KR20220156574A - 만성 심부전의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents

만성 심부전의 치료 또는 예방 방법 Download PDF

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KR20220156574A
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치히로 오쿠마
류헤이 사노
다이스케 도미모토
요시토미 나카네
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

만성 심부전의 치료 또는 예방의 제공을 목적의 하나로 한다. SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물 및 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 심부전의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

Description

만성 심부전의 치료 또는 예방 방법
본 발명은, SGLT(Na+-글루코오스 공수송체)1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물 및 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 심부전의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
심부전이란, 어떤 심장 기능 장애, 즉, 심장에 기질적 및/또는 기능적 이상이 발생하여 심 펌프 기능의 대상 기전이 파탄한 결과, 호흡 곤란, 권태감 및/또는 부종이 출현하고, 거기에 따른 운동 내용능이 저하되는 임상 증후군으로 정의되고, 좌심실 확장 말기압의 상승이 확인되는 것이 특징의 하나이다. 이들의 상태가 만성적으로 계속되는 것이 만성 심부전이다.
만성 심부전에서는, 동작 시의 피로감, 기침, 부종 및 그것에 수반하는 체중 증가 등이 인정된다. 만성 심부전은 좌심실 구출률을 기초로, 좌심실 구출률이 저하된 심부전(이하, 「HFrEF」(heart failure with reduced ejection fraction)이라고 함)과 좌심실 구출률이 유지된 심부전(이하, 「HFpEF」(heart failure with preserved ejection fraction)이라고 함)으로 분류된다.
HFrEF는, 좌심실 수축능 장애가 주된 병의 원인으로 생각되고, 많은 증례에서 좌심실 확대가 확인되는 것이 특징의 하나이다. 여기서 확대란, 심장의 내경이나 내강이 커지는 것을 말한다. HFrEF에서는, 좌심실 내 직경 단축률이 저하되고 있다.
HFrEF의 표준 치료는 확립되어 있지만, 어느 약제도 저혈압이나 서맥과 같은 혈행 동태 관련 부작용 및 고칼륨 혈증이나 신장 기능 저하 등, 이들의 약제에 공통되는 안전성 면의 과제는 해결되어 있지 않다. 또한 아직도 예후는 불량의 질환이다.
한편, HFpEF는, 좌심실 확장능 장애가 주된 병의 원인으로 생각되고, 많은 증례에서 좌심실 비대가 확인되는 것이 특징의 하나이다. 여기서 비대란, 심장의 벽 두께가 크게 되어 있는 상태를 말한다.
HFpEF의 치료약으로서, 이뇨약이나 신경 체액성 인자 저해약이, 각각 울혈이나 배경 질환의 해제에 사용되고 있지만, 생명 예후를 개선하는 약제는 존재하지 않는다.
국제 공개 제2013/031922호 국제 공개 제2019/168096호 국제 공개 제2019/194207호
도 1은, 심근경색 후 심부전 래트 매체 군이 모의 수술 군과 비교하여 좌심실 확장 말기압을 유의미하게 증가시켜, 심근경색 후 심부전 래트에 있어서 실시예 1의 화합물(본 명세서에 있어서, 「화합물 1」이라고 함)이 매체와 비교하여 좌심실 확장 말기압이 저값을 나타낸 것을 나타낸다. 도면 중의 ††는 모의 수술 군에 대한 p<0.01을 나타낸다.
도 2는, 심근경색 후 심부전 래트 매체 군이 모의 수술 군과 비교하여 좌심실 구출률을 유의미하게 저하시켜, 심근경색 후 심부전 래트에 있어서 화합물 1(점증)은 매체와 비교하여 좌심실 구출률을 유의미하게 증가시켜, 화합물 1(3mg/kg)이 매체와 비교하여 좌심실 구출률이 고값을 나타낸 것을 나타낸다. 도면 중의 ††는 모의 수술 군에 대한 p<0.01을 나타내고, ＊은 심근경색 후 심부전 래트 매체 군에 대한 p<0.05를 나타낸다.
도 3은, 고혈압성 심부전 래트 매체 군이 정상 대조 군과 비교하여 좌심실 확장 말기압을 유의미하게 증가시켜, 고혈압성 심부전 래트에 있어서 화합물 1이 매체와 비교하여 좌심실 확장 말기압을 유의미하게 저하시킨 것을 나타낸다. 도면 중의 ††는 정상 대조 군에 대한 p<0.01을 나타내고, ＊ 및 ＊＊은 고혈압성 심부전 래트 매체 군에 대한 p<0.05 및 p<0.01을 나타낸다.
도 4는, 고혈압성 심부전 래트 매체 군이 정상 대조 군과 비교하여 확장 말기압 용적 관계(본 명세서에 있어서, 「EDPVR」(end-diastolic pressure-volume relationship)이라고 함) β를 유의미하게 증가시키고, 고혈압성 심부전 래트에 있어서 화합물 1(점증)이 매체와 비교하여 EDPVRβ를 유의미하게 저하시키고, 화합물 1(3mg/kg)은 매체와 비교하여 EDPVRβ가 저값을 나타낸 것을 나타낸다. 도면 중의 †는 정상 대조 군에 대한 p<0.05를 나타내고,＊은 고혈압성 심부전 래트 매체 군에 대한 p<0.05를 나타낸다.
