지며, 생존율도 개선하는 등, 유용한 만성 심부전의 치료약이 될 수 있는 것을 알 수 있었다.
또한, 고혈압성 심부전의 예후를 크게 개선하고 있기 때문에, 본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 고혈압을 동반하는 심부전의 발증 예방제가 될 수 있는 것을 알 수 있었다.
[제제예]
본 발명에 이용되는 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
제제예 1: 정제
4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산(50 ㎎), 스테아르산마그네슘(10 g), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(20 g), 미결정 셀룰로오스(920 g)를 통상적인 방법에 의해 혼합하고, 타정하여 1정 속에 5 ㎍g의 유효 성분을 함유하는 정제 9000 정을 얻었다.
제제예 2: 주사제
4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산(50 ㎎) 및 만니톨(1500 g)을 주사용 증류수(30 ℓ)에 용해하고, 용액을 멤브레인 필터로 멸균 여과한 후, 5 ㎖ 용량의 주사용 앰플에 3 ㎖씩 주입하여 1앰플 속에 5 ㎍의 유효 성분을 함유하는 주사제(9000 앰플)를 얻었다.
본 발명의 제제에 이용되는 화합물은, 좌심실의 확장 기능 개선 작용 및 수축 기능 개선 작용을 갖는다. 따라서, 심부전(급성 심부전 또는 만성 심부전)에 유효하며, 특히, 확장 기능 부전에 유효하다. 또한, 심부전을 동반하는 울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대 등의 증상에도 유효하다.
따라서, 본 발명에 의해, 유효한 치료 방법이 확립되어 있지 않은 확장 기능 부전을 개선할 수 있는, 새로운 심부전 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (21)

  1. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 좌심실 확장 기능 개선제.
  2. 제1항에 있어서, 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 좌심실 확장 기능 개선제.
  3. 제2항에 있어서, 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인 좌심실 확장 기능 개선제.
  4. 제2항에 있어서, 심부전이 확장성 심부전인 좌심실 확장 기능 개선제.
  5. 제2항에 있어서, 증상이 울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대인 좌심실 확장 기능 개선제.
  6. 제1항에 있어서, 좌심실 수축 기능 개선 작용을 겸비하는 좌심실 확장 기능 개선제.
  7. 제6항에 있어서, 수축성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 좌심실 확장 기능 개선제.
  8. 제7항에 있어서, 증상이 울혈, 호흡 곤란, 숨이 참, 권태감, 요량 감소, 사지의 부종 및/또는 간종대인 좌심실 확장 기능 개선제.
  9. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 심부전의 생존율 개선제.
  10. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 좌심실 신전성 개선제.
  11. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 심근 섬유화 억제제.
  12. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물과, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, β 차단약, 디기탈리스 제제, 이뇨약, 나트륨 이뇨 펩티드, 혈관 확장약, 포스포디에스테라아제 III 저해약 및/또는 항알도스테론약에서 선택되는 1 이상의 화합물을 조합하여 이루어지는 심부전 치료용 의약.
  13. 좌심실 수축 기능 개선 작용과 좌심실 확장 기능 개선 작용을 겸비하는 약물로서, 좌심실 수축 기능과 비교하여 좌심실 확장 기능을 보다 선택적으로 개선하는 약물을 함유하여 이루어지는 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제.
  14. 제13항에 있어서, 약물이 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물인 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제.
  15. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, 좌심실 수축 기능과 비교하여 좌심실 확장 기능을 선택적으로 개선하는 선택적 좌심실 확장 기능 개선제.
  16. 제15항에 있어서, 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 선택적 좌심실 확장 기능 개선제.
  17. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, 심부전의 병태를 나타내는 포유동물의 피크 포지티브(Peak positive) dP/dt와 피크 네가티브(Peak negative) dP/dt에 변화를 주는 심부전 치료제로서, 동일 제제의 투여 전후의 값으로부터 산출되는 피크 네가티브 dP/dt의 변화율이, 피크 포지티브 dP/dt의 변화율보다 큰 심부전 치료제.
  18. 제17항에 있어서, 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제인 심부전 치료제.
  19. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는, 고혈압을 동반하는 심부전의 발증 예방제.
  20. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는, 확장성 심부전의 치료 및/또는 증상 개선제.
  21. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-5-옥소-1-피롤리디닐}에틸)티오]부탄산, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는, 확장 기능이 저해된 심부전의 치료제.
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