KR20080059653A - 순환 부전 치료제 - Google Patents

순환 부전 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080059653A
KR20080059653A KR1020087012097A KR20087012097A KR20080059653A KR 20080059653 A KR20080059653 A KR 20080059653A KR 1020087012097 A KR1020087012097 A KR 1020087012097A KR 20087012097 A KR20087012097 A KR 20087012097A KR 20080059653 A KR20080059653 A KR 20080059653A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
hydroxy
carboxymethoxy
ethyl
butyl
Prior art date
Application number
KR1020087012097A
Other languages
English (en)
Inventor
히데쓰구 다카가키
야스오 아오키
미쓰테루 이시와라
Original Assignee
액티버스 파마 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드 filed Critical 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20080059653A publication Critical patent/KR20080059653A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 순환 부전 치료제를 제공한다.
Figure 112008035792569-PCT00007
(상기 일반식I에서, R1은 탄소 원자 수 1 - 10의 알킬기, 또는 탄소 원자 수 2 - 10의 알케닐기이고, R2, R3, R4 및 R5는 이들 중 어느 하나가 수산기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 수산기로 치환된 알콕시기, 또는 카르복시기로 치환된 알콕시기이고, 나머지는 수소 원자임)

Description

순환 부전 치료제{AGENT FOR TREATMENT OF CIRCULATORY FAILURE}
본 발명은 벤조피란 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염(이하, 단지 "벤조피란 유도체"라 함)을 유효 성분으로서 포함하는 순환 부전 치료제에 관한 것이다.
종래부터, 하기 일반식
Figure 112008035792569-PCT00001
(식 중에서, R1은 탄소 원자 수 1 - 10의 알킬기, 또는 탄소 원자 수 2 - 10의 알케닐기를 나타낸다. R2, R3, R4 및 R5는, 이들 중 어느 하나가 수산기로 치환된 알콕시기, 또는 카복시기로 치환된 알콕시기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타낸다)으로 표시되는 벤조피란 유도체를 유효 성분으로 하는 항알레르기제가 알려져 있다(특허 문헌 1 참조).
또한, 하기 일반식
Figure 112008035792569-PCT00002
(식 중에서, R1은 알킬기 또는 알케닐기이며, R2는 수소 원자, 알킬기, 수산기를 가지는 알킬기, 알케닐기, 아실기 또는 글리코실기이다)으로 표시되는 벤조피란 유도체를 유효 성분으로 하는 심장 질환 치료제가 알려져 있다(특허 문헌 2 참조).
하지만, 이들 특허 문헌 1, 2에는 상기 벤조피란 유도체가 순환 부전의 치료에 효과적이며, 순환 부전 치료제로서 매우 유용한 것으로는 교시되지 않았다.
또한, 하기 구조식
Figure 112008035792569-PCT00003
으로 표시되는 벤조피란 유도체가, 혈소판 응집 억제 작용을 가지며, 또한, 혈전증의 치료 또는 예방제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허 문헌 1 및 특허 문헌 3 참조). 그러나, 이들 화합물의 안정성, 생체 흡수성에 대해서는 구체적인 기재는 없으며, 의약품으로서 바람직한 특성을 가질지에 대해서는 전혀 분명하지 않았다.
또한, 종래부터 혈전증, 폐색성 동맥 경화증 등의 순환 부전에 대하여 아스피린, 실로스타졸, 베라프로스트나트륨, 염산티클로피딘 등이 항혈소판약, 항응고 약 등으로서 사용되어 왔다(예를 들면, 비특허 문헌 2 참조). 그러나, 아스피린, 실로스타졸, 베라프로스트나트륨, 염산티클로피딘을 말초 순환 부전 등의 치료에 사용하면 항혈전 작용의 부작용으로서 출혈 경향이 나타나기 때문에, 출혈 환자, 출혈의 가능성이 있는 환자, 울혈성 심부전 환자, 심각한 혈액 이상 환자, 심각한 간장해 환자, 수술 직후의 환자 등에 사용하는 것은 금기로 여겨지고 있다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개공보 2003-81827호
특허 문헌 2: 일본 특허 공개공보 평 9-315967호
특허 문헌 3: 미국 특허 제4845121호
비특허 문헌 1: 저널 오브 메디서널 케미스트리 31권, 1437 - 1445페이지, 1988년(DonaLd. T. Witiak, J. Med. Chem., VoL. 31, P. 1437-1445, 1988)
비특허 문헌 2: "오늘의 치료제", 南江堂, 476 - 478페이지, 2002년
[발명이 해결하고자 하는 과제]
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안전성, 안정성 및 생체 흡수성이 우수하고, 출혈성 부작용이 매우 약하고, 또한 순환 부전의 치료에 효과적인, 매우 유용한 순환 부전 치료제를 제공하는 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
따라서, 본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 각종 화합물을 합성하고, 그 순환 부전 개선 작용, 안전성, 안정성, 생체 흡수성 및 출혈성의 평가를 실시한 결과, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체가 우수한 순환 부전 개선 작용을 가지며, 동시에 기존의 약에 비하여 안전성, 안정성 및 생체 흡수성이 우수하며, 또한 출혈성 부작용이 매우 약한 등의 우수한 특성을 가지며, 순환 부전 치료제로서 매우 유용함을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은,
일반식(I)
Figure 112008035792569-PCT00004
(식 중에서, R1은 탄소 원자 수 1 - 10의 알킬기, 또는 탄소 원자 수 2 - 10의 알케닐기를 나타낸다. R2, R3, R4 및 R5는, 이들 중 어느 하나가 수산기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 수산기로 치환된 알콕시기, 또는 카르복시기로 치환된 알콕시기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타냄)
로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 순환 부전 치료제를 제공한다.
또한, 본 발명은 순환 부전을 치료하기 위한, 상기 순환 부전 치료제의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 순환 부전 치료제를 이용하여 순환 부전을 치료하는 방법을 제공한다.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체를 유효 성분으로 함으로써, 안전성, 안정성, 및 생체 흡수성이 높고, 또한 출혈성 부작용이 매우 약하고, 게다가 순환 부전에 대하여 매우 우수한 약효를 나타내는 순환 부전 치료제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 상기 순환 부전 치료제를 순환 부전의 치료에 사용함으로써, 안전하며, 또한 출혈성 부작용을 거의 일으키지 않고, 순환 부전을 효율적으로 치료할 수 있다.
게다가, 본 발명의 순환 부전을 치료하는 방법에 의하면, 상기 순환 부전 치료제를 이용함으로써, 안전하며, 또한 출혈성 부작용을 거의 일으키지 않고, 순환 부전을 효율적으로 치료할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
상기 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체에 있어서, R1의 탄소 원자 수 1 - 10의 알킬기는 직쇄상 알킬기이거나, 분지된 알킬기일 수 있다. 이러한 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 4-메틸펜틸기, n-헵틸기, 2-에틸헥실기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 등을 들 수 있다.
또한, R1의 탄소 원자 수 2 - 10의 알케닐기는 직쇄상 알케닐기이거나, 분지상 알케닐기일 수 있다. 이러한 알케닐기로서는, 예를 들면, 비닐기, 2-프로페닐기기, 2-부테닐기, 프레닐기, 옥테닐기, 게라닐기 등을 들 수 있다.
또한, 일반식(I)의 R2, R3, R4 및 R5 중 어느 하나로 표시되는 알콕시기로서는 탄소 원자 수 1 - 10의 알콕시기를 들 수 있고, 이러한 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 2-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 2-에틸헥실옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 탄소 원자 수 2 - 8의 알콕시기가 바람직하다.
또한, 알케닐옥시기로서는, 비닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 프레닐옥시기, 옥테닐옥시기, 게라닐옥시기 등을 들 수 있다.
R2, R3, R4 및 R5 중 어느 하나로 표시되는 수산기로 치환된 알콕시기로서는 수산기로 치환된 탄소 원자 수 1 - 10, 바람직하게는 탄소 원자 수 1 - 4의 알콕시기를 들 수 있고, 이러한 예로서는, 예를 들면, 2-하이드록시에톡시기, 3-하이드록시프로폭시기, 4-하이드록시부톡시기, 2,3-디하이드록시프로폭시기, 3,4-디하디드록시부톡시기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 1개 내지 2개의 수산기로 치환된 상기 알콕시기가 특히 바람직하다.
R2, R3, R4 및 R5 중 어느 하나로 표시되는, 카르복시기로 치환된 알콕시기로서는 카르복시기로 치환된 탄소 원자 수 1 - 4의 알콕시기를 들 수 있고, 이러한 예로서는, 예를 들면, 카르복시메톡시기, 2-카르복시에톡시기, 3-카르복시프로폭시기, 4-카르복시부톡시기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 1개의 카르복시기로 치환된 알콕시기가 특히 바람직하다.
이어서, 상기 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체의 제조는, 목적으로 하는 벤조피란 유도체에 따라서, 적절하게 바람직한 제조법을 선택하여 행할 수 있지만, 예를 들면, 일본 특허 공개공보 2003-81827호에 기재된 아래 제조법에 의해 실시할 수 있다.
즉, 하기 식으로 표시되는 반응 경로
Figure 112008035792569-PCT00005
에 있어서, 우선, 디히드록시 아세토페논(a)의 수산기를 벤질기로 보호하여 화합물(b)을 얻는다. 이어서, 화합물(b)과 탄산디메틸의 축합 반응을 행하고, 케토에스테르체(c)를 얻은 후, 과산화 벤조일과 더 반응시켜서 화합물(d)을 얻는다. 여기에서, 수산기의 보호기인 벤질기를 수소화 분해에 의해 탈보호하고, 산으로 처리함으로써 벤조일 옥시체(f)로 한다.
또한, 이 벤조일옥시체(f)의 방향환 상의 수산기를 벤질기로 보호하여 화합물(g)로 한 후, 4위치에 메톡시메틸기를 도입하여 화합물(h)을 얻는다. 화합물(h)을 탈벤조일화한 후, 3위치의 수산기를 알킬화하여 화합물(j)을 얻는다. 수산기의 알킬화는 할로겐화알킬, 황산에스테르 또는 아릴술폰산에스테르 등과의 반응에 의하여 공지된 알킬화 반응으로 실시할 수 있다. 계속하여 방향환 상의 수산기의 보호기를 탈보호하여 화합물(k)을 얻는다.