도 5는, 어느 군에 있어서도 좌심실 구출률에 변화가 확인되지 않은 것을 나타낸다.
도 6은, 고혈압성 심부전 래트 매체 군이 정상 대조 군과 비교하여 수축기 혈압을 유의미하게 증가시킨 것을 나타낸다. 도면 중의 ††는 정상 대조 군에 대한 p<0.01을 나타낸다.
도 7은, 고혈압성 심부전 래트에 있어서, 화합물 1이 매체와 비교하여 오줌량에 영향을 미치게 하지 않은 것을 나타낸다.
몇 가지의 구체적 양태를 이하에 예시한다.
[항 1]
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
[항 2]
식 [I]:
Figure pct00001
[식 중,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R2는 C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고,
R3은
(1) C1-6알킬,
(2) 할로C1-6알킬,
(3) R3A로 치환된 피리딜, 또는
(4) R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고,
R3A는 시아노, 할로겐 또는 할로C1-3알킬이고,
R3B는 할로겐, 히드록시, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 -N(R4)(R5)이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이다]
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
[항 3]
SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 식 [II] 내지 [V]의 어느 것:
Figure pct00002
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 항 1 또는 2에 기재된 의약 조성물.
[항 4]
SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 식 [II]:
Figure pct00003
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 항 1 내지 3의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[항 5]
만성 심부전이 HFrEF인, 항 1 내지 4의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[항 6]
만성 심부전이 HFpEF인, 항 1 내지 4의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[항 7]
치료상 유효량의 SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 항 2에 기재된 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 만성 심부전의 치료 또는 예방 방법.
[항 8]
만성 심부전을 치료 또는 예방하기 위한, SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 항 2에 기재된 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 9]
만성 심부전을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 항 2에 기재된 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
부분 구조에 있어서의 이하:
Figure pct00004
의 이중 파선은, 당해 구조의 결합 부위를 나타낸다.
「할로겐」에는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
「C1-3알킬」이란, 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-3알킬」에는, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 포함된다.
「C1-6알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-6알킬」에는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
「할로C1-3알킬」이란, 상기 「할로겐」의 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 상기 「C1-3알킬」을 의미한다. 「할로C1-3알킬」에는, 예를 들어 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 1,1-디플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 포함된다.
「플루오로C1-3알킬」이란, 1개 내지 5개의 불소로 치환된 상기 「C1-3알킬」을 의미한다. 「플루오로C1-3알킬」에는, 예를 들어 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 포함된다.
「할로C1-6알킬」이란, 상기 「할로겐」의 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 상기 「C1-6알킬」을 의미한다. 「할로C1-6알킬」에는, 예를 들어 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 포함된다.
「플루오로C1-6알킬」이란, 1개 내지 5개의 불소로 치환된 상기 「C1-6알킬」을 의미한다. 「플루오로C1-6알킬」에는, 예를 들어 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 포함된다.
「C1-3알콕시」란, 상기 「C1-3알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「C1-3알콕시」에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다.
「피리딜」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00005
「피라지닐」이란, 하기 식을 의미한다.
Figure pct00006
「피리미디닐」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00007
「피리다지닐」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00008
「치환」이란, 화학적으로 허용 가능한 임의의 치환을 포함한다. 예를 들어, 「R3A로 치환된 피리딜」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00009
식 [I]의 화합물의 각 치환기는, 각각에 대하여 이하에 예시하는 구체적 양태를 포함하고, 또한 이들의 각 치환기의 구체적 양태를 조합한 양태도 식 [I]의 화합물에 포함된다.
어떤 양태에 있어서, R1은, 할로겐이다. 다른 양태에 있어서, R1은, 불소이다.
어떤 양태에 있어서, R2는 C1-6알킬 또는 플루오로C1-6알킬이다. 다른 양태에 있어서, R2는 C1-6알킬이다. 또한 다른 양태에 있어서, R2는 플루오로C1-3알킬이다.
어떤 양태에 있어서, R3은
(1) 할로C1-6알킬,
(2) R3A로 치환된 피리딜, 또는
(3) R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐 또는 피리미디닐이다.
다른 양태에 있어서, R3은 할로C1-6알킬 및 식 [H1] 내지 [H14]로 이루어지는 군에서 선택된다.
또한 다른 양태에 있어서, R3은 할로C1-6알킬, 식 [H2] 또는 [H8]이다.
Figure pct00010
어떤 양태에 있어서, R3A는, 할로겐 또는 할로C1-3알킬이다. 다른 양태에 있어서, R3A는, 불소 또는 플루오로C1-3알킬이다.
어떤 양태에 있어서, R3B는, 할로겐 또는 할로C1-3알킬이다. 다른 양태에 있어서, R3B는, 플루오로C1-3알킬이다.
