KR0124817B1 - 4-퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

4-퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물

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Abstract

내용없음.

Description

4-퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 페닐 퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물, 특히 국소용 약제학적 조성물 및 이러한 유도체를 사용하여 피부 및 점막-상피성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
헤슨(Hesson)에게 1987년 7월 14일자로 허가된 미합중국 특허 제4,680,299호에는 페닐 퀴놀린 카복실산 및 이의 유도체가 종양 억제제로서 기술되어 있다. 전형적으로 종양 억제제를 주사 또는 경구적 투여 형태로 체내에 투여한다.
건선과 같은 다양한 피부 및 점막-상피성 질환은, 하부 결합 조직내에서의 염증 반응 및 상부 상피 조직의 증생(유사 분열 작용의 증가)을 특징으로 한다. 면역 및 상피성 유사 분열 활성의 각각을 또는 모두를 억제시키는 제제는 피부 질환을 치료하기에 효과적이다.
피부 및 점막-상피성 질환(예:건선 및 만성 피부염)의 현 치료 요법은 근본적으로 국소용 스테로이드에 의존하고 있다. 이들 스테로이드는 효과적이나 심각한 부작용(예 : 피부 위축, 주사 및 부신의 분비 억제)을 나타내므로 이들의 장기간 사용을 제한하고 있다.
건선의 두번째 통상적인 치료 요법은 콜타르(coaltar) 또는 이의 유도체를 사용하는 것이다. 이 치료 요법은 만족스럽지 못하며, 아주 효과적이지도 않고 강한 발암 현상이 있다. 건선이 심한 경우 이를 완화시키기 위해서, 신장 기능 저하 또는 간 독성을 부작용으로 유발시키는 사이클로포스핀 A 또는 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 약물 또는 UVA 함유 프소랄렌(psoralen)이 성공적으로 사용되어 왔다.
현재 효과적이고 안정함과 동시에 미용학상 허용되는 치료 요법으로 상용되는 것은 없다. 따라서, 피부 및 점막-상피성 질환의 좀더 우수한 치료 요법에 대한 요구가 지속되어 왔다. 미합중국 특허 제4,680,299호에 기술된 화합물은 스테로이드 및 대사물 억제 치료 요법보다 향상된 효능을 제공할 수 있다.
본 발명에 따라서, 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염을 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여, 포유동물의 피부 또는 점막-상피성 질환을 치료하는 방법이 제공된다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, R은
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
페닐이고; R1은 CH3CH2(CH3)CH, 탄소수 5 내지 12의 알킬, 사이클로헥실,
Figure kpo00004
이며, R1이
Figure kpo00005
인 경우, R1은 또한 탄소수 3 내지 4의 알킬일 수 있으며 ; R2는
Figure kpo00006
이고 ; R3는 H, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이며; R4는 CO2H 또는 CO2R11이고; R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, SCH3또는 CH2CH3이며, R5,R6,R7및 R8중 2개 이상이 H이고; R9및 R9A는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며; R11은 (CH2)2-4NR9R9A이고; W, Y 및 Z는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 5의 알킬, NO2, OH, CF3또는 OCH3이며; m은 0 또는 1이고; 단, (1) R5, R6및 R7이 모두 H일 수는 없고; (2) R4가 C02CH2CH2N(CH3)2이고, R6가 CH2CH3이거나, R7이 Cl인 경우, R1은 사이클로헥실일 수 없으며; (3) R1이 사이클로헥실이고 R3가 H인 경우, R6는 Cl 또는 F이어야 하나, R6및 R8은 둘다 Cl일 수는 없고; (4) R6이 CH3인 경우, R7은 Cl일 수 없다.
또한, 본 발명의 국소용 제제에 적합한 담체와 유효량의 상기 화합물 하나를 필수적으로 함유한 국소용 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 상술한 화합물을 스테로이드 약물과 배합하여 투여하는 국소용 조성물 및 상술한 방법을 제공한다.
본 방법 및 국소용의 약제학적 조성물에 유용한 바람직한 화합물은 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염이다 :
Figure kpo00007
상기 식에서, R1은 사이클로헥실; 페닐; 하나의 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 CF3에 의해 치환된 페닐; 펜옥시; 또는 하나의 할로겐 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬에 의해 치환된 펜옥시이고; R3는 H 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이고; R4는 CO2H, 이의 나트륨 또는 칼륨염; 또는 CO2R11이며; R5및 R6는 독립적으로 H, 할로겐, CH3또는 CF3이고; R7및 R8는 독립적으로 H 또는 할로겐이며; R11은 (CH2)2-4NR9R9A이고 ; R9및 R9A는 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이며; 단, R5, R6및 R7이 모두 H일 수는 없고, R1이 사이클로헥실이고 R3가 H인 경우, R6는 Cl 또는 F이어야 하나, R6및 R8이 둘다 Cl일 수는 없으며, R6가 CH3인 경우에 R7은 Cl일 수 없다.