R2, R3, R4 및 R5 중 어느 하나가 알콕시기, 알케닐옥시기, 또는 수산기 또는 카르복시기로 치환된 알콕시기인 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체를 얻을 경우에는, 화합물(k) 또는 화합물(m)의 방향환 상의 수산기를 알킬화제, 알케닐화제(할로겐화알킬, 할로겐화알케닐, 황산에스테르 또는 아릴술폰산에스테르 등), 또는 수산기, 또는 카르복시기가 보호된 알킬화제(할로겐화알킬, 황산에스테르 또는 아릴술폰산에스테르 등)에 의해 알킬화하고, 보호된 수산기, 또는 카르복시기의 탈보호 반응을 행할 수 있다.
또한, 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체의 제조 방법을 설명하기 위하여, R2, R3, R4 및 R5 중 어느 하나가 2-하이드록시에톡시기인 벤조피란 유도체의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
우선, 염기성 물질의 존재 하에, 유기 용매 중에서, 화합물(k)에 2-아세톡시브롬화에탄을 반응시키는 알콕시화 반응을 행한다.
여기에서 이용할 수 있는 염기성 물질로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨 등의 금속 알코올레이트류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 등의 염기성 물질을 들 수 있다.
여기에서 이용할 수 있는 유기 용매로서는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등의 아미드계 용매를 들 수 있다.
상기 반응에 있어서의 반응 온도는, 0 - 100℃가 바람직하고, 20 - 50℃가 특히 바람직하다. 또한, 상기 반응에 있어서의 반응 시간은, 보통 1 - 5시간이다.
이어서, 필요에 따라서 보호기인 아세틸기의 탈보호를 실시하지만, 이 반응은 통상의 염기성 조건 하에 있어서의 탈아세틸화 반응을 행할 수 있다. 이렇게 함으로써, 목적으로 하는 2-하이드록시에톡시기로 치환된 벤조피란 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명에 이용하는 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체의 구체예로서는, 예를 들면, 아래의 화합물을 들 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
[표 1]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
1 메틸 하이드록시 H H H
2 에틸 하이드록시 H H H
3 프로틸 하이드록시 H H H
4 이소프로필 하이드록시 H H H
5 부틸 하이드록시 H H H
6 s-부틸 하이드록시 H H H
7 펜틸 하이드록시 H H H
8 1-에틸프로필 하이드록시 H H H
9 헥실 하이드록시 H H H
10 2-메틸펜틸 하이드록시 H H H
11 헵틸 하이드록시 H H H
12 1-에틸펜틸 하이드록시 H H H
13 4-메틸펜틸 하이드록시 H H H
14 4-에틸부틸 하이드록시 H H H
15 옥틸 하이드록시 H H H
16 1-에틸헥실 하이드록시 H H H
17 데실 하이드록시 H H H
18 비닐 하이드록시 H H H
19 1-프로페틸 하이드록시 H H H
20 2-부테닐 하이드록시 H H H
21 1-헥세닐 하이드록시 H H H
22 1-옥테닐 하이드록시 H H H
23 1-데세닐 하이드록시 H H H
24 3-메틸-2-부테닐 하이드록시 H H H
25 게라닐 하이드록시 H H H
26 프레닐 하이드록시 H H H
27 메틸 메톡시 H H H
28 에틸 메톡시 H H H
29 부틸 메톡시 H H H
30 헥실 에톡시 H H H
31 2-에틸펜틸 에톡시 H H H
32 옥틸 에톡시 H H H
33 데실 에톡시 H H H
34 1-프로페닐 이소프로폭시 H H H
35 1-옥테닐 이소프로폭시 H H H
[표 2]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
36 게라닐 이소프로폭시 H H H
37 에틸 부톡시 H H H
38 부틸 부톡시 H H H
39 s-부틸 부톡시 H H H
40 헥실 부톡시 H H H
41 1-에틸 헥실옥시 H H H
42 옥틸 헥실옥시 H H H
43 2-부테닐 헥실옥시 H H H
44 프레닐 헥실옥시 H H H
45 에틸 옥틸옥시 H H H
46 부틸 옥틸옥시 H H H
47 헥실 옥틸옥시 H H H
48 옥틸 옥틸옥시 H H H
49 데실 데실옥시 H H H
50 1-헥세닐 데실옥시 H H H
51 3-에틸-2-부테닐 데실옥시 H H H
52 메틸 1-옥테닐옥시 H H H
53 에틸 1-옥테닐옥시 H H H
54 헥실 1-옥테닐옥시 H H H
55 옥틸 1-옥테닐옥시 H H H
56 1-프로페닐 1-옥테닐옥시 H H H
57 1-옥테닐 1-옥테닐옥시 H H H
58 게라닐 게라닐옥시 H H H
59 메틸 H 하이드록시 H H
60 에틸 H 하이드록시 H H
61 프로틸 H 하이드록시 H H
62 이소프로필 H 하이드록시 H H
63 부틸 H 하이드록시 H H
64 s-부틸 H 하이드록시 H H
65 펜틸 H 하이드록시 H H
66 1-에틸프로필 H 하이드록시 H H
67 헥실 H 하이드록시 H H
68 2-메틸펜틸 H 하이드록시 H H
69 헵틸 H 하이드록시 H H
70 1-에틸펜틸 H 하이드록시 H H
[표 3]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
71 4-메틸펜틸 H 하이드록시 H H
72 4-에틸부틸 H 하이드록시 H H
73 옥틸 H 하이드록시 H H
74 1-에틸헥실 H 하이드록시 H H
75 데실 H 하이드록시 H H
76 비닐 H 하이드록시 H H
77 1-프로페틸 H 하이드록시 H H
78 2-부테닐 H 하이드록시 H H
79 1-헥세닐 H 하이드록시 H H
80 1-옥테닐 H 하이드록시 H H
81 1-데세닐 H 하이드록시 H H
82 3-메틸-2-부테닐 H 하이드록시 H H
83 게라닐 H 하이드록시 H H
84 프레닐 H 하이드록시 H H
85 메틸 H 메톡시 H H
86 에틸 H 메톡시 H H
87 부틸 H 메톡시 H H
88 헥실 H 에톡시 H H
89 2-에틸펜틸 H 에톡시 H H
90 옥틸 H 에톡시 H H
91 데실 H 에톡시 H H
92 1-프로페닐 H 이소프로폭시 H H
93 1-옥테닐 H 이소프로폭시 H H
94 게라닐 H 이소프로폭시 H H
95 에틸 H 부톡시 H H
96 부틸 H 부톡시 H H
97 s-부틸 H 부톡시 H H
98 헥실 H 부톡시 H H
99 1-에틸 H 헥실옥시 H H
100 옥틸 H 헥실옥시 H H
101 2-부테닐 H 헥실옥시 H H
102 프레닐 H 헥실옥시 H H
103 에틸 H 옥틸옥시 H H
104 부틸 H 옥틸옥시 H H
105 헥실 H 옥틸옥시 H H
[표 4]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
106 옥틸 H 옥틸옥시 H H
107 데실 H 데실옥시 H H
108 1-헥세닐 H 데실옥시 H H
109 3-에틸-2-부테닐 H 데실옥시 H H
110 메틸 H 1-옥테닐옥시 H H
111 에틸 H 1-옥테닐옥시 H H
112 헥실 H 1-옥테닐옥시 H H
113 옥틸 H 1-옥테닐옥시 H H
114 1-프로페닐 H 1-옥테닐옥시 H H
115 1-옥테닐 H 1-옥테닐옥시 H H
116 게라닐 H 게라닐옥시 H H
117 메틸 H H 하이드록시 H
118 에틸 H H 하이드록시 H
119 프로틸 H H 하이드록시 H
120 이소프로필 H H 하이드록시 H
121 부틸 H H 하이드록시 H
122 s-부틸 H H 하이드록시 H
123 펜틸 H H 하이드록시 H
124 1-에틸프로필 H H 하이드록시 H
125 헥실 H H 하이드록시 H
126 2-메틸펜틸 H H 하이드록시 H
127 헵틸 H H 하이드록시 H
128 1-에틸펜틸 H H 하이드록시 H
129 4-메틸펜틸 H H 하이드록시 H
130 4-에틸부틸 H H 하이드록시 H
131 옥틸 H H 하이드록시 H
132 1-에틸헥실 H H 하이드록시 H
133 데실 H H 하이드록시 H
134 비닐 H H 하이드록시 H
135 1-프로페틸 H H 하이드록시 H
136 2-부테닐 H H 하이드록시 H
137 1-헥세닐 H H 하이드록시 H
138 1-옥테닐 H H 하이드록시 H
139 1-데세닐 H H 하이드록시 H
140 3-메틸-2-부테닐 H H 하이드록시 H
[표 5]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
141 게라닐 H H 하이드록시 H
142 프레닐 H H 하이드록시 H
143 메틸 H H 메톡시 H
144 에틸 H H 메톡시 H
145 부틸 H H 메톡시 H
146 헥실 H H 에톡시 H
147 2-에틸펜틸 H H 에톡시 H
148 옥틸 H H 에톡시 H
149 데실 H H 에톡시 H
150 1-프로페닐 H H 이소프로폭시 H
151 1-옥테닐 H H 이소프로폭시 H
152 게라닐 H H 이소프로폭시 H
153 에틸 H H 부톡시 H
154 부틸 H H 부톡시 H
155 s-부틸 H H 부톡시 H
156 헥실 H H 부톡시 H
157 1-에틸 H H 헥실옥시 H
158 옥틸 H H 헥실옥시 H
159 2-부테닐 H H 헥실옥시 H
160 프레닐 H H 헥실옥시 H
161 에틸 H H 옥틸옥시 H
162 부틸 H H 옥틸옥시 H
163 헥실 H H 옥틸옥시 H
164 옥틸 H H 옥틸옥시 H
165 데실 H H 데실옥시 H
166 1-헥세닐 H H 데실옥시 H
167 3-에틸-2-부테닐 H H 데실옥시 H
168 메틸 H H 1-옥테닐옥시 H
169 에틸 H H 1-옥테닐옥시 H
170 헥실 H H 1-옥테닐옥시 H
171 옥틸 H H 1-옥테닐옥시 H
172 1-프로페닐 H H 1-옥테닐옥시 H
173 1-옥테닐 H H 1-옥테닐옥시 H
174 게라닐 H H 게라닐옥시 H
175 메틸 H H H 하이드록시
[표 6]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
176 에틸 H H H 하이드록시
177 프로틸 H H H 하이드록시
178 이소프로필 H H H 하이드록시
179 부틸 H H H 하이드록시
180 s-부틸 H H H 하이드록시
181 펜틸 H H H 하이드록시
182 1-에틸프로필 H H H 하이드록시
183 헥실 H H H 하이드록시
184 2-메틸펜틸 H H H 하이드록시
185 헵틸 H H H 하이드록시
186 1-에틸펜틸 H H H 하이드록시
187 4-메틸펜틸 H H H 하이드록시
188 4-에틸부틸 H H H 하이드록시
189 옥틸 H H H 하이드록시