어떤 양태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로, C1-3알킬이다.
어떤 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물은, 식 [II] 또는 [III]:
Figure pct00011
의 화합물이다. 다른 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물은, 식 [II]의 화합물이다. 또한 다른 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물은, 식 [III]의 화합물의 1수화물, 즉 식 [VI]:
Figure pct00012
의 화합물이다.
본 명세서에 있어서 제약상 허용되는 염이란, 당 기술분야에서 알려져 있는, 과도한 독성을 수반하지 않는 염이면 어떠한 염이어도 된다. 구체적으로는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염 및 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당분야에서 주지이고, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다:
(a) Berge 등, J.Pharm.Sci., 66, p1-19(1977),
(b) Stahl 등, 「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn 등, J.Med.Chem., 50, p6665-6672(2007).
자체 공지된 방법에 따라, 식 [I]의 화합물과, 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써, 그의 제약상 허용되는 염을 각각 얻을 수 있다.
무기산과의 염으로서는, 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 또는 황산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 염화수소산, 질산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에데트산칼슘, 캄포산, 콘퍼런스-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄-1,2-디술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루코헵톤산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드록시-나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸질산, 메틸렌비스(살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클산, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루쿠론산, 올레산, 파모산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 2-히드록시-1-에탄술폰산과의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 비스무트 또는 암모늄과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 아연과의 염을 들 수 있다.
유기 염기와의 염으로서는, 아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌 또는 리신과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸글루카민 또는 리신과의 염을 들 수 있다.
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(이하, 「SGLT1 저해제」라고도 함)이란, SGLT1을 저해하는 물질이라면 어떤 것이어도 되고, 저분자 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 백신 등이면 된다. SGLT1 저해 활성은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정할 수 있고, 예를 들어 특허문헌 1 내지 3의 어느 것에 기재된 평가 방법에 따라, SGLT1에 의해 수송되는 α-메틸-D-글루코피라노시드의 라벨체(14C-AMG)의 세포 내 도입량을 기초로 산출할 수 있다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 식 [I]:
Figure pct00013
[식 중, 각 기호는 상기와 동의이다]
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 [I]에 포함되는 화합물은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있고, 예를 들어 특허문헌 1 내지 3에 기재되는 어느 것의 방법에 의해 제조해도 된다. 또한, 식 [I]에 포함되는 화합물의 SGLT1 저해 활성은, 이들의 문헌에 의해 확인되고 있다.
본 명세서에 있어서, SGLT1 저해제는, 다른 약제, 예를 들어 SGLT2를 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(이하, 「SGLT2 저해제」라고도 함)과 병용하여 만성 심부전을 치료 및/또는 예방해도 된다. SGLT2 저해제란, SGLT2를 저해하는 물질이면 어떤 것이어도 되고, 저분자 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 백신 등이면 된다. 어떤 양태에 있어서, SGLT2 저해제는, 오줌으로부터의 글루코오스의 재도입을 저해하여 당의 요중 배설량을 증가시킴으로써 혈당값을 저하시킬 수 있는 기능을 갖는 물질이다.
SGLT1 저해제(예를 들어, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 SGLT2 저해제는, 용매화물로서 존재하는 경우가 있다. 용매화물이란, 예를 들어 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에, 용매의 분자가 배위한 것이다. 용매화물은, 제약상 허용되는 용매화물이면 되고, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물 및 디메틸술폭시데이트 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 식 [I]의 화합물의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올화물, 또는 식 [I]의 화합물의 나트륨염 1수화물 또는 2염산염의 2/3에탄올화물 등을 들 수 있다. 이들의 용매화물은, 공지된 방법에 따라서 얻을 수 있다. 예를 들어, 식 [III]의 화합물은, 하기 식 [VI]과 같이, 1수화물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00014
식 [I]의 화합물은, 동위체 원소(2H, 3H, 14C, 35S 등)로 표지되어 있어도 된다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 실질적으로 정제된, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 80％ 이상의 순도로 정제된, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
SGLT1을 저해한다란, SGLT1의 기능을 저해하여 그의 활성을 소실 또는 감약하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 인간 SGLT1을 저해하는 것이다. SGLT1의 기능의 저해 또는 활성의 소실 혹은 감약은, 바람직하게는 인간의 임상적 적응에서 행하여진다. 어떤 양태에 있어서, SGLT1을 저해함으로써, 좌심실 확장 말기압의 상승이 억제되고, 및/또는 좌심실 구출률이 증가하는 점에서, HFrEF가 개선되어, 만성 심부전의 예방 또는 치료 효과를 초래할 수 있다. 다른 양태에 있어서, SGLT1을 저해함으로써, 좌심실 확장 말기압이 저하되고, 및/또는 EDPVRβ가 저하되는 점에서, HFpEF가 개선되어, 만성 심부전의 예방 또는 치료 효과를 초래할 수 있다. SGLT1 저해제는, HFrEF 및 HFpEF의 어느 한쪽 또는 양쪽을 개선할 수 있다.