본 발명에 유용한 더욱 바람직한 화합물은 하기 일반식(III)의 화합물이다 :
Figure kpo00008
상기 식에서, R1은 사이클로헥실,
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이고; R3는 H또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이며; R4는 CO2H, 이의 나트륨 또는 칼륨염, 또는 CO2R11이고; R5및 R6는 독립적으로 H, 할로겐 또는 CF3(단, R5및 R6가 모두 H일 수 없다)이며; R11이 (CH2)2-4NR9R9A이고; R9및 R9A가 독립적으로 탄소수 1내지 3의 알킬이며, W 및 Z가 독립적으로 H, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 CF3이고; 단, R1이 페닐 또는 펜옥시이고, R5가 H인 경우, R6는 Br일 수 없고; R1이 사이클로헥실이고 R3가 H인 경우, R6는 Cl 또는 F이어야 한다.
본 발명에 유용한 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
(1) 2-(1,1'-비페닐)-4-일-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염.
(2) 6-플루오로-3-메틸-2-(4-펜옥시페닐)-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염.
(3) 2-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염.
(4) 2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염.
(5) 2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염.
본 발명에서 유용한 화합물은 본 발명에서 참조문헌으로 인용한 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,680,299호]에 기술되어 있고 이 문헌에 기술된 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해서 더욱 이해될 수 있으며, 여기에서 부 및 %는 달리 언급되지 않는 한 중량기준이다; 모든 온도는 ℃이다.
[실시예1]
A : 2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-퀴놀린-4-카복실산
4-클로로이사틴(7.28g, 0.04mol)[참조 : J.Am. Chem. Soc., 1251(1956)], 4-페닐프로피오페논(8.8g, 0.04mol), 디에틸아민(4ml, 0.04mol) 및 에탄올(200 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 빙냉 에탄올로 세척하며, 공기 건조시켜, 융점이 209 내지 214℃(분해)인 부가물(9.1g, 58%)을 수득한다.
B :
상술한 부가물(9.1g)을 테트라하이드로푸란(200ml) 및 동 HCl(200ml)의 혼합액에 가하고 24시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(300ml)를 가한 후 진공중에 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 수성 잔사를 냉각시키고 점착성 고체를 여과로 수집한다. 비등하는 메탄올 150ml중에서 연마하여 융점이 295 내지 297℃(분해)인 생성물(4.8g, 55%)을 수득한다.
C23H16ClNO2HRMS : 373, 0869가 산정되고, 측정된 m/e은 373.0814이다.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 8.5(m,1H), 7.7-7.85(m,7H), 7.35-7.55(m, 4H), 2.45(s,3H)
C : 나트륨 2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-퀴놀린-4-카복실레이트
에탄올 100ml중 상기의 산(3.7g, 0.01mol)의 현탁액에, 수산화나트륨(1N, 10ml, 0.01mol)을 가하고, 약간 가열한다. 맑은 용액을 여과한 후 건조 상태가 될때까지 증발시켜, 융점이 320 내지 330℃(분해)인 물질(4.0g)을 수득한다.
[실시예 2]
A : 2-(2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산
5-플루오로이사틴(72.6g, 0.44mole)및 4-(2-플루오로페닐)프로피오페논(100g, 0.44mole)을 에탄올 720ml중에 현탁시키고, 물 300ml중 KOH(147.8g, 2.64mole)의 용액을 15분 동안 적가하는 동시에 기계적으로 교반시킨다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 가열가고 냉각시켜, 감압하에 에탄올을 증발시킨다. 수득된 고체를 물에 용해하고 에틸 에테르로 세척한다. 수성층을 5℃까지 냉각시키고 빙초산으로 산성화한다. 수득되는 침전을 여과하고, 에틸 에테르 300ml로 2회 세척한 후 건조시킨다. 디메틸 포름아미드 및 물로부터 재결정하여 융점이 315 내지 317℃인 백색의 2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 84g을 수득한다.
B : 나트륨 2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-4-카복실레이트
A의 화합물(37.5g,0.10mole)은 에탄올 1000ml에 현탁시키고, 1N NaOH(100ml,0.10mole)로 처리한다. 이 혼합물을 맑아질 때까지 가온 및 교반시킨 다음 에탄올 및 물을 감압하에 증발시켜, 융점이 360℃인 백색 고체의 나트륨 2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-4-카복실레이트 39.6g을 수득한다.