190 1-에틸헥실 H H H 하이드록시
191 데실 H H H 하이드록시
192 비닐 H H H 하이드록시
193 1-프로페틸 H H H 하이드록시
194 2-부테닐 H H H 하이드록시
195 1-헥세닐 H H H 하이드록시
196 1-옥테닐 H H H 하이드록시
197 1-데세닐 H H H 하이드록시
198 3-메틸-2-부테닐 H H H 하이드록시
199 게라닐 H H H 하이드록시
200 프레닐 H H H 하이드록시
201 메틸 H H H 메톡시
202 에틸 H H H 메톡시
203 부틸 H H H 메톡시
204 헥실 H H H 에톡시
205 2-에틸펜틸 H H H 에톡시
206 옥틸 H H H 에톡시
207 데실 H H H 에톡시
208 1-프로페닐 H H H 이소프로폭시
209 1-옥테닐 H H H 이소프로폭시
210 게라닐 H H H 이소프로폭시
[표 7]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
211 에틸 H H H 부톡시
212 부틸 H H H 부톡시
213 s-부틸 H H H 부톡시
214 헥실 H H H 부톡시
215 1-에틸 H H H 헥실옥시
216 옥틸 H H H 헥실옥시
217 2-부테닐 H H H 헥실옥시
218 프레닐 H H H 헥실옥시
219 에틸 H H H 옥틸옥시
220 부틸 H H H 옥틸옥시
221 헥실 H H H 옥틸옥시
222 옥틸 H H H 옥틸옥시
223 데실 H H H 데실옥시
224 1-헥세닐 H H H 데실옥시
225 3-에틸-2-부테닐 H H H 데실옥시
226 메틸 H H H 1-옥테닐옥시
227 에틸 H H H 1-옥테닐옥시
228 헥실 H H H 1-옥테닐옥시
229 옥틸 H H H 1-옥테닐옥시
230 1-프로페닐 H H H 1-옥테닐옥시
231 1-옥테닐 H H H 1-옥테닐옥시
232 게라닐 H H H 게라닐옥시
233 메틸 2-하이드록시에톡시 H H H
234 에틸 2-하이드록시에톡시 H H H
235 프로틸 2-하이드록시에톡시 H H H
236 이소프로필 2-하이드록시에톡시 H H H
237 부틸 2-하이드록시에톡시 H H H
238 s-부틸 2-하이드록시에톡시 H H H
239 펜틸 2-하이드록시에톡시 H H H
240 1-에틸프로필 2-하이드록시에톡시 H H H
241 헥실 2-하이드록시에톡시 H H H
242 2-메틸펜틸 2-하이드록시에톡시 H H H
243 헵틸 2-하이드록시에톡시 H H H
244 1-에틸펜틸 2-하이드록시에톡시 H H H
245 4-메틸펜틸 2-하이드록시에톡시 H H H
[표 8]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
246 4-에틸부틸 2-하이드록시에톡시 H H H
247 옥틸 2-하이드록시에톡시 H H H
248 1-에틸헥실 1-하이드록시메톡시 H H H
249 데실 1-하이드록시메톡시 H H H
250 비닐 1-하이드록시메톡시 H H H
251 1-프로페틸 1-하이드록시메톡시 H H H
252 2-부테닐 1-하이드록시메톡시 H H H
253 1-헥세닐 1-하이드록시메톡시 H H H
254 1-옥테닐 1-하이드록시메톡시 H H H
255 1-데세닐 1-하이드록시메톡시 H H H
256 3-메틸-2-부테닐 1-하이드록시메톡시 H H H
257 게라닐 1-하이드록시메톡시 H H H
258 프레닐 1-하이드록시메톡시 H H H
259 메틸 3-하이드록시프로폭시 H H H
260 에틸 3-하이드록시프로폭시 H H H
261 부틸 3-하이드록시프로폭시 H H H
262 헥실 3-하이드록시프로폭시 H H H
263 2-에틸펜틸 3-하이드록시프로폭시 H H H
264 옥틸 3-하이드록시프로폭시 H H H
265 데실 3-하이드록시프로폭시 H H H
266 1-프로페닐 3-하이드록시프로폭시 H H H
267 1-옥테닐 3-하이드록시프로폭시 H H H
268 게라닐 3-하이드록시프로폭시 H H H
269 에틸 4-하이드록부톡시 H H H
270 부틸 4-하이드록부톡시 H H H
271 s-부틸 4-하이드록부톡시 H H H
272 헥실 4-하이드록부톡시 H H H
273 1-에틸 4-하이드록부톡시 H H H
274 옥틸 4-하이드록부톡시 H H H
275 2-부테닐 4-하이드록부톡시 H H H
276 프레닐 4-하이드록부톡시 H H H
277 에틸 2,3-디하이드록프로폭시 H H H
278 부틸 2,3-디하이드록프로폭시 H H H
279 헥실 2,3-디하이드록프로폭시 H H H
280 옥틸 2,3-디하이드록프로폭시 H H H
[표 9]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
281 데실 2,3-디하이드록프로폭시 H H H
282 1-헥세닐 2,3-디하이드록프로폭시 H H H
283 3-에틸-2-부테닐 2,3-디하이드록프로폭시 H H H
284 메틸 3,4-디하이드록시부톡시 H H H
285 에틸 3,4-디하이드록시부톡시 H H H
286 헥실 3,4-디하이드록시부톡시 H H H
287 옥틸 3,4-디하이드록시부톡시 H H H
288 1-프로페닐 3,4-디하이드록시부톡시 H H H
289 1-옥테닐 3,4-디하이드록시부톡시 H H H
290 게라닐 3,4-디하이드록시부톡시 H H H
291 메틸 카르복시메톡시 H H H
292 에틸 카르복시메톡시 H H H
293 프로틸 카르복시메톡시 H H H
294 이소프로필 카르복시메톡시 H H H
295 부틸 카르복시메톡시 H H H
296 s-부틸 카르복시메톡시 H H H
297 펜틸 카르복시메톡시 H H H
298 헥실 카르복시메톡시 H H H
299 2-메틸펜틸 카르복시메톡시 H H H
300 헵틸 카르복시메톡시 H H H
301 1-에틸펜틸 카르복시메톡시 H H H
302 4-메틸펜틸 카르복시메톡시 H H H
303 1-에틸헥실 카르복시메톡시 H H H
304 옥틸 카르복시메톡시 H H H
305 1-에틸-헥실 카르복시메톡시 H H H
306 데실 카르복시메톡시 H H H
307 비닐 카르복시메톡시 H H H
308 1-프로페틸 카르복시메톡시 H H H
309 2-부테닐 카르복시메톡시 H H H
310 1-헥세닐 카르복시메톡시 H H H
311 1-옥테닐 카르복시메톡시 H H H
312 1-데세닐 카르복시메톡시 H H H
313 3-메틸-2-부테닐 카르복시메톡시 H H H
314 게라닐 카르복시메톡시 H H H
315 프레닐 카르복시메톡시 H H H
[표 10]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
316 메틸 2-카르복시에톡시 H H H
317 에틸 2-카르복시에톡시 H H H
318 부틸 2-카르복시에톡시 H H H
319 헥실 2-카르복시에톡시 H H H
320 옥틸 2-카르복시에톡시 H H H
321 1-프로페닐 2-카르복시에톡시 H H H
322 1-옥테닐 2-카르복시에톡시 H H H
323 게라닐 2-카르복시에톡시 H H H
324 에틸 3-카르복시프로폭시 H H H
325 부틸 3-카르복시프로폭시 H H H
326 헥실 3-카르복시프로폭시 H H H
327 옥틸 3-카르복시프로폭시 H H H
328 2-부테닐 3-카르복시프로폭시 H H H
329 프레닐 3-카르복시프로폭시 H H H
330 에틸 4-카르복시부톡시 H H H
331 부틸 4-카르복시부톡시 H H H
332 헥실 4-카르복시부톡시 H H H
333 옥틸 4-카르복시부톡시 H H H
334 1-옥테닐 4-카르복시부톡시 H H H
335 메틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
336 에틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
337 프로틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
338 이소프로필 H 2-하이드록시에톡시 H H
339 부틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
340 s-부틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
341 펜틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
342 1-에틸프로필 H 2-하이드록시에톡시 H H
343 헥실 H 2-하이드록시에톡시 H H
344 2-메틸펜틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
345 헵틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
346 1-에틸펜틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
347 4-메틸펜틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
348 1-에틸헥실 H 2-하이드록시에톡시 H H
349 옥틸 H 2-하이드록시에톡시 H H
350 1-에틸헥실 H 1-하이드록시메톡시 H H
[표 11]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
351 데실 H 1-하이드록시메톡시 H H
352 비닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
353 1-프로페틸 H 1-하이드록시메톡시 H H
354 2-부테닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
355 1-헥세닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
356 1-옥테닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
357 1-데세닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
358 3-메틸-2-부테닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
359 게라닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
360 프레닐 H 1-하이드록시메톡시 H H
361 메틸 H 3-하이드록시프로폭시 H H
362 에틸 H 3-하이드록시프로폭시 H H
363 부틸 H 3-하이드록시프로폭시 H H
364 헥실 H 3-하이드록시프로폭시 H H
365 2-에틸펜틸 H 3-하이드록시프로폭시 H H
366 옥틸 H 3-하이드록시프로폭시 H H
367 데실 H 3-하이드록시프로폭시 H H
368 1-프로페닐 H 3-하이드록시프로폭시 H H
369 1-옥테닐 H 3-하이드록시프로폭시 H H
370 게라닐 H 3-하이드록시프로폭시 H H
371 에틸 H 4-하이드록시부톡시 H H
372 부틸 H 4-하이드록시부톡시 H H