SGLT2를 저해한다란, SGLT2의 기능을 저해하여 그의 활성을 소실 또는 감약하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 인간 SGLT2를 저해하는 것이다. SGLT2의 기능의 저해 또는 활성의 소실 혹은 감약은, 바람직하게는 인간의 임상적 적응에서 행하여진다.
본 명세서에 있어서 SGLT2 저해제에는, 예를 들어 배당체 화합물 혹은 그의 염 또는 그것들의 용매화물이 포함된다. 여기서, 배당체 화합물이란, 당 또는 당 유도체가 아그리콘 부분과 글리코시드 결합(예를 들어 C-글리코시드 결합 또는 O-글리코시드 결합)한 화합물이며, 당 또는 당 유도체가 하기 구조를 갖는 화합물이다.
Figure pct00015
[식 중, Y는 O 또는 S이고, 글리코시드 결합이 1위치의 탄소 원자와 형성된다]
본 명세서에 있어서 SGLT2 저해제에는, 예를 들어 이하가 포함된다. 또한, 편의를 위해, 본 명세서 전체를 통하여 관용명을 사용한다.
[표 1]
Figure pct00016
[표 2]
Figure pct00017
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, SGLT2 저해제와 병용하여 대상에게 투여함으로써, 만성 심부전의 치료 및/또는 예방에 사용해도 된다.
다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 병용하는 것을 특징으로 하는, SGLT1 저해제를 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 병용하는 것을 특징으로 하는, SGLT2 저해제를 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, SGLT2 저해제에 의한 치료를 받고 있는 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는, SGLT1 저해제를 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제에 의한 치료를 받고 있는 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는, SGLT2 저해제를 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
본 명세서에 있어서 병용이란, 예를 들어 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 임의인 순서로 대상에게 투여하는 것을 의미한다. 각 약제는 각각 다른 작용 기서를 갖기 때문에, 병용에 의해 상가적 또는 상승적인 치료 또는 예방 효과를 발휘할 수 있다. 어떤 양태에 있어서, 병용은, 작용 기서의 다른 약제를 복수 사용함으로써, 1종의 약제를 단독으로 투여하는 경우보다도 각 약제의 투여량을 저감해도 되고, 각 약제에 고유한 부작용을 경감할 수 있다. 여기서, 부작용으로서는, 예를 들어 저혈당, 체중 증가, 탈수, 다뇨, 빈뇨 등을 들 수 있다. 어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제는, 대상에 대하여, 동시에, 연속하여, 또는 일정 간격(예를 들어, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내)을 두고, 함께, 또는 따로따로 임의의 순서로, 투여해도 된다. 한쪽의 약제는, 이것을 대상에게 투여할 때에, 최초에 투여된 다른 쪽의 약제에 포함되는 유효 성분이 대상의 체내에 치료상 유효량으로 존재하고 있는 동안에 투여할 수 있다. 다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제는, 이들의 약제를 조합하여 이루어지는 단일의 합제로서 대상에게 투여해도 된다. 이들의 약제의 투여비 및 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 질환의 중증도 및 이들의 조합에 의해 적절히 선택해도 된다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, SGLT1 저해제 1중량부에 대하여, SGLT2 저해제를 0.01중량부 내지 1000중량부 사용할 수 있다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 배당체 화합물 또는 그의 염 또는 그것들의 용매화물의 병용이 포함된다.
다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는, 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 배당체 화합물 또는 그의 염 또는 그것들의 용매화물의 병용이 포함된다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는, 예를 들어
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 다파글리플로진,
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 이프라글리플로진,
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 토포글리플로진,
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 엠파글리플로진,
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 카나글리플로진 및
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 루세오글리플로진
의 병용이 포함된다.
다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는,
식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 다파글리플로진,
식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 이프라글리플로진,
식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 토포글리플로진,
식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 엠파글리플로진,
식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 카나글리플로진 및
식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 루세오글리플로진
의 병용이 포함된다.
본 명세서에 있어서 병용이란, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 다파글리플로진의 병용이 포함된다.
본 명세서에 있어서 병용이란, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 엠파글리플로진의 병용이 포함된다.
본 명세서에 있어서 병용이란, 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 다파글리플로진의 병용이 포함된다.
본 명세서에 있어서 병용이란, 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 엠파글리플로진의 병용이 포함된다.