(용도)
후술한 생물학적 시험의 결과, 본 발명에서 유용한 화합물에는 마우스 귀에 테트라데카노일 포르볼 아세테이트(TPA)를 반복 투여하여 유발된 피부증생을 억제하는 능력이 있음이 입증되었다[참조 : Marks, etal., Cancer Res. 36 : 2636, 1976]. 기술된바와 같이, TPA가 사람의 피부 질환(예 : 건선)에 나타나는 많은 염증 및 상피성 변화와 유사한 변화를 쥐의 피부에서도 유발시킨다는 것은 공지된 사실이다.
(TPA-유발된 과증식)
CF-1 숫컷 마우스(Charles River; 체중 : 20-25g)에 0.25% 메토셀(Methocel)
Figure kpo00011
(Dow Chemical Co.)에서 제조된 화합물을 경구 처리하고, 1시간 후에 아세톤중 TPA 1㎍을 오른쪽 귀에, 단지 아세톤만을 왼쪽 귀에 각각 적용한다.
상기와 같은 처리를 하루에 한번씩 계속해서 4일간 반복한다. 5일째 되는 날에, 이 동물들에 빈블라스틴(Vinblastine) 설페이트 2mg/kg을 복강내 주사하여 증기 단계의 분열 세포를 수득한다. 4시간 후에, 이 동물들을 참수시키고 조직학적 검사를 위해 귀를 제거한다. 조직 슬라이드를 광현미경 내에서 검사하고 기저막 mm당 중기 상태수를 측정한다. 1그룹당 10마리의 마우스를 사용한다. 이 결과는 하기 표1에 제시되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00012
* mmBM=기저막의 mm
** SEM=평균의 표준오차
상기 시험 결과는 본 발명에서 언급한 화합물이 TPA에 의해 유발된 마우스 증생과 관련된 유사 분열 활성을 효과적으로 억제한다는 것을 의미하며, 이는 사람의 피부 및 점막 상피성 질환[예 : 건선(이는 모든 형태), 편평태선, 만성 습진, 어린선, 비강진 및 만선 담마진]을 치료하는데 효력이 있음을 의미한다.
(제형)
본 발명에서 유용한 페닐퀴놀린 카복실산 유도체를 피부 및 점막 상피성 질환[예 : 건선(이의 모든 형태), 편평태선, 만성 습진, 어린선, 비강진 및 만성 담마진]을 치료하기 위해 투여할 수 있다. 이 화합물은 포유동물 체내의 상기 질환의 병변 부위와 활성 약물을 접촉시킬 수 있는 어떠한 방법에 의해서도 투여될 수 있다. 이들은 치료제 단독으로 또는 치료제, 예를 들어, 스테로이드 제제, 특히 신나라(Synalar; fluocinolone acetonide), 리덱스(Lidex; fluocinolone), 웨스트코트(Westcort; hydrocortisone valerate), 발리손(Valisone, betamethasone valeate)및 디프라손(Diprasone, betamethasone dipropionate)과 같은 국소용 스테로이드 제제와 배합한 형태로서, 약제와 함께 사용하기에 유용한 어떠한 통상적인 방법으로도 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 통상적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 임상을 기초로 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다.
물론, 투여용량은 특정 약제의 약력학적 특징 및 이의 투여 방법 및 경로; 환자의 연령, 건강 및 체중; 증후군의 특성 및 강도; 병행하는 치료요법의 종류, 치료요법의 빈도 및 요구되는 효과와 같은 공지된 인자에 의해 변화시킬 수 있다. 일반적으로 활성 성분의 1일 용량은 체중 kg당 약 0.1 내지 100mg일 수 있다. 통상적으로는 0.5 내지 50 및 바람직하게는 1 내지 10mg/kg/일을 하루에 1 내지 6회로 분복하거나 서방형으로서 투여하면 만족스러운 결과를 얻는데 효과적이다.
체내 투여에 적합한 제형(조성물)은 단위당 활성 성분을 약 1 내지 약 500mg 함유한다. 이들 약제학적 조성물중 활성성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95중량%로 존재한다.
활성 성분은 고체 제형(예 : 캅셀제, 정제 및 산제), 또는 액체 제형(예 : 엘릭실제, 시럽제 및 현탁제)로 경구 투여할 수 있다. 또한 이것은 비경구적으로, 멸균 액체 제형으로, 비강 분무 또는 폐 흡입기 형태로 흡입하거나 국소용(예 : 연고제, 크림제 또는 로션제)으로 투여될 수도 있다.