373 s-부틸 H 4-하이드록시부톡시 H H
374 헥실 H 4-하이드록시부톡시 H H
375 1-에틸 H 4-하이드록시부톡시 H H
376 옥틸 H 4-하이드록시부톡시 H H
377 2-부테닐 H 4-하이드록시부톡시 H H
378 프레닐 H 4-하이드록시부톡시 H H
379 에틸 H 2,3-디하이드록시프로폭시 H H
380 부틸 H 2,3-디하이드록시프로폭시 H H
381 헥실 H 2,3-디하이드록시프로폭시 H H
382 옥틸 H 2,3-디하이드록시프로폭시 H H
383 데실 H 2,3-디하이드록시프로폭시 H H
384 1-헥세닐 H 2,3-디하이드록시프로폭시 H H
385 3-에틸-2-부테닐 H 2,3-디하이드록시프로폭시 H H
[표 12]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
386 메틸 H 3,4-디하이드록시부톡시 H H
387 에틸 H 3,4-디하이드록시부톡시 H H
388 헥실 H 3,4-디하이드록시부톡시 H H
389 옥틸 H 3,4-디하이드록시부톡시 H H
390 1-프로페닐 H 3,4-디하이드록시부톡시 H H
391 1-옥테닐 H 3,4-디하이드록시부톡시 H H
392 게라닐 H 3,4-디하이드록시부톡시 H H
393 메틸 H 카르복시메톡시 H H
394 에틸 H 카르복시메톡시 H H
395 프로틸 H 카르복시메톡시 H H
396 이소프로필 H 카르복시메톡시 H H
397 부틸 H 카르복시메톡시 H H
398 s-부틸 H 카르복시메톡시 H H
399 펜틸 H 카르복시메톡시 H H
400 헥실 H 카르복시메톡시 H H
401 2-메틸펜틸 H 카르복시메톡시 H H
402 헵틸 H 카르복시메톡시 H H
403 1-에틸펜틸 H 카르복시메톡시 H H
404 4-메틸펜틸 H 카르복시메톡시 H H
405 1-에틸헥실 H 카르복시메톡시 H H
406 옥틸 H 카르복시메톡시 H H
407 1-에틸-헥실 H 카르복시메톡시 H H
408 데실 H 카르복시메톡시 H H
409 비닐 H 카르복시메톡시 H H
410 1-프로페틸 H 카르복시메톡시 H H
411 2-부테닐 H 카르복시메톡시 H H
412 1-헥세닐 H 카르복시메톡시 H H
413 1-옥테닐 H 카르복시메톡시 H H
414 1-데세닐 H 카르복시메톡시 H H
415 3-메틸-2-부테닐 H 카르복시메톡시 H H
416 게라닐 H 카르복시메톡시 H H
417 프레닐 H 카르복시메톡시 H H
418 메틸 H 2-카르복시에톡시 H H
419 에틸 H 2-카르복시에톡시 H H
420 부틸 H 2-카르복시에톡시 H H
[표 13]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
421 헥실 H 2-카르복시에톡시 H H
422 옥틸 H 2-카르복시에톡시 H H
423 1-프로페닐 H 2-카르복시에톡시 H H
424 1-옥테닐 H 2-카르복시에톡시 H H
425 게라닐 H 2-카르복시에톡시 H H
426 에틸 H 3-카르복시프로폭시 H H
427 부틸 H 3-카르복시프로폭시 H H
428 헥실 H 3-카르복시프로폭시 H H
429 옥틸 H 3-카르복시프로폭시 H H
430 2-부테닐 H 3-카르복시프로폭시 H H
431 프레닐 H 3-카르복시프로폭시 H H
432 에틸 H 4-카르복시부톡시 H H
433 부틸 H 4-카르복시부톡시 H H
434 헥실 H 4-카르복시부톡시 H H
435 옥틸 H 4-카르복시부톡시 H H
436 1-헥세닐 H 4-카르복시부톡시 H H
437 메틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
438 에틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
439 프로필 H H 2-하이드록시에톡시 H
440 이소프로필 H H 2-하이드록시에톡시 H
441 부틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
442 s-부틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
443 펜틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
444 1-에틸프로필 H H 2-하이드록시에톡시 H
445 헥실 H H 2-하이드록시에톡시 H
446 2-메틸펜틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
447 헵틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
448 1-에틸펜틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
449 4-메틸펜틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
450 4-에틸부틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
451 옥틸 H H 2-하이드록시에톡시 H
452 1-에틸헥실 H H 1-하이드록시메톡시 H
453 데실 H H 1-하이드록시메톡시 H
454 비닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
455 1-프로페닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
[표 14]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
456 2-부테닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
457 1-헥세닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
458 1-옥테닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
459 1-데세닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
460 3-메틸-2-부테닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
461 게라닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
462 프레닐 H H 1-하이드록시메톡시 H
463 메틸 H H 3-하이드록시프로폭시 H
464 에틸 H H 3-하이드록시프로폭시 H
465 부틸 H H 3-하이드록시프로폭시 H
466 헥실 H H 3-하이드록시프로폭시 H
467 2-에틸펜틸 H H 3-하이드록시프로폭시 H
468 옥틸 H H 3-하이드록시프로폭시 H
469 데실 H H 3-하이드록시프로폭시 H
470 1-프로페닐 H H 3-하이드록시프로폭시 H
471 1-옥테닐 H H 3-하이드록시프로폭시 H
472 게라닐 H H 3-하이드록시프로폭시 H
473 에틸 H H 4-하이드록시부톡시 H
474 부틸 H H 4-하이드록시부톡시 H
475 s-부틸 H H 4-하이드록시부톡시 H
476 헥실 H H 4-하이드록시부톡시 H
477 1-에틸 H H 4-하이드록시부톡시 H
478 옥틸 H H 4-하이드록시부톡시 H
479 2-부테닐 H H 4-하이드록시부톡시 H
480 프레닐 H H 4-하이드록시부톡시 H
481 에틸 H H 2,3-디하이드록시프로폭시 H
482 부틸 H H 2,3-디하이드록시프로폭시 H
483 헥실 H H 2,3-디하이드록시프로폭시 H
484 옥틸 H H 2,3-디하이드록시프로폭시 H
485 데실 H H 2,3-디하이드록시프로폭시 H
486 1-헥세닐 H H 2,3-디하이드록시프로폭시 H
487 3-에틸-2-부테닐 H H 2,3-디하이드록시프로폭시 H
488 메틸 H H 3,4-디하이드록시부톡시 H
489 에틸 H H 3,4-디하이드록시부톡시 H
490 헥실 H H 3,4-디하이드록시부톡시 H
[표 15]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
491 옥틸 H H 3,4-디하이드록시부톡시 H
492 1-프로페닐 H H 3,4-디하이드록시부톡시 H
493 1-옥테닐 H H 3,4-디하이드록시부톡시 H
494 게라닐 H H 3,4-디하이드록시부톡시 H
495 메틸 H H 카르복시메톡시 H
496 에틸 H H 카르복시메톡시 H
497 프로틸 H H 카르복시메톡시 H
498 이소프로필 H H 카르복시메톡시 H
499 부틸 H H 카르복시메톡시 H
500 s-부틸 H H 카르복시메톡시 H
501 펜틸 H H 카르복시메톡시 H
502 1-에틸프로필 H H 카르복시메톡시 H
503 헥실 H H 카르복시메톡시 H
504 2-메틸펜틸 H H 카르복시메톡시 H
505 헵틸 H H 카르복시메톡시 H
506 1-에틸펜틸 H H 카르복시메톡시 H
507 4-메틸펜틸 H H 카르복시메톡시 H
508 1-에틸헥실 H H 카르복시메톡시 H
509 옥틸 H H 카르복시메톡시 H
510 1-에틸-헥실 H H 카르복시메톡시 H
511 데실 H H 카르복시메톡시 H
512 비닐 H H 카르복시메톡시 H
513 1-프로페틸 H H 카르복시메톡시 H
514 2-부테닐 H H 카르복시메톡시 H
515 1-헥세닐 H H 카르복시메톡시 H
516 1-옥테닐 H H 카르복시메톡시 H
517 1-데세닐 H H 카르복시메톡시 H
518 3-메틸-2-부테닐 H H 카르복시메톡시 H
519 게라닐 H H 카르복시메톡시 H
520 프레닐 H H 카르복시메톡시 H
521 메틸 H H 2-카르복시에톡시 H
522 에틸 H H 2-카르복시에톡시 H
523 부틸 H H 2-카르복시에톡시 H
524 헥실 H H 2-카르복시에톡시 H
525 옥틸 H H 2-카르복시에톡시 H
[표 16]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
526 1-프로페닐 H H 2-카르복시에톡시 H
527 1-옥테닐 H H 2-카르복시에톡시 H
528 게라닐 H H 2-카르복시에톡시 H
529 에틸 H H 3-카르복시프로폭시 H
530 부틸 H H 3-카르복시프로폭시 H
531 헥실 H H 3-카르복시프로폭시 H
532 옥틸 H H 3-카르복시프로폭시 H
533 2-부테닐 H H 3-카르복시프로폭시 H
534 프레닐 H H 3-카르복시프로폭시 H
535 에틸 H H 4-카르복시부톡시 H
536 부틸 H H 4-카르복시부톡시 H
537 헥실 H H 4-카르복시부톡시 H
538 옥틸 H H 4-카르복시부톡시 H
539 1-헥세닐 H H 4-카르복시부톡시 H
540 메틸 H H H 2-하이드록시에톡시
541 에틸 H H H 2-하이드록시에톡시
542 프로필 H H H 2-하이드록시에톡시
543 이소프로필 H H H 2-하이드록시에톡시
544 부틸 H H H 2-하이드록시에톡시
545 s-부틸 H H H 2-하이드록시에톡시
546 펜틸 H H H 2-하이드록시에톡시
547 헥실 H H H 2-하이드록시에톡시