본 명세서에 있어서 약제는, SGLT1 저해제 또는 SGLT2 저해제를 의미한다. 어떤 약제를 다른 약제에 의한 치료를 받고 있는 대상에게 투여한다란, 병용의 일 양태이며, 예를 들어 어떤 약제를 대상에게 투여할 때에, 먼저 투여된 다른 약제에 포함되는 유효 성분이 대상의 체내에 치료상 유효량으로 존재하고 있는 동안에 당해 있는 약제를 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 있어서 SGLT1 저해제의 치료상 유효량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 질환의 중증도 및 이들의 조합에 의해 적절히 변경할 수 있다. 인간(체중 60kg)에 대하여 경구 투여하는 경우, 치료상 유효량의 하한값으로서는, 예를 들어 1일당 약 0.01mg, 약 0.1mg, 약 0.5mg, 약 1mg, 약 10mg, 약 20mg 또는 약 50mg을 들 수 있고, 치료상 유효량의 상한값으로서는, 예를 들어 1일당 약 1mg, 약 5mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 500mg 또는 약 1000mg을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 SGLT1 저해제 및 의약 조성물의 투여 횟수로서는, 각각 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 횟수를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「치료」란, 증상의 개선, 중증화의 방지, 관해의 유지 및 재발의 방지를 포함한다. 예를 들어, 만성 심부전의 치료란, 심기능의 회복 및 개선, 구체적으로는, 좌심실 확장 말기압의 저하, 좌심실 구출률의 상승 및 EDPVR(확장 말기압 용적 관계) β의 저하를 포함한다.
본 명세서에 있어서의 「예방」이란, 증상의 발증을 억제하는 것을 포함한다. 예를 들어, 만성 심부전의 예방이란, 심기능의 유지, 구체적으로는, 좌심실 확장 말기압의 상승 억제, 좌심실 구출률의 유지 및 수축기 혈압의 유지를 포함한다.
본 명세서에 있어서의 「만성 심부전」은, 종종 울혈성 심부전이라고도 불리고, HFrEF 및 HFpEF를 포함한다. 「HFrEF」는, 종종 수축 부전, 수축성 심부전, 또는 수축기 심부전이라고도 불리고, 예를 들어 심근경색 후 심부전을 포함한다. 「HFpEF」는, 종종 확장 부전, 확장성 심부전, 또는 확장기 심부전이라고도 불리고, 예를 들어 고혈압성 심부전을 포함한다.
본 명세서에 있어서의 「HFrEF」는, 좌심실 구출률이 저하된 심부전이라고 정의되고, 보다 구체적으로는, 좌심실 구출률이 45％ 미만의 심부전이라고 정의된다. 어떤 양태에 있어서, HFrEF에는, 좌심실 구출률이 40％ 미만의 심부전이 포함된다. 다른 양태에 있어서, HFrEF에는, 좌심실 구출률이 35％ 미만의 심부전이 포함된다.
어떤 양태에 있어서, HFrEF에는, 관동맥 질환에 의해 발생하는 HFrEF가 포함된다. 관동맥 질환으로서는, 예를 들어 허혈성 심질환, 구체적으로는 협심증 및 심근경색을 들 수 있다. 협심증은, 동맥 경화 등에 의해 관동맥이 좁아짐으로써 야기되는 병이고, 예를 들어 글루코오스의 혈중에 대한 과잉의 흡수가 한 요인이 될 수 있다. 심근경색은, 관동맥이 막힘으로써 야기되는 병이고, 예를 들어 글루코오스의 심근 세포에 대한 과잉의 흡수가 한 요인이 될 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「HFpEF」는, 좌심실 구출률이 유지된 심부전이라고 정의되고, 보다 구체적으로는, 좌심실 구출률이 45％ 이상의 심부전이라고 정의된다. 어떤 양태에 있어서, HFpEF에는, 좌심실 구출률이 50％ 이상의 심부전이 포함된다.
어떤 양태에 있어서, HFpEF에는, 고혈압에 의해 발생하는 HFpEF가 포함된다.
좌심실 구출률은, 심박마다 심장이 송출하는 혈액량(박출량)을 심장이 확장했을 때의 좌심실 확장 말기 용적으로 제산한 값이다.
좌심실 구출률은, 예를 들어 초음파진단 장치를 사용하여 얻을 수 있다.
EDPVR는, 확장 말기 용적과 확장 말기압의 관계를 나타낸 것으로, 그의 관계성은 지수 곡선으로 근사할 수 있다. 당해 곡선의 기울기인 EDPVRβ는, 그 값이 높을수록, 심장이 딱딱하고 확장되기 어려운 것을 나타낸다. 즉, EDPVRβ는 좌심실 확장 능력의 지표의 하나이다. 예를 들어, EDPVRβ가 0.015를 초과하는 경우, 좌심실 확장 능력이 저하되고 있는 상태이다.