젤라틴 캅셀제는 활성성분 및 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 전분, 셀루로즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말성 담체를 함유한다. 유사한 희석제는 압착된 정제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 정제 및 캅셀제 모두는 서방출성 생성물의 형태로 제조되어, 1시간 이상 동안 약물이 서서히 방출되도록 한다. 압착된 정제는 당제피시키거나 필름 제피시켜 불쾌한 맛을 은폐시키고 대기로부터 정제를 보호할 수 있으며, 또는 위장관 내에서 선택적으로 분해되도록 장용성 제피시킬 수도 있다.
경구 투여용 액체 제형은 착색료 및 향미료를 함유하여, 환자가 복용하기 용이하도록 할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수(saline), 수성 덱스트로즈(글루코즈) 및 관련된 당용액 및 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구용 액제를 위한 담체로 적합하다. 비경구 투여용 액제는 활성 성분, 적절한 안정화제 및 경우에 따라 완충 물질을 함유한다. 단독 또는 배합된 형태로서의 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 또는 아스코르브산과 같은 항산화제는 안정화제로 적합하다. 또한, 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA도 사용된다. 추가로, 비경구용 액제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다.
적당한 약제학적 담체는 본 분야에서의 표준 참고 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기술되어 있다.
본 발명에서 유용한 화합물을 투여하는데 유용한 약제학적 제형은 다음과 같다 :
(캅셀제)
단위 캅셀제의 대부분은 분말성 활성 성분 50mg, 락토즈 175mg, 탈크 24mg 및 마그네슘 스테아레이트 6mg으로 표준 2개의 경질 젤라틴 캅셀 각각에 충진시켜 제조한다.
(연질 젤라틴 캅셀제)
대두유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 양성 압배(positive displacement pump)로 젤라틴 내에 도입하여 활성 성분 50mg을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제를 제조한다. 캅셀제는 석유 에테르 중에서 세척하여 건조시킨다.
(정제)
다수의 정제를 통상적인 방법으로 용량 단위가 활성 성분 50mg, 마그네슘 스테아레이트 6mg, 미세결정성셀룰로즈 70mg, 옥수수 전분 11mg 및 락토즈 225mg이 되도록 제조한다. 적당히 제피시켜 감미성을 증가시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
(주사용 제제)
주사 투여하기에 적합한 비경구용 조성물은 활성 성분 1.5중량%를 10용량%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에 교반하여 제조한다. 용액을 통상적으로 사용되는 방법으로 멸균시킨다.
(현탁제)
수성 현탁제는 경구 투여용으로 제조하되, 각 5ml중에 미세 분쇄시킨 활성 성분 25mg, 나트륨 카복시 메틸 셀루로즈 200mg, 나트륨 벤조에이트 5mg, 솔비톨 용액(U.S.P.) 1.0g 및 바닐린 0.025ml를 함유하도록 한다.
(비강 분무제)
수용액을 각 1ml중에 활성 성분 10mg, 메틸파라벤 1.8mg, 프로필렌파라벤 0.2mg 및 메틸 셀루로즈 10mg을 함유하도록 제조한다. 용액을 1ml 바이알에 분해한다.
(폐 흡입제)
폴리솔베이트(polysorbate) 80중 활성 성분의 균일한 혼합물을 활성 성분의 최종 농도가 용기당 10mg이고 용기내의 폴리솔베이트 80의 최종 농도가 1중량%이도록 제조한다. 혼합물을 각 캔에 분배시키고, 발브를 캔 위에 크림프(crimp)시키고, 가압하에서 디클로로테트라플루오로에탄의 필요량을 가한다.
(국소용 제제)
국소용 투여용 연고제는, 활성 성분을 백색 바셀린 48중량%, 액체 바셀린 10중량%, 글리세롤 모노스테아레이트 8중량%, 이소프로필 미리스테이트 3중량% 및 라놀린 20중량%의 혼합물에 가하여 70℃에서 제조한다. 완전히 섞은 후에, 나트륨 아세톤 비설파이트를 함유한 물중 메틸 및 프로필 파라벤의 더운 용액을 가하여, 각 파라벤의 최종 농도가 0.15%, 물의 최종 농도가 8% 및 나트륨 아세톤 비설파이트의 최종 농도가 0.5%가 되도록 한다. 이 혼합물을 실온에 도달할 때까지 교반한다.