548 2-메틸펜틸 H H H 2-하이드록시에톡시
549 헵틸 H H H 2-하이드록시에톡시
550 1-에틸펜틸 H H H 2-하이드록시에톡시
551 4-메틸펜틸 H H H 2-하이드록시에톡시
552 1-에틸헥실 H H H 2-하이드록시에톡시
553 옥틸 H H H 2-하이드록시에톡시
554 1-에틸헥실 H H H 1-하이드록시메톡시
555 데실 H H H 1-하이드록시메톡시
556 비닐 H H H 1-하이드록시메톡시
557 1-프로페틸 H H H 1-하이드록시메톡시
558 2-부테닐 H H H 1-하이드록시메톡시
559 1-헥세닐 H H H 1-하이드록시메톡시
560 1-옥테닐 H H H 1-하이드록시메톡시
[표 17]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
561 1-데세닐 H H H 1-하이드록시메톡시
562 3-메틸-2-부테닐 H H H 1-하이드록시메톡시
563 게라닐 H H H 1-하이드록시메톡시
564 프레닐 H H H 1-하이드록시메톡시
565 메틸 H H H 3-하이드록시프로폭시
566 에틸 H H H 3-하이드록시프로폭시
567 부틸 H H H 3-하이드록시프로폭시
568 헥실 H H H 3-하이드록시프로폭시
569 2-에틸펜틸 H H H 3-하이드록시프로폭시
570 옥틸 H H H 3-하이드록시프로폭시
571 데실 H H H 3-하이드록시프로폭시
572 1-프로페닐 H H H 3-하이드록시프로폭시
573 1-옥테닐 H H H 3-하이드록시프로폭시
574 게라닐 H H H 3-하이드록시프로폭시
575 에틸 H H H 4-하이드록시부톡시
576 부틸 H H H 4-하이드록시부톡시
577 s-부틸 H H H 4-하이드록시부톡시
578 헥실 H H H 4-하이드록시부톡시
579 1-에틸 H H H 4-하이드록시부톡시
580 옥틸 H H H 4-하이드록시부톡시
581 2-부테닐 H H H 4-하이드록시부톡시
582 프레닐 H H H 4-하이드록시부톡시
583 에틸 H H H 2,3-디하이드록시프로폭시
584 부틸 H H H 2,3-디하이드록시프로폭시
585 헥실 H H H 2,3-디하이드록시프로폭시
586 옥틸 H H H 2,3-디하이드록시프로폭시
587 데실 H H H 2,3-디하이드록시프로폭시
588 1-헥세닐 H H H 2,3-디하이드록시프로폭시
589 3-에틸-2-부테닐 H H H 2,3-디하이드록시프로폭시
590 메틸 H H H 3,4-디하이드록시부톡시
591 에틸 H H H 3,4-디하이드록시부톡시
592 헥실 H H H 3,4-디하이드록시부톡시
593 옥틸 H H H 3,4-디하이드록시부톡시
594 1-프로페닐 H H H 3,4-디하이드록시부톡시
595 1-옥테닐 H H H 3,4-디하이드록시부톡시
[표 18]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
596 게라닐 H H H 3,4-디하이드록시부톡시
597 메틸 H H H 카르복시메톡시
598 에틸 H H H 카르복시메톡시
599 프로필 H H H 카르복시메톡시
600 이소프로필 H H H 카르복시메톡시
601 부틸 H H H 카르복시메톡시
602 s-부틸 H H H 카르복시메톡시
603 펜틸 H H H 카르복시메톡시
604 헥실 H H H 카르복시메톡시
605 2-메틸펜틸 H H H 카르복시메톡시
606 헵틸 H H H 카르복시메톡시
607 1-에틸펜틸 H H H 카르복시메톡시
608 4-메틸펜틸 H H H 카르복시메톡시
609 1-에틸헥실 H H H 카르복시메톡시
610 옥틸 H H H 카르복시메톡시
611 1-에틸-헥실 H H H 카르복시메톡시
612 데실 H H H 카르복시메톡시
613 비닐 H H H 카르복시메톡시
614 1-프로페틸 H H H 카르복시메톡시
615 2-부테닐 H H H 카르복시메톡시
616 1-헥세닐 H H H 카르복시메톡시
617 1-옥테닐 H H H 카르복시메톡시
618 1-데세닐 H H H 카르복시메톡시
619 3-메틸-2-부테닐 H H H 카르복시메톡시
620 게라닐 H H H 카르복시메톡시
621 프레닐 H H H 카르복시메톡시
622 메틸 H H H 2-카르복시에톡시
623 에틸 H H H 2-카르복시에톡시
624 부틸 H H H 2-카르복시에톡시
625 헥실 H H H 2-카르복시에톡시
626 옥틸 H H H 2-카르복시에톡시
627 1-프로페닐 H H H 2-카르복시에톡시
628 1-옥테닐 H H H 2-카르복시에톡시
629 게라닐 H H H 2-카르복시에톡시
630 에틸 H H H 3-카르복시프로폭시
[표 19]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5
631 부틸 H H H 3-카르복시프로폭시
632 헥실 H H H 3-카르복시프로폭시
633 옥틸 H H H 3-카르복시프로폭시
634 2-부테닐 H H H 3-카르복시프로폭시
635 프레닐 H H H 3-카르복시프로폭시
636 에틸 H H H 4-카르복시부톡시
637 부틸 H H H 4-카르복시부톡시
638 헥실 H H H 4-카르복시부톡시
639 옥틸 H H H 4-카르복시부톡시
640 1-옥테닐 H H H 4-카르복시부톡시
본 발명에서 지칭하는 "생리학적으로 허용되는 염"이란, 예를 들면 상기 화합물의 알칼리 부가염이며, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염 등의 무독성 염을 들 수 있다. 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체의 생리학적으로 허용되는 염은, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체로부터 통상의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체는, 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 저널 오브 메디서널 케미스트리 31권, 1437 - 1445페이지, 1988년(DonaLd. T. Witiak, J. Med. Chem., VoL. 31, P. 1437-1445, 1988)(비특허 문헌 1)이나 미국 특허 제4845121호(특허 문헌 3)에 기재된 상기 비교 화합물 A, B 및 C에 비하여, 안정성 및 생체 흡수성이 우수하며, 해당 화합물을 의약품으로서 이용할 경우, 특히 바람직한 특성을 가지는 우수한 유효 성분이다.
또한, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체는 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 저독성이며, 우수한 순환 부전 치료 작용을 가진다.
본 발명에서 지칭하는 "순환 부전"이란, 폐색성 또는 기능성 동맥의 질환, 정맥의 질환 및 복합적인 동정맥의 질환이 포함된다. 예를 들면, 급성 동맥 폐색증, 만성 동맥 폐색증, 기능적 순환 장해, 당뇨병 등에 의한 2차적인 순환 장해 등을 들 수 있다.
급성 동맥 폐색증은 근위(近位)의 동맥 경화성 플라크(동맥 내막의 지방질 침착으로, 내피 표면에 형성되는 황색 죽상(粥狀)이며, 혈류를 감소 또는 두절시킬 우려가 있음)의 파열이나 잠재하는 아테롬 동맥 경화(대동맥 및 중동맥의 내막에 지방질 침착이 불규칙하게 분포되는 것을 특징으로 하는 동맥 경화증)에 의한 급성혈전증, 및 심장이나 대동맥 또는 다른 대형의 맥관으로부터 비래(飛來)한 색전 등이 원인이 되는 질환이며, 유사한 메커니즘으로 정맥에 발증하는 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 폐색전증 등도 급성 폐색증에 포함된다. 또한, 외상, 수술, 경피 경관 관동맥 형성 기술(PTCA) 및 관동맥 바이패스술(CAGB) 등에 의해 발병하는 혈전, 색전 및 혈관 협착도 급성 폐색증에 포함된다.
만성 동맥 폐색증은 만성적인 허혈을 나타내지만, 아테롬성 플라크(내막에 지방 침착에 의해 생기며, 동맥 내막면이 황색인 한정된 영역 또는 종창(腫脹))가 서서히 확대됨으로써 발증·진전되는 질환이다. 폐색성 혈전혈관염 및 버저병도 만성 동맥폐색증에 포함된다.
기능적 순환 장해는, 혈관 연축성(攣縮性) 레이노 현상, 레이노병 및 첨단 치아노제 등이 포함된다. 2차적인 순환 장해는 당뇨병, 유지 투석, 무릎원병, 고혈압 및 고혈증 등에 있어서 속발적으로 발증하는 순환 장해를 포함한다.
상기 일반식(l)으로 표시되는 벤조피란 유도체는, 상기 질환에 수반하는 저림감, 냉감, 간헐성 절름거림, 안정시 동통(疼痛), 궤양, 사지 궤양, 피부 궤양, 괴저(壞疽) 등의 완화 작용 및 치료 작용을 가진다. 그리고, 혈전·색전증 등의 허혈성 장해에 기인하는 뇌경색의 발증 및 재발을 막기 위하여, 예방적으로 투여할 수도 있다.
본 발명에서 지칭하는 순환 부전 개선 작용은, 일본 특허 공개공보 2003-81827호(특허 문헌 1)나 일본 특허 공개공보 평 09-315967호(특허 문헌 2)에서 지칭하는 항알레르기 작용, 심장 질환치료 작용과는 전혀 상이한 작용이다. 즉, 일본 특허 공개공보 2003-81827호(특허 문헌 1)에서 지칭된 항알레르기 작용은, 외인성 또는 내인성 항원에 의해 생체의 면역 기구가 과잉으로 활성화되어서 생기는 알레르기성 질환에 대한 예방 또는 치료 작용이며, 알레르기성 질환은, 예를 들면, 즉시형 천식, 지연형 천식, 기관지 천식, 소아 천식, 비폐(鼻閉), 아토피성 피부염, 알레르기성 피부염, 담(蕁)홍역, 습진, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 화분증, 음식물 알레르기, 알레르기성 위장염, 알레르기성 대장염, 약품 알레르기, 접촉성 피부염, 자기 면역성 질환 등을 지칭하며, 본 발명에서 지칭하는 순환 부전과는 전혀 상이하다.
또한, 일본 특허 공개공보 평 09-315967호(특허 문헌 2)에서 지칭하는 심장 질환은 상실성 기외수축, 발작성 상실빈맥, 발작성 심방세동, 만성 심방세동, 심방세동, 심실성 기외수축, 심실성 빈맥, 심실세동 및 방실블록 등의 부정맥, 허혈성 심장 질환(심근경색, 협심증 등)에 수반하는 부정맥, 급성 심근경색, 만성 심근경색, 심부전, 협심증 등이며, 본 발명에서 지칭하는 순환 부전과는 전혀 상이하다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체를 유효 성분으로 하는 순환 부전 치료제는, 경구, 또는 비경구 투여(예를 들면, 정맥내 투여, 피하 투여, 경피 투여 또는 직장내 투여 등)할 수 있고, 투여시에는 각각의 투여법에 적합한 제제 형태로 조제할 수 있다. 이러한 제제는 그 용도에 따라서 정제, 캡슐제, 과립제, 미립제, 가루약, 트로키제, 설하정, 좌제, 연고제, 주사제, 유제, 현탁제, 시럽제, 츄어블제 등의 제제로 조제할 수 있다.