EDPVR는, 예를 들어 압 용적 계측 카테터 시스템을 사용하여 얻을 수 있다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, 관동맥 질환 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, 협심증, 심근경색 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, 좌심실 확장 말기압이 정상 범위보다도 높은 개체에 있어서의 좌심실 확장 말기압을 저하시키기 위한 의약 조성물이다. 어떤 양태에 있어서, 좌심실 확장 말기압의 정상 범위는 4 내지 8mmHg이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, 관동맥 질환에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, 협심증 또는 심근경색에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, 좌심실 구출률이 45％ 미만으로 저하되고 있는 개체에 있어서의 좌심실 구출률을 상승시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, 고혈압에 의해 발생하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제를 함유하는, EDPVR(확장 말기압 용적 관계) β가 높은 개체에 있어서의 EDPVR(확장 말기압 용적 관계) β를 저하시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 관동맥 질환 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 협심증, 심근경색 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 좌심실 확장 말기압이 정상 범위보다도 높은 개체에 있어서의 좌심실 확장 말기압을 저하시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 관동맥 질환에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 협심증 또는 심근경색에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 좌심실 구출률이 35％ 미만으로 저하되고 있는 개체에 있어서의 좌심실 구출률을 상승시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 고혈압에 의해 발생하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, EDPVR(확장 말기압 용적 관계) β가 0.015보다도 높은 개체에 있어서의 EDPVR(확장 말기압 용적 관계) β를 저하시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 관동맥 질환 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 협심증, 심근경색 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 좌심실 확장 말기압이 정상 범위보다도 높은 개체에 있어서의 좌심실 확장 말기압을 저하시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 관동맥 질환에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 협심증 또는 심근경색에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 좌심실 구출률이 35％ 미만으로 저하되고 있는 개체에 있어서의 좌심실 구출률을 상승시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 고혈압에 의해 발생하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, EDPVR(확장 말기압 용적 관계)β가 0.015보다도 높은 개체에 있어서의 EDPVR(확장 말기압 용적 관계)β를 저하시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, 관동맥 질환 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, 협심증, 심근경색 또는 고혈압에 의해 발생하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, 좌심실 확장 말기압이 정상 범위보다도 높은 개체에 있어서의 좌심실 확장 말기압을 저하시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, 관동맥 질환에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, 협심증 또는 심근경색에 의해 발생하는 HFrEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, 좌심실 구출률이 35％ 미만으로 저하되고 있는 개체에 있어서의 좌심실 구출률을 상승시키기 위한 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, 고혈압에 의해 발생하는 HFpEF의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
어떤 양태에 있어서, 본 발명은 SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는, EDPVR(확장 말기압 용적 관계)β가 0.015보다도 높은 개체에 있어서의 EDPVR(확장 말기압 용적 관계)β를 저하시키기 위한 의약 조성물이다.
본 명세서에 있어서의 의약 조성물은, 의약 제제의 기술분야에 있어서 공지된 방법에 따라, SGLT1 저해제의 치료상 유효량을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과, 필요에 따라 SGLT2 저해제와, 적절히, 혼합 등함으로써 제조해도 된다. 해당 의약 조성물 중의 SGLT1 저해제의 함량은, 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들어 조성물 전체의 0.1 내지 100중량％이다.
본 명세서에 있어서 의약 조성물의 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제 및 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
제약상 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등 및 반고형 제재에 있어서의 기제, 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 추가해도 된다.
부형제로서는, 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨 및 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
유동화제로서는, 경질 무수 규산 및 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 탈크 등을 들 수 있다.
용제로서는, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유 및 올리브유 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
현탁화제로서는, 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스 및 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.
등장화제로서는, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨 및 D-만니톨 등을 들 수 있다.
완충제로서는, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
무통화제로서는, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
기제로서는, 물, 동식물유(올리브유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유 등), 저급 알코올류(에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그의 에스테르, 왁스류, 고급 알코올, 다가 알코올, 탄화수소류(백색 바셀린, 유동 파라핀, 파라핀 등), 친수 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 합성 고분자(카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등), 프로필렌글리콜, 마크로골(마크로골 200 내지 600 등), 및 그것들의 2종 이상의 조합을 들 수 있다.
보존제로서는, 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨 및 소르브산 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 아황산나트륨 및 아스코르브산 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 식용 색소(식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등) 및 β-카로틴 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨 및 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 의약 조성물은, 인간 및 인간 이외의 포유 동물(마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등)에 대하여 경구적 또는 비경구적(국소, 직장, 정맥 투여, 근육 내, 피하 등)에 투여할 수 있다. 투여량은, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들어 성인 환자(체중 60kg)에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 유효 성분에 대해서, 1일, 통상 약 0.01mg 내지 약 1g의 범위이다. 이들의 양을 1회 내지 수회에 나누어서 투여할 수 있다. 어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 다른 약제와 따로따로의 의약 조성물에 제제화하여 병용 투여되어도 되고, 다른 투여 루트에서 임의의 순서 및 시간 간격으로 대상에게 투여되어도 된다. 다른 양태에 있어서, 병용에 의한 각 약제의 투여량은, 각 약제를 단독으로 투여하는 경우보다도 저감되어도 되고, 성인 환자(체중 60kg)에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 1일당, 약 0.01mg 내지 1000mg의 범위여도 된다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 이것을 적절히, SGLT2 저해제와, 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 기재물과 함께 포함하는, 키트(투여, 치료 및/또는 예방 키트 등), 패키지(포장물 등) 및 약제 세트(및/또는 용기)의 형태로 제공되어도 된다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트는, SGLT1 저해제와, 적절히, SGLT2 저해제 및/또는 다른 약제 또는 약물(또는 성분)이 충전된 1 이상의 용기를 구비하고 있어도 된다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트의 예로서는, 대상 질환의 치료 및/또는 예방에 적절하게 적합한 상업용 키트, 상업용 패키지 및 상업용 약제 세트를 들 수 있다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트에 포함되는 기재물로서는, 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지시된 형태의 주의서 또는 첨부 문서이며, 인간에 대한 투여에 관련한 제품의 제조, 사용 또는 판매에 관한 해당 정부 기관의 승인을 나타내는 주의서 또는 첨부 문서를 들 수 있다. 상기 키트, 패키지 및 약제 세트에는, 포장된 제품도 포함되고, 또한, 적절한 투여 공정(스텝)을 위하여 구성된 구조물을 포함해도 되고, 대상 질환의 치료 및/또는 예방 등을 포함하는, 보다 바람직한 의학상의 치료 및/또는 예방을 달성할 수 있도록 하여 구성된 구조물을 포함해도 된다.