국소 투여용 크림제는, 활성 성분을 나트륨 라우릴 설페이트 1%, 프로필렌 글리콜 12%, 스테아릴 알코올 25%, 백색 바셀린 25% 및 물 37%의 혼합물에 가하여 75℃에서 제조한다. 이 혼합물을 응결될 때까지 교반시킨다.
국소 투여용 겔은, 활성 성분을 카보풀(Carbopol) 940 (Polycarbopol) 0.75%, 물 46.25%, 유화시킨 수산화 라놀린 3%, 에탄올 50% 및 임의로 디이소프로판올아민 1 내지 2%의 혼합물에 가하여 70℃에서 제조한다. 혼합물을 실온으로 냉각될 때까지 교반한다.

Claims (10)

  1. 국소용 제제에 적합한 담체와 국소적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염으로 필수적으로 이루어진 연고, 크림 또는 겔 형태의 피부 및 점막-상피성 질환을 치료하기 위한 국소용 약제학적 조성물.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, R은
    Figure kpo00014
    이고; R1은 사이클로헥실,
    Figure kpo00015
    이며; R이
    Figure kpo00016
    인 경우, R1은 또한 탄소수 3 내지 4의 알킬일 수 있고; R2는
    Figure kpo00017
    (Ⅰ)
    이고; R3는 H, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이며; R4는 CO2H 또는 CO2R11이고; R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, SCH3또는 CH2CH3이고, 이때 R5, R6, R7및 R8중의 2개 이상은 H이며; R9및 R9A는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고; R11은 (CH2)2-4NR9R|9A이며; W, Y 및 Z는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 5의 알킬, NO2, OH, CF3또는 OCH3이고; m은 0 내지 1이며; 단, (1) R4가 CO2H이고, R1또는 R2가 페닐이며 R5, R7및 R8이 H인 경우, R6는 Br일 수 없고; (2) R5, R6및 R7이 모두 H일 수 없으며; (3) R1이 CO2CH2CH2N(CH3)2이고, R6가 CH2CH3이거나 R7이 Cl인 경우, R1은 사이클로헥실일 수 없고; (4) R1이 사이클로헥실이고 R3가 H인 경우, R6는 Cl 또는 F이어야만 하나 R6및 R8은 둘다 Cl일 수는 없으며 (5) R6가 CH3인 경우, R7은 Cl일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염인 국소용 약제학적 조성물.
    Figure kpo00018
    상기 식에서, R1은 사이클로헥실; 페닐; 한개의 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 CF3에 의해 치환된 페닐; 펜옥시; 또는 한개의 할로겐 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬에 의해 치환된 펜옥시이고; R3는 H 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이며; R4는 CO2H, 이의 나트륨 또는 칼륨염; 또는 CO2R11이고; R5및 R6는 독립적으로 H, 할로겐, CH3또는 CF3이며; R7및 R8은 독립적으로 H 또는 할로겐이고; R11은 (CH2)2-4NR9R9A이며; R9및 R9A는 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬인데, 단, R5, R6및 R7이 모두 H일 수는 없고, R1이 사이클로헥실이고 R3가 H인 경우, R6는 Cl 또는 F이어야만 하나, R6및 R8이 둘다 Cl일 수는 없으며, R6가 CH3인 경우, R7은 Cl일 수 없다.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물인 국소용 약제학적 조성물.
    Figure kpo00019
    상기 식에서, R1은 사이클로헥실,
    Figure kpo00020
    또는
    Figure kpo00021
    이며; R3는 H 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이고; R4는 CO2H, 이의 나트륨 또는 칼륨염, 또는 CO2R11이며; R5및 R6는 독립적으로 H, 할로겐 또는 CF|3이고, 단, R5및 R6는 둘다 수소일 수는 없으며; R11이 (CH2)2-4NR9R9A이고; R9및 R9A가 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, W 및 Z는 독립적으로 H, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 CF3이고; 단 R1이 페닐 또는 펜옥시이고, R5가 H인 경우, R6은 Br일 수 없고; R1이 사이클로헥실이고 R3가 H인 경우, R6는 Cl 또는 F이어야만 한다.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 2-(1,1'-비페닐)-4-일-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 국소용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 6-플루오로-3-메틸-2-(4-펜옥시페닐)-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 국소용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 2-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 국소용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 국소용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 국소용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 스테로이드 약물과 배합되어 존재하는 국소용 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 건선, 편평태선, 만성 습진, 어린선(icthyosis), 비강진 및 만성 담마진을 치료하기 위한 국소용 약제학적 조성물.
KR1019890005406A 1988-04-26 1989-04-25 4-퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물 KR0124817B1 (ko)

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