이들의 조제시에는, 예를 들면, 이러한 종류의 약제에 보통 사용되는 무독성의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 보존제, 산화 방지제, 등장화제, 완충제, 코팅제, 교미제, 용해 보조제, 기제(基劑), 분산제, 안정화제, 착색제 등의 첨가제를 사용하여 공지된 방법에 의해 제제화할 수 있다. 이들 무독성 첨가제의 구체예를 아래에 열거한다.
우선, 부형제로서는, 예를 들면, 전분 및 그 유도체(덱스트린, 카르복시메틸스타치 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 당류(유당, 백당, 포도당 등), 규산 및 규산염류(천연 규산알루미늄, 규산마그네슘), 탄산염(탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨 등), 수산화알루미늄·마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노스테아르산 글리세린, 모노올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면, 전분 및 그 유도체(알파화 전분, 덱스트린 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 아라비안 고무, 트라간트 고무, 젤라틴, 당류(포도당, 백당 등), 에탄올, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면, 전분 및 그 유도체(카르복시메틸스타치, 하이드록시프로필스타치 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 탄산염(탄산칼슘, 탄산수소 칼슘 등), 트라간트 고무, 젤라틴, 한천 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 규산 및 그 염류(경질 무수규산, 천연 규산알루미늄 등), 산화티타늄, 인산수소칼슘, 건조 수산화알루미늄 겔, 마크로골 등을 들 수 있다.
보존제로서는, 예를 들면, 파라옥시벤조산에스테르류, 아황산염류(아황산나트륨, 피로아황산나트륨 등), 인산염류(인산나트륨, 폴리인산칼슘, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨 등), 알코올류(클로로부탄올, 벤질알코올 등), 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 데하이드로아세트산, 데하이드로아세트산나트륨, 소르빈산글리세린, 당류 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는, 예를 들면, 아황산염류(아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등), 론갈릿, 에리트로브산, L-아스코르빈산, 시스테인, 티오글리세롤, 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔, 갈산프로필, 아스코르빈산팔미테이트, dL-α-토코페롤 등을 들 수 있다.
등장화제로서는, 예를 들면, 염화나트륨, 질산나트륨, 질산칼륨, 덱스트린, 글리세린, 포도당 등을 들 수 있다.
완충제로서는, 탄산나트륨, 염산, 붕산, 인산염(인산수소나트륨 등) 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체(하이드록시프로필셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등), 세락, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피리딘류(폴리-2-비닐피리딘, 폴리-2-비닐-5-에틸피리딘 등), 폴리비닐아세틸디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올프탈레이트, 메타아크릴레이트·메타아크릴산 공중합체 등을 들 수 있다.
교미제로서는, 예를 들면, 당류(포도당, 백당, 유당 등), 사카린나트륨, 당 알코올류 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 예를 들면, 에틸렌디아민, 니코틴산아미드, 사카린나트륨, 구연산, 구연산염류, 벤조산나트륨, 비누류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트류, 소르비탄지방산에스테르류, 글리세린, 폴리프렌글리콜, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
기제로서는, 예를 들면, 지방류(돼지 기름 등), 식물유(올리브유, 참기름 등), 동물유, 라놀린산, 바셀린, 파라핀, 왁스, 수지, 벤토나이트, 글리세린, 글리콜유, 고급 알코올류(스테아릴 알코올, 세탄올 등) 등을 들 수 있다.
분산제로서, 예를 들면, 아라비안 고무, 트라간트 고무, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스 등), 스테아르산폴리에스테르류, 세스퀴올레인산소르비탄, 모노 스테아르산알루미늄, 아르긴산나트륨, 폴리소르베이트류, 소르비탄지방산에스테르류 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 예를 들면, 아황산염류(아황산수소나트륨 등), 질소, 이산화탄소 등을 들 수 있다.
이러한 제제 중에서의 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체의 함유량은 그 제형에 따라서 상이하지만, 일반적으로 0.01 - 100 질량%인 것이 바람직하다.
본 발명의 순환 부전 치료제의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 종류, 증상의 경중, 의사의 판단 규범 등에 따라서 광범위에 변경될 수 있지만, 일반적으로 유효 성분으로서, 경구 투여의 경우, 체중 1kg 당 1일에 O.O1 - 1OOmg이 바람직하고, O.1 - 70mg이 보다 바람직하다. 또한, 비경구 투여의 경우의 투여량은 마찬가지로, 체중 1kg 당 1일에 0.01 - 100mg이 바람직하고, 0.1 - 70mg이 보다 바람직하다. 또한, 상기 투여량은 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있고, 환자의 증상의 경중, 의사의 진단에 따라서 적절하게 변경할 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 물론 본 실시예의 범위로 본 발명의 범위가 한정되진 않는다.
(실시예 1) (랫(rat) 급성 독성 시험)
본 발명에 이용하는 벤조피란 유도체(이하, "본 발명의 화합물"이라고 함)의 안전성을 확인하기 위해, 랫을 이용한 급성 독성 시험을 수행하였다.
<시험 방법>
본 발명의 화합물 9, 67, 98, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 131, 141, 144, 174, 179, 196, 214, 237, 244, 261, 280, 295, 333, 347, 388, 429, 445, 449, 451, 468, 477, 485, 491, 506, 525, 547, 551, 633을 0.5(w/v)% 메틸 셀룰로오스 수용액에 첨가하여 제조한 후, 각 화합물이 각각 500, 1000 및 2000mg/kg이 되도록 랫 위관을 통해 랫(SD계 웅성, 체중 120 - 2009, 1군 5마리)에 강제로 경구 투여하였다.
투여 후, 케이지내에서 7일간 사육하고, 사망 동물의 유무 및 일반적인 상태를 관찰하여, 관찰 종료시의 랫의 생존율에 대한 50% 치사량(LD50: mg/kg)을 추정하였다.
<시험 결과>
시험 화합물의 LD는 모두 2000mg/kg 이상이며, 본 발명의 화합물의 안전성은 매우 높은 것으로 확인되었다.
(실시예 2) (라우르산 유발성 순환 장해 모델에 대한 약리 효과)
라우르산을 대퇴 동맥내에 투여함으로써 발현되는 랫의 순환 부전 모델을 이용하여, 본 발명의 화합물의 약리 작용 시험을 수행하였다.
<시험 방법>
13주령의 Wister계 웅성 랫(체중 280 - 316g)을 1군에 8마리씩 사용하였다. 펜토바르비탈 나트륨 40mg/kg을 복강내 투여하여 마취한 랫을 배를 위로하여 고정한 다음 오른쪽 대퇴부를 작게 절개하고, 말초 혈관의 장해에 의한 하지 괴증(壞症)을 유발하기 위하여 10mg/mL의 라우르산 용액을 대퇴 동맥에 0.15mL 투여한 다음, 아론알파(등록상표)를 적하하여 지혈하고, 화농 방지를 위해 항생 물질(페니실린G 칼륨 용액)을 적하한 후, 절개부를 봉합하였다.
0.5(w/v)% 메틸 셀룰로오스 용액에 본 발명의 화합물을 가하여, 본 발명의 화합물을 함유하는 0.5(w/v)% 메틸 셀룰로오스 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액의 투여량이 어느 쪽 화합물에 대해서도 30mg/kg이 되도록, 라우르산 투여 1시간 전 및 투여 후 3시간, 그 후 9일간 1일 2회(10:00 및 17:00)의 비율로 반복 경구 투여하였다. 양성 대조군으로 0.5(w/v)% 메틸 셀룰로오스 용액에 염산 티클로피딘을 첨가하여, 염산 티클로피딘을 함유하는 0.5(w/v)% 메틸 셀룰로오스 현탁액을 제조하였다. 이것은 투여량이 300mg/kg이 되도록, 라우르산을 투여하기 3시간 전에 경구 투여하였다.
한편, 병변의 진행도의 판정은 라우르산을 투여한지 3일 후 및 10일 후에 실시하여, 하기 기준에 따랐다.
0: 변화 없음
1: 흑변이 발끝부에 한정됨
2: 흑변이 손가락부에 도달함
3: 손가락의 괴사
4: 손가락의 탈락
각 손가락마다 외상 등급을 매겨, 5개의 손가락의 스코어 총 합을 병변 지수라고 하고, 또한 장해가 발뒤꿈치 부분까지 미칠 경우는 5포인트를 더해 최대 25포인트로 하였다.
<시험 결과>
대조(무처치)군 및 각 화합물의 약리 효과를 이하의 표 20에 기재하였다. 수치는 얻어진 결과의 평균값을 표기하였다.
[표 20]
라우르산 유발 모델에 대한 효과
화합물 번호 병변지수 화합물 번호 병변지수
3일후 10일후 3일후 10일후
9 2.5 7.8 280 2.7 7.9
67 2.8 7.5 295 3.0 7.2
98 3.0 8.4 333 3.0 7.4
118 2.4 8.3 347 2.3 8.1
119 2.5 7.1 388 2.9 7.5
120 2.3 8.0 429 2.2 7.9
121 2.8 7.3 445 2.7 7.5
123 2.6 7.9 449 2.8 7.3
124 3.0 8.3 451 2.6 7.2
125 2.6 8.1 468 2.8 7.8
131 3.0 7.5 477 2.9 7.7
141 2.6 7.8 485 2.8 7.9
144 2.5 7.2 491 2.9 7.4
174 2.7 7.5 506 2.7 7.3
179 3.6 8.4 525 2.9 7.8
196 3.3 7.4 547 3.0 7.2
214 3.5 7.9 551 2.5 7.8
237 3.4 7.9 633 2.6 7.4
244 3.5 7.4 대조군 7.5 19.4
261 3.7 7.6 염산 티클로피딘 2.8 7.4
본 실시예의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 대조(무처치)군에 대하여 병변지수를 감소시켜 양성 대조군인 염산 티클로피딘과 거의 동등하거나 그 이상의 효과를 보여, 순환 부전치료제로서 유용함이 명확해졌다.