실시예
실시예 1 내지 40의 화합물(이하, 화합물 1 내지 40)을 특허문헌 2 및 3의 기재된 제조 방법을 따라서 얻었다. 각 화합물의 물성값 및 SGLT1 저해 활성 데이터는 이들의 문헌에 기재되는 대로이다.
[표 3-1]
Figure pct00018
[표 3-2]
Figure pct00019
[표 3-3]
Figure pct00020
[표 3-4]
Figure pct00021
[표 3-5]
Figure pct00022
[표 3-6]
Figure pct00023
[표 3-7]
Figure pct00024
[표 3-8]
Figure pct00025
[시험예 1]
심근경색 후 심부전 래트에 있어서의 심기능에 대한 평가
웅성 SD 래트(8주령, 닛폰 에스엘씨 가부시키가이샤)에 펜토바르비탈로 마취 후, 인공 호흡기 관리 하에서 개흉하고 좌측 관동맥 전하행지를 영구 결찰하여, 심근경색 후 심부전 래트를 제작하였다. 마찬가지로 개흉하여 심장 노출만 행하는 모의 수술 군을 설정하였다. 심근경색 제작 2주일 후에, 심근경색 후 심부전 래트 군에, 매체(0.5％ 메틸셀룰로오스액) 또는 화합물 1(3mg/kg 군 또한 점증 군)을 각각 1일 1회 경구 투여하였다. 점증 군은, 3mg/kg로부터 개시하고, 2주일 후에 6mg/kg으로 증량하고, 또한 2주일 후에 8mg/kg으로 증량하고, 그 이후에는 8mg/kg으로 투여하였다. 모의 수술 군에는, 매체를 1일 1회 경구 투여하였다. 투여 8주일 후에 초음파 진단 장치(Aplio 300, 도시바 메디칼 시스템즈 가부시키가이샤)를 사용하여 좌심실 구출률을 측정하고, 카테터-팁 마이크로미터(Catheter-tipped micromanometer)(Model SPR-320, Millar Inc.)를 좌측 경동맥으로부터 좌심실 내로 삽입하여 좌심실 확장 말기압을 측정하였다. 통계 해석은, 모의 수술 매체 투여군과 심근경색 후 심부전 래트 매체 투여군 사이에서 아스핀-웰치 t 검정(Aspin-Welch t test)을 실시하였다. 심근경색 후 심부전 래트의 매체에 대한 화합물 1의 검정은, Steel의 다군검정을 행하였다. 유의 수준은 양측 5％로 하였다. 그 결과, 심근경색 후 심부전 래트 매체 투여군은, 모의 수술 매체 투여군과 비교하여 좌심실 구출률이 저하되고, 좌심실 확장 말기압이 상승하고 있었던 점에서, HFrEF를 발증하고 있는 것을 확인할 수 있었다. 심근경색 후 심부전 래트에 있어서, 화합물 1은 좌심실 구출률을 증가하고, 좌심실 확장 말기압의 상승을 억제한 점에서, HFrEF를 개선시켰다. 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.
시험예 1에 의해, 화합물 1이 HFrEF 개선 효과를 갖는 것을 확인하였다. 시험예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 2 내지 40의 HFrEF 개선 효과를 확인할 수 있다. 시험예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 1 내지 40(예를 들어, 화합물 1)과 SGLT2 저해제(예를 들어, 다파글리플로진)의 병용에 의한 HFrEF 개선 효과를 확인할 수 있다.