(실시예 3) (랫을 이용한 출혈 시간에 대한 영향)
<시험 방법>
5주령의 SD계 웅성 랫(체중 138 - 152g)을 각 군별로 6마리씩 사용하였다. 0.5(w/v)% 메틸 셀룰로오스 용액에 비교 대조 물질(아스피린, 실로스타졸, 베라프로스트나트륨, 염산 티클로피딘) 또는 본 발명의 화합물(화합물 번호 125, 144, 445, 451, 525)을 첨가하여, 비교 대조 물질 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 0.5(w/v)%메틸 셀룰로오스 현탁액을 제조하였다. 이들은 투여량이, 아스피린은 1OO mg/kg, 실로스타졸은 300mg/kg, 베라프로스트나트륨은 1mg/kg이 되도록, 또한 본 발명의 화합물(화합물 번호 125, 144, 445, 451, 525)은 각각 30mg/kg이 되도록, 랫에 각각 경구 투여하고, 50분 후에 펜토바르비탈 나트륨 50mg/kg을 복강내 투여하였다.
단, 비교 대조 물질인 염산 티클로피딘은 생체내에서 대사물이 약효를 발현하는 활성 화합물이 되기 위해 투여 후부터 꼬리를 절단(tail transection)하기까지의 시간을 장시간으로 하였다. 다시 말해, 투여 2시간 50분 후에 펜토바르비탈 나트륨 50mg/kg을 복강내 투여하고, 10분 후에 메스를 이용해서 꼬리를 끝에서 2 mm의 위치에서 절단하고, 즉시 약 37 ℃에 가온한 생리 식염수가 든 유리 용기(마그누스 제조)에 넣어, 출혈이 멈출 때까지 관찰하였다.
출혈 시간은 꼬리를 절단하고 나서 출혈이 정지할 때까지의 시간으로 하였다. 꼬리는 미리 첨단에서 5cm의 위치에 표시하고, 유리 용기내 생리 식염수 수면에서 5cm의 깊이로 넣었다. 최장 관찰 시간은 꼬리 절단 후 60분까지로 하였다.
<시험 결과>
수득된 결과에서, 매체 및 시험 화합물을 투여한 후 꼬리 절단까지의 시간이 60분인 시험의 결과를 표 21에 나타낸다.
[표 21]
화합물 투여량(mg/kg) 투여 후 꼬리 절단까지의 시간(분) 출혈시간(분)
매체 - 60 4.9
아스피린 100 60 40.2
실로스타졸 300 60 50.1
베라프로스트나트륨 1 60 42.2
125 30 60 8.0
144 30 60 8.9
445 30 60 9.1
451 30 60 7.8
525 30 60 8.5
또한, 수득된 결과에서, 매체 및 시험 화합물을 투여한 후 꼬리 절단까지의 시간이 180분인 시험의 결과를 표 22에 나타낸다.
[표 22]
화합물 투여량(mg/kg) 투여 후 꼬리 절단까지의 시간(분) 출혈시간(분)
매체 - 180 6.3
염산 티클로피딘 300 180 36.1
125 30 180 8.4
144 30 180 8.2
445 30 180 8.3
451 30 180 7.5
525 30 180 8.1
이들 결과로부터, 본 발명의 화합물은 종래의 치료제에 비해 출혈 시간의 연장 작용을 억제시키는 약제임이 명확해졌다.
(실시예 4) (안정성에 관한 시험)
본 발명의 화합물의 안정성을 확인하기 위해, 본 발명의 화합물 125, 451, 525과, 비교 화합물 A, B 및 C의 산성 용액 및 염기성 용액내에서의 안정성 시험을 수행하였다.
<시험 방법>
산성 용액(pH3.4 인산 완충액) 및 염기성 용액(pH7.3 인산 완충액)에 1 mmoL/L의 농도로 시험 화합물을 용해시켰다. 용해 직후에, 산성 용액(pH3.4 인산 완충액) 및 염기성 용액(pH7.3 인산 완충액)을 용리 용매로 하는 액체 크로마토그래프에 의한 분석을 수행하여, 시험 화합물의 피크 면적을 측정하고, 0시간에서의 측정값으로 하였다. 아울러, 경시적인 액체 크로마토그래피 분석을 행하여, 각 경과시간에 따른 피크 면적을 측정하였다. 시간 경과중에 시험 물질 용액은 37℃ 배양기에 보존하였다. 측정된 시험 화합물의 피크 면적을 기초로 0시간에서의 피크 면적을 100 (%)으로 하여 각 측정시의 피크 면적의 백분율을 산출하고, 각 시험 화합물의 반감기(시험 화합물의 50% 잔존율을 보이는 시간)을 구하여, 그 반감기 값으로부터 안정성을 평가하였다.
<시험 결과>
결과는 표 23에 나타낸다.
[표 23]
화합물 반감기(시간)
pH 3.4 수용액내 pH 7.3 수용액내
비교 화합물 A 30 65
비교 화합물 B 53 70
비교 화합물 C 35 65
125 >>100 >>100
451 >>100 >>100
525 >>100 >>100
이러한 결과, 본 발명의 화합물은 1OO시간이 경과한 후에도 피크 면적의 감소가 전혀 확인되지 않아 분해가 인지되지 않았다. 따라서, 본 발명의 화합물은 저널 오브 메디서널 케미스트리 31권, 1437 - 1445페이지, 1988년(DonaLd. T. Witiak, J. Med. Chem., VoL. 31, P. 1437-1445, 1988)(비특허 문헌 1) 및 미국 특허 제4845121호(특허 문헌 3)에 기재된 비교 화합물 A, B 및 C와 비교하여 안정성이 우수한 약제임이 명확해졌다.
(실시예 5) (생체 흡수성에 관한 시험)
본 발명의 화합물(화합물 451)과 비교 화합물 A 및 B의 생체 흡수성에 대해 비교하기 위해, 랫을 이용한 경구 투여에서 혈장내 농도 측정 시험을 수행하였다.
<시험 방법>
1. 약제의 투여와 채혈
동물은 6주령의 SD계 웅성 랫(체중 200 - 230g)을 사용하였다(1군 당 3마리). 약제의 필요량을 칭량하여 마노 막자 사발로 분쇄한 후, 0.5(w/v)% 메틸 셀룰로오스 용액을 이용하여 1Omg/5mL의 농도로 조정하고, 체중 1kg 당 5mL의 용량을 위관을 통해 일회 경구 투여하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간째에 헤파린 처리한 유리관을 이용하여 꼬리 정맥으로부터 약 0.3mL을 채혈하였다. 채혈한 후 원심분리하고, 혈장을 채취하였다.
2. 시료의 조정
얻어진 혈장 120㎕에 메탄올 30㎕, 아세토니트릴 300㎕을 첨가하여 Vortex 믹서로 15초간 혼합하였다. 시료를 원심분리하여 상청 300㎕을 채취하고, 이를 건조한 다음 용리 용매 120㎕을 첨가하여, Vortex 믹서로 15초간 혼합하였다. 원심분리한 다음 액체 크로마토그래프로 혈장내 각 시험 화합물의 존재량을 측정하였 다.
3. 액체 크로마토그래프에 의한 시험 화합물의 측정
제작한 시료 40㎕을 이하의 조건의 액체 크로마토그래프에 주입하여 측정하였다.
(1) 화합물 451의 액체 크로마토그래프 조건
사용 컬럼: InertsiL(등록상표) ODS-34.6mm I. D.× 250mm,
컬럼 온도: 40℃,
용리 용매: A 용액; 10mmoL/L 아세트산 암모늄 : 메탄올 = 50 : 50, B 용액; 10 mmoL/L 아세트산 암모늄 : 메탄올 = 10 : 90, 농도구배(용매 조성): A 용액 -> 20분 -> B 용액(5분간 용리) -> 1분 -> A 용액(12분간 용리),
유속: 1.0mL,
검출 파장: 314nm
(2) 비교 화합물 A의 액체 크로마토그래프 조건
사용 컬럼: InertsiL(등록상표) ODS-34.6mm I. D.× 150mm,
컬럼 온도: 40℃,
용리 용매: A 용액; 물 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 0.5, B 용액; 물 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 90 : 0.5, 농도구배(용매 조성): A 용액 -> 20분 -> B 용액(5분간 용리) -> 1분 -> A 용액(12분간 용리),
유속: 1.0mL,
검출 파장: 323nm
(3) 비교 화합물 B의 액체 크로마토그래프 조건
사용 컬럼: InertsiL(등록상표) ODS-34.6mm I. D.× 150mm,
컬럼 온도: 40℃,
용리 용매: A 용액; pH=2.2 인산 완충액 : 아세토니트릴 = 90 : 10, B 용액; pH=2.2 인산 완충액 : 아세토니트릴 = 10 : 90, 농도구배(용매 조성): A 용액 -> 10분 -> B 용액(2.5분간 용리) -> 0.5분 -> A 용액(9분간 용리),
유속: 2.0mL,
검출 파장: 315nm
(시험 결과)
각 시험 화합물이 1㎍/mL인 혈장 용액의 액체 크로마토그래프에서의 피크 면적을 기초로, 각 시험 화합물의 액체 크로마토그래프의 피크 면적으로부터 각 경과시간에 따른 혈장 농도(㎍/mL)를 산출하였다. 결과는 표 24에 나타낸다.
[표 24]
경과 시간 (시간) 화합물451 비교 화합물 A 비교 화합물 B
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0.25 23.6 13.6 0.6 0.1 7.4 0.0
0.5 23.6 11.2 0.3 0.0 4.1 1.0
1.0 17.9 10.3 0.3 0.0 2.0 0.4
2.0 11.8 9.9 0.3 0.0 1.4 0.9
4.0 9.2 4.9 0.3 0.0 0.3 0.2
6.0 6.8 3.7 0.3 0.0 0.1 0.1
8.0 3.0 2.5 0.2 0.0 0.1 0.0
12.0 1.2 1.2 검출안됨 - 0.0 0.0
24.0 0.5 0.4 검출안됨 - 0.0 0.0
또한, 시험 결과를 기초로 산출한 각종 약물 동태학적 파라미터를 하기 표 25에 나타낸다.
여기에서, 「Cmax」는 혈장내 최고 농도이며, 「Tmax」는 최고 농도에 도달할때까지의 시간이며, 「AUC」는 혈장내 농도-시간 곡선하 면적을 나타낸 것이며, 여기서는 각 시험 화합물을 투여한 시점부터 24시간 경과시까지의 혈장내 농도 총합을 나타낸다.
[표 25]
화합물 451 비교 화합물 A 비교 화합물 B
Cmax(㎍/mL) 2.51 ± 13.3 0.6 ± 0.1 7.4 ± 0.2
Tmax(h) 0.3 ± 0.1 0.25 ± 0.0 0.25 ± 0.0
AUC(㎍ㆍh/mL) 99.5 ± 64.4 2.2 ± 0.1 8.3 ± 2.6
이러한 결과에서, 본 발명의 화합물은 비교 화합물 A, B와 비교하여 각 경과 시간에서의 혈장내 농도가 약 3 - 40배 높고, 또한 AUC 산출로부터, 혈장내에서 장시간 동안 고농도를 유지할 수 있는 것으로 명확해졌으며, 생체 흡수성도 우수한 화합물인 것으로 명확해졌다.
이상의 (실시예 4) 및 (실시예 5)의 결과로, 본 발명의 화합물은 저널 오브 메디서널 케미스트리 31권, 1437 - 1445페이지, 1988년(DonaLd. T. Witiak, J. Med. Chem., VoL. 31, P. 1437-1445, 1988)(비특허 문헌 1) 및 미국 특허 제4845121호(특허 문헌 3)에 기재된 비교 화합물 A, B 및 C와 비교하여 안정성 및 생체 흡수성이 우수하고, 의약으로서 우수한 특성이 있음이 명확해졌다.
(실시예 6) (100mg 정제)
화합물 451 100mg, 유당 50mg, 결정 셀룰로오스 20mg, 크로스카르멜로스 나트륨 20mg, 하이드록시프로필셀룰로스 9mg, 스테아르산 마그네슘 1mg의 합계 200mg/정제가 되게 배합물 각각 750배량을 사용하여, 100mg 정제를 제조하였다.
우선, 화합물 451을 제트밀로 분쇄하여 분쇄물을 얻었다. 그 다음에, 유당 37.5g, 결정 셀룰로오스 15g, 크로스카르멜로스 나트륨 15g, 수득한 화합물 451의 분쇄물 75g을 혼합조분기로 혼합한 후, 10% 하이드록시프로필셀룰로스 수용액 67.5g을 분무하여 조분하였다. 건조후, 스테아르산 마그네슘 0.75g을 첨가하고, 커터 밀로 분쇄하고, 더욱 자주 혼합한 후, 타정기에 의해 타정하여, 목적한 정제를 수득하였다.
(실시예 7) (10% 가루약)
화합물 451의 결정 100mg을 막자 사발로 분쇄하고, 거기에 유당 900mg을 첨가하고 막자로 분쇄하면서 충분히 혼합하여, 10% 가루약을 제조하였다.
(실시예 8) (10% 과립)
막자 사발내에, 300mg의 화합물 525를 전분 300mg과 혼합 분쇄하였다. 여기에 2000mg의 유당, 370mg의 전분을 첨가하여 혼합하였다. 별도로 젤라틴 30mg에 정제수 1mL을 가하여 가열 용해시키고, 냉각한 후 혼합하면서 여기에 에탄올 1mL을 가하여 젤라틴 액으로 제조하고, 상기 혼합물에 젤라틴 액을 첨가 및 반죽하고, 조분한 후 건조하여 정립하였다.
본 발명의 벤조피란 유도체를 유효성분으로 하는 약제는 순환 부전치료제로서 의료에 이용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 약제의 사용 및 상기 약제를 이용한 순환 부전을 치료하는 방법은 순환 부전의 치료에 매우 유효하여, 의료 적으로 이용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 순환 부전 치료제:
    (일반식I)
    Figure 112008035792569-PCT00006
    상기 일반식I에서,
    R1은 탄소 원자 수 1 - 10의 알킬기, 또는 탄소 원자 수 2 - 10의 알케닐기이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 이들 중 어느 하나가 수산기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 수산기로 치환된 알콕시기, 또는 카르복시기로 치환된 알콕시기이고, 나머지는 수소 원자이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식(I)에서
    R1은 탄소 원자 수 1 - 10의 알킬기, 또는 탄소 원자 수 2 - 10의 알케닐기이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 이들 중 어느 하나가 수산기, 탄소 원자 수 1 - 10의 알콕시기, 탄소 원자 수 2 - 10의 알케닐옥시기, 수산기로 치환된 탄소 원자 수 1 - 4의 알콕시기, 또는 카르복시기로 치환된 탄소 원자 수 1 - 4의 알콕시기이고, 나머지는 수소 원자인 순환 부전 치료제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 수산기로 치환된 알콕시기는 1 내지 2개의 수산기로 치환된 알콕시기인 순환 부전 치료제.
  4. 순환 부전의 치료를 위한 제1항 내지 제 3항중 어느 한항에 따른 순환 부전 치료제의 사용.
  5. 제1항 내지 제 3항중 어느 한항에 따른 순환 부전 치료제를 이용하여 순환 부전을 치료하는 방법.
KR1020087012097A 2005-10-25 2006-10-23 순환 부전 치료제 KR20080059653A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005309771 2005-10-25
JPJP-P-2005-00309771 2005-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080059653A true KR20080059653A (ko) 2008-06-30

Family

ID=37967665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087012097A KR20080059653A (ko) 2005-10-25 2006-10-23 순환 부전 치료제

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20090099256A1 (ko)
EP (1) EP1950209A4 (ko)
JP (1) JPWO2007049553A1 (ko)
KR (1) KR20080059653A (ko)
CN (1) CN101346365B (ko)
AU (1) AU2006307242B2 (ko)
CA (1) CA2627303A1 (ko)
TW (1) TW200808309A (ko)
WO (1) WO2007049553A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10343677B2 (en) * 2016-12-14 2019-07-09 Bendix Commercial Vehicle Systems Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US10308240B2 (en) 2016-12-14 2019-06-04 Bendix Commercial Vehicle Systems Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US10630137B2 (en) 2016-12-14 2020-04-21 Bendix Commerical Vehicle Systems Llc Front end motor-generator system and modular generator drive apparatus
US10479180B2 (en) 2016-12-14 2019-11-19 Bendix Commercial Vehicle Systems Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US11807112B2 (en) 2016-12-14 2023-11-07 Bendix Commercial Vehicle Systems Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US10543735B2 (en) 2016-12-14 2020-01-28 Bendix Commercial Vehicle Systems Llc Hybrid commercial vehicle thermal management using dynamic heat generator
US10532647B2 (en) 2016-12-14 2020-01-14 Bendix Commercial Vehicle Systems Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US10640103B2 (en) 2016-12-14 2020-05-05 Bendix Commercial Vehicle Systems Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US10486690B2 (en) 2016-12-14 2019-11-26 Bendix Commerical Vehicle Systems, Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US10363923B2 (en) 2016-12-14 2019-07-30 Bendix Commercial Vehicle Systems, Llc Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method
US10220830B2 (en) 2016-12-14 2019-03-05 Bendix Commercial Vehicle Systems Front end motor-generator system and hybrid electric vehicle operating method

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845121A (en) * 1986-06-13 1989-07-04 The Ohio State University Research Foundation Aci-reductone compounds belonging to the 6,7-disubstituted-3,4-dihydro benzopyan-2H-one class having antiaggregatory properties
DE69229501T2 (de) * 1991-01-31 1999-11-18 Dainippon Ink & Chemicals Benzopyranderivat und dieses als aktives bestandteil enthaltendes antiallergikum
JP3885900B2 (ja) * 1996-03-22 2007-02-28 大日本インキ化学工業株式会社 ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤
JP2003081827A (ja) * 2001-06-28 2003-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc ベンゾピラン誘導体及び抗アレルギー剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1950209A4 (en) 2010-11-24
CN101346365B (zh) 2012-05-30
US20110021621A1 (en) 2011-01-27
EP1950209A1 (en) 2008-07-30
JPWO2007049553A1 (ja) 2009-04-30
AU2006307242B2 (en) 2012-03-08
CA2627303A1 (en) 2007-05-03
TW200808309A (en) 2008-02-16
CN101346365A (zh) 2009-01-14
US20090099256A1 (en) 2009-04-16
WO2007049553A1 (ja) 2007-05-03
AU2006307242A1 (en) 2007-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080059653A (ko) 순환 부전 치료제
KR102011641B1 (ko) 치환된 퀴나졸리논을 위한 경구 즉시 방출 제형
KR0137786B1 (ko) 심장 또는 뇌의 허혈성 질환의 치료, 예방제
KR102175622B1 (ko) 마이봄 기능부전의 치료제
CA2633481C (en) Preventive or therapeutic agent for acute renal failure
WO2018010332A1 (zh) 7-羟基-丁苯酞的医药用途
KR20110042344A (ko) 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 드로네다론의 용도
KR0124817B1 (ko) 4-퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물
WO2021187548A1 (ja) 慢性心不全の治療又は予防方法
US6090851A (en) Use of an NADPH-oxidase inhibitor in the treatment of reperfusion injury
JP2720348B2 (ja) 脳細胞機能障害改善剤
US20220362215A1 (en) Therapeutic or prophylactic agent for chronic kidney disease containing pyrazole-amide compound
WO2015085968A1 (zh) 用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物
EP1365746A1 (en) Pharmaceutical composition which comprise a solid dispersion of a hydroxypropylmethylcellulose phthalate polymer
EP0650723A2 (en) Novel pharmaceutical use of forskolin derivatives
CN112110889B (zh) 灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用
KR20110017844A (ko) 가티플록사신을 함유하는 수성 액
JP3834089B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤
KR100219972B1 (ko) 빈혈과 관련된 조직 손상 감소 방법
KR20030087074A (ko) 아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규 용도
JPH06116147A (ja) 抗動脈硬化剤
CN104274441B (zh) 一种卷柏生物碱在制备治疗血栓性疾病药物中的应用
CN118206522A (zh) 一种用于治疗类风湿关节炎的药物及其用途
CN111773205A (zh) 香草酸在制备抗血小板、抗血栓形成药物中的应用
RU2787757C2 (ru) Способы применения активаторов пируваткиназы

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application