[시험예 2]
고혈압성 심부전 래트에 있어서의 심기능에 대한 평가
웅성 DIS/Eis(Dahl-Iwai S) 래트(Dahl 래트)(7주령, 닛폰 에스엘씨 가부시키가이샤)에 고식염식(MF 8％ 염화나트륨 조제 사료, 오리엔탈 고우보 고교 가부시키가이샤)을 먹이 공급하여 고혈압성 심부전 래트를 제작하였다. 정상 대조는 통상식(CRF-1 고형, 오리엔탈 고우보 고교 가부시키가이샤)을 먹이 공급하였다. 3주일 후, 병태(고혈압 또는 심장 비대)의 발증을 확인한 후에, 고혈압성 심부전 래트 군에, 매체(0.5％ 메틸셀룰로오스액) 또는 화합물 1(3mg/kg 군 또한 점증 군)을 각각 1일 1회 경구 투여하였다. 점증 군은, 3mg/kg로부터 개시하고, 1주일 후에 6mg/kg으로 증량하고, 또한 1주일 후에 8mg/kg까지 단계적으로 증량하고, 그 이후에는 8mg/kg으로 투여하였다. 정상 대조 군에는, 매체를 1일 1회 경구 투여하였다. 투여 5주일 후에 초음파 진단 장치(Aplio 300, 도시바 메디칼 시스템즈 가부시키가이샤)를 사용하여 좌심실 구출률 및 비관혈식 자동 혈압 측정 장치(BP-98A, 가부시키가이샤 소프트론)를 사용하여 수축기 혈압을 측정하였다. 투여 6주일 후에 ADVantage P-V catheter(Model FTH-1918B-E318, Transonic Scisense Inc.)를 심첨부로부터 좌심실 내에 삽입하여 좌심실 확장 말기압을 측정하였다. 또한, ADVantage P-V catheter 및 Ultrasonic flow probe(Model 2.5PSB1459, Transonic Scisense Inc.)를 사용하여 일과성 하대정맥 폐색에 의한 압용적 관계로부터 EDPVRβ를 산출하였다. 통계 해석은, 정상 대조 매체 투여군과 고혈압성 심부전 래트 매체 투여군 사이에서 스튜던트 검정(Student test) 또는 아스핀-웰치 t 검정을 실시하였다. 고혈압성 심부전 래트의 매체에 대한 화합물 1의 검정은, 던넷(Dunnett)의 다군 검정을 행하였다. 유의 수준은 양측 5％로 하였다. 그 결과, 고혈압성 심부전 래트는, 정상 대조 군에 비하여 EDPVRβ 및 좌심실 확장 말기압이 상승하고, 좌심실 구출률의 저하가 인정되지 않은 점에서, HFpEF를 발증하고 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한 고혈압성 심부전 래트에 있어서, 화합물 1은 EDPVRβ 및 좌심실 확장 말기압이 저하되고, HFpEF를 개선시켰다. 이때, 고혈압성 심부전 래트는, 정상 대조 군에 비하여 수축기 혈압의 증가가 인정되고 고혈압을 나타냈지만, 화합물 1은 수축기 혈압에 영향을 미치게 하지 않았다. 또한, 고혈압성 심부전 래트에 있어서 화합물 1은 오줌량에 영향을 미치게 하지 않았다. 결과를 도 3, 4, 5, 6 및 7에 나타내었다.
시험예 2에 의해, 화합물 1이 HFpEF 개선 효과를 갖는 것을 확인하였다. 시험예 2와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 2 내지 40의 HFpEF 개선 효과를 확인할 수 있다. 시험예 2와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 1 내지 40(예를 들어, 화합물 1)과 SGLT2 저해제(예를 들어, 다파글리플로진)의 병용에 의한 HFpEF 개선 효과를 확인할 수 있다.
[제제예]
식 [I]의 화합물의 제제예로서는, 예를 들어 하기의 제제 처방을 들 수 있지만, 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제제예 1(캡슐의 제조)
(1) 화합물 1 30mg
(2) 미결정 셀룰로오스 10mg
(3) 유당 19mg
(4) 스테아르산마그네슘 1mg
성분 (1), (2), (3) 및 (4)를 혼합하여, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2(정제의 제조)
(1) 화합물 1 10g
(2) 유당 50g
(3) 옥수수 전분 15g
(4) 카르멜로오스칼슘 44g
(5) 스테아르산마그네슘 1g
성분 (1), (2), (3)의 전량 및 30g의 성분 (4)를 물로 반죽하고, 진공 건조 후, 정립을 행한다. 이 정립 분말에 14g의 성분 (4) 및 1g의 성분 (5)를 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정 화합물 1을 10mg 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 만성 심부전의 치료 또는 예방에 유용한 것이 기대된다.

Claims (9)

  1. SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  2. 식 [I]:
    Figure pct00026

    [식 중,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    R2는 C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고,
    R3은
    (1) C1-6알킬,
    (2) 할로C1-6알킬,
    (3) R3A로 치환된 피리딜, 또는
    (4) R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고,
    R3A는 시아노, 할로겐 또는 할로C1-3알킬이고,
    R3B는 할로겐, 히드록시, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 -N(R4)(R5)이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이다]
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 심부전의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 식 [II] 내지 [V]의 어느 것:
    Figure pct00027

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 식 [II]:
    Figure pct00028

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 심부전이 HFrEF인, 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 심부전이 HFpEF인, 의약 조성물.
  7. 치료상 유효량의 SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 제2항에 기재된 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 만성 심부전의 치료 또는 예방 방법.
  8. 만성 심부전을 치료 또는 예방하기 위한, SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 제2항에 기재된 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 만성 심부전을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 SGLT1을 저해하는 화합물 혹은 제2항에 기재된 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
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